Specifieke advisering diagnostiek en behandeling van Q

Specifieke advisering diagnostiek en behandeling van
Q-koorts infectie bij kinderen
Versie 1.7 d.d. 11-11-2010
Sectie Pediatrische Infectieziekten & Immunologie Nederlandse
Vereniging voor Kindergeneeskunde
Werkgroepleden:
Ingeborg Bart, arts-onderzoeker, ANIOS kindergeneeskunde
Sander Leenders, arts-medisch microbioloog
Carien Miedema, kinderarts-infectioloog/immunoloog
Janna Munster, arts-onderzoeker
Liesbeth Schölvinck, kinderarts-infectioloog/immunoloog
Esther de Vries, kinderarts-infectioloog/immunoloog ( [email protected])
Adilia Warris, kinderarts-infectioloog/immunoloog
Inhoudsopgave
1.
Inleiding
2
1.1 Achtergrond
1.2 Doelgroep en doelstelling
1.3 Samenstelling werkgroep
2.
Neonaten geboren uit moeders met Q-koorts
3
3.
Klinische symptomen bij kinderen
5
3.1 Acute Q-koorts
3.2 Chronische Q-koorts
4.
Diagnostiek bij vermoeden van Q-koorts
7
4.1 Serologie
4.2 Polymerase chain reaction (PCR)
5.
Behandeling
8
5.1 Antibioticakeuze
5.2 Behandelingsduur
5.3 Vaccinatie
Literatuur
9
Hoofdstuk 1: Inleiding
1.1 Achtergrond
Q-koorts is een zoönose veroorzaakt door de intracellulair levende bacterie
Coxiella burnetii. Deze bacterie leeft in de macrofagen van zijn gastheer, maar kan
ook overleven buiten de cel. Het voornaamste reservoir zijn koeien, schapen en
geiten, maar ook huisdieren en knaagdieren zijn mogelijk.
Mensen verwerven de infectie voornamelijk via inhalatie van besmette aërosolen
of via inname van ongepasteuriseerde, besmette melkproducten. Beroepsgroepen
met een hoog risico op besmetting zijn veehouders, dierenartsen, medewerkers van
slachthuizen en militairen. Echter, Q-koorts wordt steeds vaker beschreven onder
mensen die slechts sporadisch contact hebben met de vectoren. Bovendien kunnen
de besmette aërosolen door de wind ver worden verspreid. [1]
Een Q-koorts infectie kan asymptomatisch zijn (ca. 60% bij volwassenen), of zich
uiten als zelf-limiterende koortsende ziekte (ca. 30% bij volwassenen), maar kan zich
ook manifesteren met een breed scala van niet-specifieke symptomen tot zeer
ernstig verlopende en levensbedreigende ziekte (ca. 10% bij volwassenen). [2] Voor
kinderen is deze verdeling niet goed bekend, maar kinderen lijken na besmetting
minder vaak ziek te worden. [2]
Q-koorts werd in Nederland tot 2007 maar zelden gemeld. Vanaf 2007 is het
aantal meldingen drastisch gestegen. Dit begon met een uitbraak in Noord-Brabant
(Herpen) en in de daaropvolgende jaren breidde het uitbraakgebied zich steeds
verder uit. Inmiddels kent Nederland de grootste humane epidemie van Q-koorts die
wereldwijd ooit is beschreven. [3]
Er is maar weinig informatie over het beloop van Q-koorts bij kinderen, en ook
momenteel wordt de ziekte met name bij volwassenen gerapporteerd. [2, 4] Dit kan
worden veroorzaakt door een verschil in blootstelling, een verschil in klinische en/of
immunologische respons op de bacterie, of een verschil in herkenning van de ziekte
door clinici. Beschikbare seroprevalentiedata bij kinderen zijn beperkt maar tonen dat
kinderen frequent in aanraking komen met Coxiella burnetii. In de beschikbare
literatuur wordt de suggestie gewekt dat Q-koorts infectie bij kinderen milder verloopt
dan bij volwassenen. [2] Desalniettemin is het waarschijnlijk dat de morbiditeit van Qkoorts bij kinderen wordt onderschat omdat de diagnostiek ernaar vaak niet wordt
ingezet.
1.2 Doelgroep en doelstelling
De doelgroep van dit specifieke advies omvat alle kinderen van 0 tot 18 jaar met
Q-koorts, danwel die zijn geboren uit een Q-koorts positieve moeder. Dit stuk is
vooral geschreven voor kinderartsen. Gezien het ontbreken van data is het grootste
deel van deze aanbevelingen gebaseerd op zogenaamde 'expert opinion'.
1.3 Samenstelling werkgroep
De leden van de werkgroep die dit advies heeft samengesteld staan vermeld op
de titelpagina; alle leden van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde,
en de Sectie Pediatrische Infectieziekten & Immunologie in het bijzonder hebben hun
commentaren hierop kunnen geven. Gezien de beperkte ervaring, en de snelle
ontwikkelingen in het veld rondom deze uitbraak zal dit advies vermoedelijk
regelmatig moeten worden aangepast. De werkgroepleden ontvangen graag uw
commentaar en suggesties ([email protected])!
2 Hoofdstuk 2 Neonaten geboren uit moeders met Q-koorts
Er is buitengewoon weinig literatuur over dit onderwerp beschikbaar. Enkele
kleine studies toonden de volgende gegevens. Onbehandelde Q-koorts infectie
tijdens de zwangerschap veroorzaakte in 80% van de gevallen foetale morbiditeit en
mortaliteit. Hierbij werden spontane abortus, intrauteriene groeiretardatie,
oligohydramnion, intrauteriene vruchtdood en/of vroeggeboorte beschreven.
Dergelijke percentages komen zeker niet naar voren in een eerste retrospectieve
studie die na de Nederlandse uitbraak is uitgevoerd. De belangrijkste risicofactoren
voor complicaties tijdens de zwangerschap zijn besmetting in het eerste trimester, en
geen of niet-effectieve behandeling van de infectie. [5, 6] Tot op heden zijn er geen
teratogene effecten gemeld. [6, 7]
Er is weinig bekend over mogelijke verticale transmissie van de neonaat. In
enkele case reports worden neonatale infecties beschreven. [8] Ook infectie van de
pasgeborene door borstvoeding is beschreven. [9, 10]
Uiteraard zijn hygiënische maatregelen tijdens de bevalling noodzakelijk gezien
het besmettingsgevaar. Zwangerschapsproducten zoals vruchtwater en placenta
kunnen zeer infectieus zijn wanneer de zwangere korter dan 5 weken met antibiotica
behandeld is, maar soms ook nog hierna. [12, 13] Strikte isolatiemaatregelen zijn
daarom noodzakelijk na het breken van de vliezen rondom de partus en bij patiënten
met langdurig gebroken vliezen, waarbij vruchtwater of andere materialen in contact
komen met de buitenlucht. De bevalling van een zwangere met Q-koorts tijdens de
zwangerschap vindt o.a. daarom bij voorkeur klinisch plaats.
Advies betreffende hygiënische maatregelen:
Isolatiemaatregelen rondom de geboorte:
- Alle aanwezigen (inclusief partner en/of bezoekers) dragen:
- een mondneusmasker (FFP2)
- een schort met lange mouwen
- handschoenen
- een muts
- Vang het vruchtwater en de placenta zorgvuldig op. Behandel placenta, vruchtwater
en andere verontreinigde wegwerpmaterialen als specifiek ziekenhuisafval.
- Reinig de verloskamer, afdelingskamer of OK, en desinfecteer hierna met 250 ppm
chlooroplossing.
- Ventileer de verloskamer of afdelingskamer (i.v.m. een ventilatievoud voor deze
ruimte van 6x/uur) tot 3 uur na de partus zonder deze te gebruiken.
- Ventileer de OK (i.v.m. een ventilatievoud voor deze ruimte van 20x/uur) tot 1 uur
na de partus/sectio zonder deze te gebruiken.
Isolatiemaatregelen kunnen worden opgeheven wanneer:
- Van de gebruikte ruimtes: pas na de desinfectie en na het luchten
- Bij de moeder: pas na geboorte van de placenta en na het verlaten van de
verloskamer of OK.
- Bij het kind: na afdrogen.
3 Advies betreffende neonaat:
(tenzij vaststaat dat het een oude infectie betreft die reeds voor de zwangerschap als
genezen kon worden beschouwd)
Na de geboorte:
- Diagnostiek neonaat (niet uit de navelstreng): serologie en PCR in bloed;
* Aangetoonde actieve infectie neonaat (serologie actieve infectie op basis van IF
IgM fase 1 en 2, of PCR positief): behandelen (zie hoofdstuk 5 Behandeling);
* Nog geen infectie bij neonaat aantoonbaar: zie vervolgen neonaat;
- Bij actieve maternale acute Q-koorts (<5 weken behandeld) of maternale
chronische Q-koorts: er zijn geen gegevens in de literatuur over het risico van
borstvoeding. In het endemisch gebied is ervaring met het volgende beleid: (1)
afkolven tot PCR in borstvoeding herhaald negatief is bevonden (minimaal 2x
bepaald in verschillende porties; deze bepaling is nog niet gepubliceerd in de
literatuur), (2) als PCR in borstvoeding en/of bloed moeder positief is, dan is
borstvoeding gecontraïndiceerd, (3) borstvoeding kan gecontraïndiceerd zijn als
gevolg van medicatiegebruik moeder. NB: bij chronische Q-koorts kan PCR in bloed
moeder negatief zijn; dit wil niet zeggen dat borstvoeding dan per definitie veilig is.
Vervolgen neonaat:
- Kind gepaard met moeder serologisch vervolgen op leeftijd 1-3-6-12-18 maanden;
- PCR nogmaals op de leeftijd van 1 maand, hierna niet routinematig tenzij
symptomatologie en/of serologie aanwijzingen geven voor acute infectie.
Preventieve behandeling van de neonaat bij een moeder met acute en/of
chronische Q-koorts wordt thans niet geadviseerd.
4 Hoofdstuk 3: Klinische symptomen bij kinderen
Het is vooral belangrijk om aan Q-koorts te denken als er sprake is van risico op
blootstelling (binnen een straal van minstens 5 km ten opzichte van een besmet
bedrijf geweest) en er meerdere gevallen in de directe omgeving zijn (endemisch
gebied). De 'klassieke' klinische presentatie van hoge koorts, hoesten, hoofdpijn en
spierpijn, eventueel nog ondersteund door laboratoriumafwijkingen in de vorm van
thrombopenie, transaminasestijging en relatief normaal aantal leukocyten vraagt
zeker om nadere diagnostiek. Belangrijk is dat bij kinderen de pulmonale klachten
niet altijd op de voorgrond lijken te staan.[1, 2]
Ook buiten de 'klassieke' presentatie (zie hieronder) is het belangrijk aan Qkoorts te denken, met name als sprake is van bovengenoemde risicofactoren.
3.1 Acute Q-koorts
Koorts is de meest frequent gerapporteerde klacht bij Q-koorts bij kinderen. De
literatuur vermeldt in 50% tot 100% van de kinderen met Q-koorts zelf-gelimiteerde
koorts, vaak met hoofdpijn. De duur is gemiddeld 7 tot 10 dagen, maar ook
langdurige (recidiverende) koorts gedurende meerdere weken tot maanden is
beschreven.
Gastro-intestinale symptomen zijn de op een na meest voorkomende klacht, 5080% van de kinderen presenteert zich met klachten van braken, buikpijn, anorexie
en/of diarree.
Een maculopapulair exantheem, soms met petechiën, wordt in 10 tot 20% van de
volwassenen gezien, in een kleine studie (n=8) werd bij 50% van de kinderen een
rash gemeld.
Luchtweginfecties lijken bij kinderen minder prominent aanwezig dan bij
volwassenen en het beloop is vaak milder. De frequentie van Q-koortsgeassocieerde pneumonie is bij kinderen vooralsnog onbekend; waarschijnlijk
worden gevallen gemist omdat diagnostiek (sputum) bij kinderen lastig is.
Persisterend hoesten wordt gemeld bij tot 50% van de gevallen.
Leverfunctiestoornissen (verhoogde transaminasewaarden) en hepatomegalie
kunnen ook veroorzaakt worden door Q-koorts.
Hepatitis is echter zelden
gerapporteerd, dit in tegenstelling tot volwassenen.
Ook meningitis, encefalitis en meningoencefalitis zijn zeldzaam (1%).
Er zijn slechts enkele casus beschreven met Q-koorts-geassocieerde
myocarditis, myopericarditis en endocarditis.
Andere (zeldzame) beschreven symptomen zijn malaise, lymfadenitis, myalgie,
artralgie, nekstijfheid, bleekheid, splenomegalie, hemofagocytose, rhabdomyolyse en
hemolytisch-uremisch syndroom.
Het is waarschijnlijk dat ook bij kinderen het merendeel van de infecties
symptoomloos verloopt.
3.2 Chronische Q-koorts
Dit is bij kinderen zelden beschreven; de enige twee bekende manifestaties zijn
Q-koorts endocarditis en osteomyelitis. Er zijn 5 kinderen beschreven met
endocarditis, waarvan 4 bekend waren met een congenitaal hartdefect. Tot op heden
zijn 6 casus van kinderen met chronische Q-koorts osteomyelitis beschreven, geen
van allen waren immuungecompromiteerd, 4 hiervan hadden multifocale laesies. [1,
2] Het is op dit moment onvoldoende bekend welke kinderen het risico lopen een
chronische Q-koorts te ontwikkelen. Volwassenen die immuungecompromitteerd zijn
lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van chronische Q-koorts, voor
kinderen zijn hierover geen gegevens bekend. Aanwezigheid van onderliggend
5 cardiaal lijden en kunstkleppen vormen een risico op endocarditis t.g.v. chronische
Q-koorts.
Advies:
Diagnostiek naar Q-koorts inzetten bij de volgende symptomen:
(NB zie voor frequentie van voorkomen ook alinea hierboven!)
Frequent bij kinderen beschreven
Koorts > 5 dagen zonder focus
Braken, buikpijn en/of diarree waarbij frequent voorkomende verwekkers zijn
uitgesloten en/of met ongewoon beloop
Maculopapulair exantheem en/of petechiën zonder oorzaak
Pneumonie die niet reageert op amoxicilline
Minder frequent bij kinderen beschreven
Onbegrepen leverfunctiestoornissen en/of hepatomegalie
Zelden bij kinderen beschreven
Meningitis/encefalitis zonder bekende verwekker
Myocarditis, endocarditis, myopericardititis
Hemofagocytose
Hemolytisch-uremisch syndroom
Osteomyelitis zonder verwekker
Nog niet bij kinderen maar wel bij volwassenen beschreven
Persisterend onverklaard hoesten > 7 dagen
Chronische onverklaarde moeheid
Lymfadenitis zonder oorzaak
Extreme onverklaarde myalgie
Persisterende onverklaarde artralgie
In alle gevallen geldt: alerter zijn in endemisch gebied en bij risicofactoren!
6 Hoofdstuk 4: Diagnostiek bij vermoeden van Q-koorts
4.1 Serologie:
De gouden standaard voor serologische diagnose van een infectieziekte is een
seroconversie oftewel een viervoudige stijging in antistoftiter, of een stijging van
negatief naar positief. De referentietest voor Q-koorts is de immunofluorescentie
(IFA-serologie). Seroconversie treedt meestal twee tot drie weken na het begin van
de ziekteverschijnselen op. De bijzondere antigene kenmerken van Q-koorts zijn erg
waardevol voor de serologische differentiatie tussen acute en chronische Q-koorts.
Acute infectie wordt gekenmerkt door verschijnen van fase II IgM- en IgG-antistoffen.
Chronische infectie kenmerkt zich door hoge titers van vooral fase I IgG-antistoffen
maar meestal ook fase I IgM- en fase II IgG-antistoffen. [7, 11, 12]
Afkapwaarden zijn essentieel voor de interpretatie van de serologie en kunnen
veranderen naar aanleiding van de prevalentie van Q-koorts. In het uitbraakgebied
Noordoost-Brabant wordt door het regionaal Q-koorts-laboratorium, gelokaliseerd in
het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, een titerwaarde van minimaal
1:32 als positief aangemerkt.
Interpretatie serologie:
(Neg=negatief; pos=positief.)
IgG fase I
IgG fase II
IgM fase I
IgM fase II
Interpretatie
Neg
Neg
Neg
Neg
Geen Q-koorts
Pos
Pos
Neg
Neg
Doorgemaakte Q-koorts
Pos
Pos
Pos
Pos
Acute Q-koorts
Neg
Neg
Neg
Pos
Mogelijk acute Q-koorts
Neg
Neg of pos
Pos
Pos
Acute Q-koorts
Hoog pos
Pos
Neg of pos
Neg of pos
Chronische Q-koorts
4.2 Polymerase chain reaction (PCR):
Naast serologie kan PCR in serum worden gebruikt bij de diagnose van vroege
acute infectie, maar de literatuur vermeldt een sensitiviteit van 26% tot 89% bij
seronegatieve patiënten met acute Q-koorts. Recent onderzoek in Nederland laat
een sensitiviteit van 98% zien bij seronegatieve patiënten, en 90% bij patiënten met
geïsoleerd fase II IgM, de eerste antistof die verschijnt bij acute Q-koorts. [11]
Uiteindelijk wordt de PCR negatief wanneer de serologische respons zich verder
ontwikkelt. Echter, soms is de PCR ook positief bij chronische Q-koorts.
7 Hoofdstuk 5: Therapie
5.1 Antibioticakeuze
Over de behandeling van Q-koorts bij kinderen zijn geen goede gegevens
beschikbaar. Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar die een empirische
behandeling ondersteunen. In principe wordt dus pas behandeld als de Q-koorts is
aangetoond. Gezien de aard van de bacterie moeten in ieder geval middelen worden
gebruikt die intracellulair komen. Bij volwassenen is doxycycline de 1e keus.
Fluoroquinolonen worden geadviseerd bij meningo-encefalitis vanwege de penetratie
door de bloedhersenbarrière. Gezien de bijwerkingen wordt bij kinderen ≤8 jaar
trimethoprim/sulfamethoxazol geadviseerd, behalve in de 1e levensmaand in verband
met het risico op ernstige hyperbilirubinemie. Alternatief hiervoor is behandeling
middels een macrolide, waarbij de effectiviteit van claritromycine in vitro hoger is dan
van erytromycine. [1, 2]
Op dit moment zijn de aanbevelingen voor kinderen als volgt.
Advies behandeling acute Q-koorts:
< 1 maand
> 1 maand t/m 8 jaar
> 8 jaar
1e
keus
claritromycine
15mg/kg in 2 doses
gedurende 3 weken
doxycycline 4mg/kg in 2
doses gedurende 2
weken
2e
keus
erytromycine 20mg/kg
in 2 doses gedurende
3 weken
trimethoprim
/sulfamethoxazol
6/30mg/kg in 2 doses
gedurende 2 weken
claritromycine 15mg/kg
in 2 doses gedurende 2
weken
3e
keus
-
erytromycine 20mg/kg
in 2 doses gedurende 2
weken
trimethoprim
/sulfamethoxazol
6/30mg/kg in 2 doses
gedurende 2 weken
claritromycine 15mg/kg
in 2 doses gedurende 2
weken
Advies behandeling chronische Q-koorts:
<1
maand
> 1 maand tot 8 jaar
> 8 jaar
Nvt
trimethoprim /sulfamethoxazol
6/30mg/kg in 2 doses en
hydroxychloroquine 3-5mg/kg in 1
dosis gedurende minimaal 18
maanden
doxycycline 4mg/kg in 2 doses
en
hydroxychloroquine 3-5mg/kg in
1 dosis gedurende minimaal 18
maanden
NB: Behandeling van chronische Q-koorts dient via een ziekenhuis met ervaring
plaats te hebben; spiegelmetingen van doxycycline en hydroxychloroquine maken
een essentieel onderdeel uit van de behandeling van chronische Q-koorts.
5.2 Behandelingsduur
Er is geen literatuur beschikbaar over behandelingsduur van kinderen met Qkoorts. De behandelingsduur bij volwassenen bedraagt 14 dagen voor acute infectie,
en minimaal 18 maanden bij chronische infectie. Vooralsnog zullen deze termijnen
ook voor kinderen worden gehanteerd. [1]
8 5.3 Vaccinatie
Er is een Q-koorts vaccin waarmee in het buitenland beperkte ervaring is
opgedaan met vaccinatie van volwassenen die beroepsmatig risico lopen op
besmetting. Dit vaccin is in Nederland niet beschikbaar (niet geregistreerd), en de
verwachting is dat dit de komende jaren ook niet beschikbaar zal komen.[13]
Literatuur
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Terheggen, U. and P.A. Leggat, Clinical manifestations of Q fever in adults and children. Travel Med Infect Dis, 2007. 5(3): p. 159-­‐64. Maltezou, H.C. and D. Raoult, Q fever in children. Lancet Infect Dis, 2002. 2(11): p. 686-­‐91. Schimmer, B., et al., Large ongoing Q fever outbreak in the south of The Netherlands, 2008. Euro Surveill, 2008. 13(31). Potasman, I., et al., Outbreak of Q fever following a safari trip. Clin Infect Dis, 2000. 30(1): p. 214-­‐5. Carcopino, X., et al., Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-­term cotrimoxazole therapy. Clin Infect Dis, 2007. 45(5): p. 548-­‐55. Denman, J. and M. Woods, Acute Q fever in pregnancy: report and literature review. Intern Med J, 2009. 39(7): p. 479-­‐81. Carcopino, X., et al., Q Fever during pregnancy: a cause of poor fetal and maternal outcome. Ann N Y Acad Sci, 2009. 1166: p. 79-­‐89. Kuroiwa, Y., et al., Persistent hepatitis and repeated wheezing in an infant. Q fever. Pediatr Infect Dis J, 2007. 26(8): p. 763, 768-­‐9. Kumar, A., M.P. Yadav, and S. Kakkar, Human milk as a source of Q-­fever infection in breast-­fed babies. Indian J Med Res, 1981. 73: p. 510-­‐2. Prasad, B.N., N.K. Chandiramani, and A. Wagle, Isolation of Coxiella burnetii from human sources. Int J Zoonoses, 1986. 13(2): p. 112-­‐7. Schneeberger, P.M., et al., Real-­time PCR with serum samples is indispensable for early diagnosis of acute Q fever. Clin Vaccine Immunol. 17(2): p. 286-­‐90. Wegdam-­‐Blans, M.C., et al., Laboratoriumdiagnostiek van acute Q-­koorts. Ned Tijdschr Geneeskd. 154: p. A2388. Gidding, H.F., et al., Australia's national Q fever vaccination program. Vaccine, 2009. 27(14): p. 2037-­‐41. 9