Recente ontwikkelingen in de medische beeldvorming in de oncologie

Recente ontwikkelingen in de medische oncologische beeldvorming.
Prof. dr. Patrick Flamen
Diensthoofd Nucleaire Geneeskunde
Instituut Jules Bordet
Brussel
Inleiding
Tijdens de laatste decennia is de kennis van het ontstaansmechanisme en de ontwikkeling van
kanker exponentieel toegenomen. Alwaar vroeger kankerprocessen werden beschreven en
behandeldop basis van het orgaan waaruit ze initieel zijn ontstaan (vb. borstkanker) en de
uitgebreidheid van de ziekte (aanwezigheid van uitzaaiingen in de lymfeklieren of in organen
op afstand) gaat men nu meer en meer de behandeling bepalen op basis van moleculaire
afwijkingen van de kanker of van zijn directe omgeving. Voorbeeld van dergelijke
moleculaire typering van kanker is de aanwezigheid van HER receptoren op het celmembraan
van borsttumorcellen. Stimulatie van deze receptoren zorgt voor een ongeremde
groeistimulatie van de tumor en verhoogt diens agressiviteit. Enkele jaren geleden is men erin
geslaagd om een medicament te ontwikkelen (Herceptine) dat specifiek inwerkt op deze
receptoren en zijn kwaadaardige werking lamleggen. De ontwikkeling van dit medicament
betekende een grote doorbraak voor de behandeling van patiënten met dergelijke tumoren met
een significante verlenging van de levensverwachting. Nu zijn er tientallen van dergelijke
moleculaire therapieën in ontwikkeling, die elk op een bepaald moleculaire kenmerk van de
tumor inwerken om alzo het kankerproces te stoppen of op zijn minst te vertragen. Deze
moleculair-gerichte behandelingen zullen in de nabije toekomst een geïndividualiseerde
therapie mogelijk maken, gericht op die moleculaire afwijkingen die voor een bepaalde
patiënt relevant zijn. Dergelijke gerichte behandeling staat in schril kontrast met de klassieke
chemotherapie die eerder bedoeld is voor het stoppen van de celvermenigvuldiging in het
algemeen, vaak met belangrijke toxiciteit gezien ook niet zieke organen (o.a. beenmerg,
haarwortels) afgeremd worden.
Predictieve biomerkers
Deze nieuwe generatie geneesmiddelen heeft echter twee belangrijke nadelen: ze zijn
peperduur (zowel qua ontwikkeling als qua gebruik) en ze zijn slechts werkzaam in een klein
deel van de patiënten. Bijvoorbeeld: Herceptine kost zowat 30 000 Euro per patiënt per jaar,
maar is bovendien slechts werkzaam in 20-30% van de behandelde patiënten. Met andere
woorden, het is zeer belangrijk om alvorens de behandeling te starten een voorselectie van de
kandidaatpatiënten te maken om diegene die geen baat zullen hebben aan de therapie zo snel
mogelijk uit te sluiten. Deze patiënten worden dus niet meer nodeloos behandeld met dure en
vaak ook toxische medicaties. Ook voor diegene die de kosten van dergelijke behandeling
moeten dragen (in casu: de sociale zekerheid) zijn dergelijke testen welkom omdat ze leiden
naar een verhoogde kostenefficiëntie waardoor de betaalbaarheid van dergelijke peperdure
gezondheidszorgen gevrijwaard blijft. Dergelijke merkers van efficiëntie worden alom
“predictieve biomerkers” genoemd. Een voorbeeld van dergelijke biomerker is de
aanwezigheid van de herceptine-receptor ter hoogte van de tumorcel. Het is logisch dat als
deze receptor ontbreekt de behandeling met Herceptine geen enkel nut kan hebben.
Beeldvorming van biomerkers (Imaging Biomarkers)
Biomerkers worden meestal bepaald op tumorweefsel verkregen door chirurgie (vb. op het
operatiestuk na gedeeltelijke borstamputatie) of een biopt (vb. na aanprikken van een letsel
t.h.v. de lever of een lymfeklier). Hierbij rijzen er twee problemen: ten eerste zijn de
tumorletsels niet altijd bereikbaar, of moet er hiertoe een zware chirurgische ingreep
uitgevoerd worden (vb. open chirurgie in de borstholte voor het bepalen van de aard van een
longgezwel gezien op een CT scanner). Ten tweede is het in geval van het bestaan van
meerdere uitzaaiingen (metastasen) niet altijd zeker of elk letsel wel degelijk de biomerker in
dezelfde mate uitdrukt. Een voorbeeld is dat in geval van borstkanker de aanwezigheid van
een oestrogeenreceptor t.h.v. een metastase in 30% van de gevallen kan verschillen in
vergelijking met de primaire (oorspronkelijke) borsttumor).
Van metabole naar moleculaire beeldvorming
Op basis van de hierboven uitgewerkte redenering bestaat er dus een noodzaak aan
beeldvormingtechnieken die toelaten om ter hoogte van alle tumorlokalisaties van de patiënt
de prediciteve biomerker te evalueren. Het enige instrument dat op dit ogenblik toelaat om
moleculaire processen te evalueren is PET scanning. PET staat voor positron emissie
tomografie. Het principe is gebaseerd op de opsporing van uiterst kleine hoeveelheden
molecules via het inspuiten van kleine hoeveelheden radioactief gemerkte tracers. Deze
tracers zijn dan gericht op een bepaalde moleculaire eigenschap (vb. een receptor). De meest
gekende en alom uitgevoerde toepassing van PET maakt gebruik van FDG als tracer (dit is
een met Fluor-18 gemerkt analoog van glucose) dat gebruikt wordt voor de bepaling van de
suikerverbranding (glycolysis) van tumoren. Dit wordt “metabole imaging” genoemd, omdat
het de inschatting toelaat van de intensiteit van de stofwisseling (metabolisme). Maar recent
zijn er meer moleculaire merkers ontwikkeld die slechts een bepaald moleculair kenmerk van
de tumor evalueren. Deze molecules zijn gemerkt met Fluor-18 (vb. FLT voor het meten van
DNA synthese, m.a.w. proliferatie), met Gallium-68 (vb. Ga68-octreotide voor het aantonen
van somatostatine receptoren in neuro-endocriene tumoren), met Zirconium-89 (vb. Zr89trastuzumab voor het aantonen van herceptine receptoren).
Hoe zal Moleculaire Beeldvorming de kankerzorg verbeteren?
Er zijn hiervoor twee grote toepassingen:
- vroegtijdig aantonen van de werkzaamheid van kankertherapie. Met behulp van FDG
PET kan heel vroegtijdig aangetoond worden of de therapie al dan niet een effect heeft
op de tumoractiviteit. Dit gebeurt concreet door een FDG PET scan uit te voeren kort
na het opstarten van de therapie. Indien na 2 weken therapie geen verandering van de
metabole activiteit van de tumor aangetoond wordt (vertaald door een vermindering
van de FDG opname op PET scan), dan is de kans zeer klein dat het medicament van
enig nut zal zijn voor de patiënt. Dit principe is reeds bewezen in tal van tumoren:
tumoren van dikkedarm en endeldarm, slokdarmtumoren, borstkanker, lymfomen …en
is vandaag bijna in de klinische routine beschikbaar. Het grote voordeel van metabole
beeldvorming is dat metabole veranderingen veel sneller optreden dan de structurele
veranderingen (zijnde de vermindering van het tumorvolume zoals meetbaar door CT
scan). Hierdoor kan er veel sneller (meestal na één kuur; of na twee weken)
ingegrepen worden in geval de patiënt niet reageert op de behandeling. In dit geval
kan dan een nieuwe andersoortige therapie opgestart worden die mogelijks wel de
juiste is.
- Aantonen van de aanwezigheid van het doel (target) van de nieuwe generatie gerichte
medicamenten. Voorbeeld zoals hierboven reeds uitgewerkt : Zr89-trastuzumab PET-
CT om aan te tonen dat de herceptine receptor (= doel van het Herceptine) wel
degelijk in voldoende mate aanwezig is ter hoogte van alle metastasen. In principe is
het opstarten van een Herceptine behandeling totaal zinloos in geval de receptor niet
of onvoldoende aanwezig is.
Via deze principes zal de moleculaire beeldvorming bijdragen tot een betere (pre)selectie van
patiënten voor een bepaalde therapie, en aldus een belangrijke bijdrage leveren aan de
geïndividualiseerde kankerzorg, waarbij voor elke patiënt de meest werkzame therapie
uitgekozen wordt.