Bejaard lichaam is constant in onderhoud

Bejaard lichaam is constant in onderhoud
noorderlicht.vpro.nl, december 2006
Rotterdamse onderzoekers maakten de puzzel die veroudering heet weer iets completer met een onderzoek
waarin een Duitse tiener, hoogbejaarde muizen en wormpje elegans een hoofdrol speelden. Ze berichten
erover in de nieuwste editie van Nature.
Er leek niks aan de hand, het Duitse jongetje zag eruit als alle andere. Maar ineens ging het mis. Organen functioneerden steeds
slechter en al bij een klein beetje zon raakte zijn huid verbrand. Op zestienjarige leeftijd stierf de jongen, aan naar bleek een
opmerkelijk genetisch defect. Een Duitse arts toog met het verhaal naar het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. Daar
ontdekten onderzoekers dat de bijzondere aandoening van de jongen opvallend veel gemeen had met doodgewone veroudering.
De jongen had een mutatie in het zogeheten XPF-gen. "XPF is onderdeel van een complex dat met chirurgische precisie foutjes
uit het DNA knipt", legt Jan Hoeijmakers uit, hoogleraar moleculaire genetica aan het Erasmus MC.
Het is dan ook niet moeilijk voor te stellen dat er in een lijf met een kapot of raar XPF-gen van alles mis gaat. Fouten hopen zich
op, eiwitten blijven achterwege, cellen leggen het loodje en organen beginnen te haperen. Of zoals Hoeijmakers het formuleert:
"Die jongen werd razendsnel oud."
Samen oud worden, wie wil dat nou niet?
Beide muizen zijn drie weken oud, maar toch zien ze er niet even oud uit. Het rechter diertje heeft een genetisch defect waardoor hij
razendsnel veroudert. [Foto: Andria Rasile Robinson en Laura Niedernhofer, University of Pittsburgh School of Medicine}
Zoals deze twee jongens, die lijden aan de ziekte progeria, zag de Duitse tiener er niet uit. Bij hem was niet zozeer aan de buitenkant te
zien dat hij snel verouderde, als wel aan de binnenkant. Bij deze jongens is het net andersom.
Nu is veroudering het favoriete onderwerp van Hoeijmakers en collega's. Hoe dat precies in zijn werk gaat, waardoor mensen
aftakelen of waardoor ze juist lang leven, is iets waar zowel de Nederlandse als andere genetici zich al jaren het hoofd over
breken. Misschien kon het geval van de Duitse jongen de puzzel wat completer maken.
Het toeval wilde dat de Rotterdammers een groep muizen hadden, die precies dezelfde symptomen vertoonden als de tiener. Bij
deze diertjes was niet XPF defect, maar de andere helft van het complex waartoe het behoort. Het resultaat was hoe dan ook
hetzelfde. De muizen leden aan bijzonder slecht functionerende nieren (de uiteindelijke genadeklap voor de Duitse tiener), een
rap ouder wordende lever en wat al niet meer. De knaagdieren stierven gemiddeld drie weken na hun geboorte.
Hoeijmakers: "Wij deden al onderzoek naar verouderingsprocessen in deze muizen. Maar ja, muizen zijn geen mensen. Maar
door de ontdekking van een vergelijkbaar defect in die jongen, hadden we ineens een link met de mens."
Aan de slag dus. Om te beginnen vergeleken de genetici de genactiviteit van de kortlevende diertjes met dat van gewone bejaarde
muizen van pakweg 2,5 jaar oud, op zoek naar de verschillen. "Die waren er niet zoveel", zegt Hoeijmakers. "Sterker nog, de
profielen van de gewone en genetisch veranderde muizen leken bijzonder veel op elkaar. Wat het meeste opviel, was dat bij
allebei de genen die met groei te maken hebben, minder actief waren. De genen die ervoor zorgen dat de boel goed wordt
onderhouden, waren juist meer aangeschakeld."
Frappanter nog was, dat het patroon van de muizen gelijkenissen vertoonde met genetische veranderingen die het nietige maar
bij wetenschappers zeer geliefde wormpje C. elegans langer deden leven. "De genen die heel actief of juist opvallend inactief
waren, zijn onderdeel van het systeem in het lichaam dat bepaalt of energie wordt gebruikt om te groeien of juist voor
onderhoudswerkzaamheden. Samen vormen ze wat je de biologische gaskraan zou kunnen noemen", verklaart Hoeijmakers.
"Wanneer die gaskraan ver open staat, groeit het lichaam en investeert weinig in onderhoud. Staat-ie daarentegen zacht, dan
wordt de energie gebruikt om de boel in leven te houden. Jonge dieren - en mensen - doen dat automatisch als ze in een crisis
verkeren. Dan is het belangrijker om het lichaam overeind te houden dan te groeien en geslachtsrijp te worden. Dat kan later
alsnog."
"Sommige wezens zijn van nature zuinig afgesteld", gaat de geneticus verder. "Zij worden daardoor niet groot, maar leven
langer. Zo zijn er muizen die erg klein blijven, maar wel vier in plaats van twee jaar oud kunnen worden."
De bejaarde Rotterdamse knaagdieren bewijzen dat de kraan niet alleen bij 'jonge dieren in een crisis' dichtgaat, maar ook bij
ouderen. Hun crisis is namelijk het feit dat ze oud zijn en daardoor veel defecten in hun DNA hebben. In een poging die allemaal
te repareren en het leven nog een beetje te rekken, steekt het lichaam zoveel mogelijk energie in onderhoud. Vanaf een bepaalde
leeftijd krijgt het lijf constant een grote beurt.
Bij de snel verouderende muizen en de Duitse tiener was het echter vechten tegen de bierkaai. Door hun genetische defect
stapelden de beschadigingen in het DNA zich in razend tempo op. Hun lijven draaiden overuren om te redden wat er te redden
viel, maar helaas.
Klein lichtpuntje voor ze: door hen werd een stuk duidelijker hoe veroudering in z'n werk gaat. Toch? Hoeijmakers: "Jazeker. In
de wetenschappelijke wereld die zich met - normale - veroudering bezighoudt, bestaan twee stromingen. De ene zegt dat
veroudering wordt veroorzaakt door ophoping van schade - in onder meer in DNA in de celkern. De andere stelt dat de oorzaak
ligt in de genen. Wij denken nu te hebben aangetoond dat beide waar zijn. Schade wordt voornamelijk veroorzaakt door vrije
zuurstofradicalen, de schadelijke bijproducten van de stofwisseling in cellen. Maar of die kraan ver open staat of bijna dicht is, is
genetisch bepaald. Mensen die én goed zijn in repareren én bij wie de gaskraan van nature zuinig is afgesteld, kunnen wel
honderd worden."
De volgende stap is volgens Hoeijmakers uit te vinden of er stoffen zijn, waarmee beide systemen positief zijn te beïnvloeden.
Zodat we allemaal een jaartje ouder kunnen worden. Of althans, wie dat wil.