Ontwikkeling van cel tot darmkanker

Ontwikkeling van cel tot darmkanker
Gastroenterologische Oncologische Zorg
5e Verpleegkundig Congres – 22 januari 2016
Louis Vermeulen MD PhD
Center for Experimental Molecular Medicine - AMC
Wat is normaal ?
Cellen

Weefsels

Organen

Orgaansystemen

Lichaam
300 miljard nieuwe
cellen per dag
Wat is een normale cel ?
Afhankelijkheid van
groeifactoren
(weefsel specifiek)
(bij afwezigheid celdood)
Beperkte capaciteit
tot celdeling
Contact inhibitie
‘Luistert’ naar zijn
omgeving
Afhankelijk van cel-cel contact
(bij afwezigheid celdood)
Wat doet een kankercel anders ?
Zelfvoorziend t.a.v.
groeisignalen
Ongevoelig voor
groeiremmende
signalen
Resistent voor cel dood
Angiogenese inductie
Activatie van invasie
en metastasering
Oneindige celdeling
The Hallmarks of Cancer, Hanahan & Weinberg, Cell 2000
Moleculaire regulatie
Moleculaire regulatie
Anarchie of totalitair systeem ?
Moleculaire regulatie
Stapgewijze carcinogenese
Resistent voor cel dood
Ongevoelig voor
groeiremmende
signalen
Zelfvoorziend t.a.v.
groeisignalen
Oneindige celdeling
The Hallmarks of Cancer, Hanahan & Weinberg, Cell 2000
Angiogenese inductie
Activatie van invasie
en metastasering
De darm
- Totale oppervlakte 250m2
- Vernieuwt elke 7-10 dagen
= Groot risico op kanker
Fearon and Vogelstein, Cell 1990
Kunstmatige carcinogenese
KRAS/
Drost et al., Nature 2015
Onverklaard: Tumor heterogeniteit
Morfologie
Proliferatie (ki67)
Marker expressie (CD44)
Kankercellen verschillen in:
- Morfologie
- Marker expressie
- Proliferatie snelheid
- Gevoeligheid voor therapie
- Migratie capaciteit
-…
Kankerstamcellen
Julius Friedrich Cohnheim (1839-1884)
Über Entzündung und Eiterung, 1867
Normaal colon
Colonkanker
Normale darm stamcellen
Gedifferentieerde
cellen
-Enterocyt
-Goblet cel
Stamcellen
Lage
Wnt activiteit
Hoge
Wnt activiteit
Colonkanker stamcellen
Wnt reporter
GFP
Groen = Actieve Wnt signalling
= stamcelachtige cel
x
‘Stamcellen’
Cell Stem Cell, 2011
Nature Cell Biology, 2010
(~3%)
1 Colonkanker stamcel vormt tumor
Kankerstemcellen
Eén kankerstamcel kan een volledige tumor initiëren.
PNAS, 2008
Borovski et al. Cell Cycle, 2008
1 Colonkanker stamcel vormt tumor
Differentiation
Enterocyte-like
Goblet-like
Self-renewal
Neuro-endocrine
Cancer stem cells
Self-renewal en multilineage-differentiatie
zijn kritieke eigenschappen van stamcellen
PNAS, 2008
Nature Cell Biology 2010
Science 2013
Kankerstamcellen in een niche
Normal colon
Colon kanker
Cancer Stem Cells / Fibroblasts
Colon kankerstamcellen bevinden zich in een
niche van myofibroblasten
Nature, 2013
Nature Cell Biology, 2010
Darmkanker als aberrant orgaan
Normaal colon
Colonkanker
- Stamcellen
- Verschillende typen gedifferentieerde cellen
- Regulatie door een ‘niche’
Nature Reviews Cancer 2014
Science 2013
Synopsis
- Darmkanker ontstaat stapsgewijs
- Kankercellen kunnen worden
vergeleken met een totalitair regime
- Darmkanker is georganiseerd als een
aberrant orgaan