Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting
Introductie
Hersenen sturen onze bewegingen aan. De aansturing van een spier tijdens een
beweging verloopt via de motorische gebieden in onze hersenen (primaire
motorcortex en secundaire motorgebieden) die via de piramidale baan in het
ruggenmerg motorische zenuwcellen activeren die vervolgens de spieren aansturen.
Een spier wordt in principe aangestuurd door de contralaterale motorcortex wat
inhoudt dat de piramidale baan over kruist naar de andere zijde van het lichaam.
Ook al worden alle spieren in de menselijke ledematen op deze wijze
aangestuurd, toch heeft de mens over de ene spier meer controle dan over de
andere. Zo hebben mensen een zeer goede controle over de spieren in hun handen.
Dit komt doordat er een zeer groot gedeelte van de motorcortex betrokken is bij het
maken van bewegingen met de vingers of handen (zie Fig. 4 in chapter 1) en dat de
motorcortex de vingers bijna rechtstreeks kan aansturen. Mensen zijn niet alleen
goed in het maken van bewegingen met één hand, maar ook met twee handen
tegelijk. We noemen dit soort bewegingen ook wel bilaterale bewegingen. Een
bilaterale beweging vraagt niet alleen om activiteit in beide motorcortices, maar ook
om uitwisseling van informatie tussen de gebieden die de handen aansturen. Om
ervoor te zorgen dat er geen ongecoördineerde beweging ontstaat, moet de ene
hand immers weten wat de andere hand op dat moment doet. Deze uitwisseling van
informatie wordt ook wel ‘bilaterale interactie’ genoemd. Ook al is voor het verkrijgen
van nauwkeurige bilaterale interacties veel oefening en training nodig (bijvoorbeeld
veters leren te strikken), toch zijn sommige bilaterale interacties al aanwezig bij de
geboorte. Mensen hebben bijvoorbeeld een aangeboren voorkeur voor symmetrische
bewegingen ten opzichte van asymmetrische bewegingen. Ook al is de
aanwezigheid van deze aangeboren bilaterale interacties al vaak beschreven, toch is
er nog weinig bekend over de onderliggende neurofysiologische mechanismen en
neuronale paden.
Hoewel de aanwezigheid van bilaterale interacties functioneel kan zijn tijdens
sommige bilaterale bewegingen, toch kunnen de interacties zich ook manifesteren
tijdens bewegingen waarbij deze interacties niet nodig zijn. Zo kan tijdens een sterke
of vermoeiende beweging met één hand, een zogenaamde unilaterale beweging,
ongewilde spieractiviteit ontstaan aan de andere kant van het lichaam. Deze
zogenoemde geassocieerde contracties worden waarschijnlijk veroorzaakt door
149
Nederlandse Samenvatting
exciterende (stimulerende) bilaterale interacties en kunnen onbedoelde bijeffecten
hebben. Zo zijn er meerdere verhalen bekend van politieagenten die per ongeluk hun
pistool afschoten doordat ze met hun andere hand een plotselinge krachtige
beweging maakten. Een ander voorbeeld van ongewilde bilaterale interacties is te
zien tijdens een maximale bilaterale contractie. Tijdens een dergelijke contractie is de
kracht lager dan wanneer elk van de handen apart een maximale contractie zou
maken. Dit wordt het bilaterale deficit genoemd en wordt waarschijnlijk veroorzaakt
door inhiberende (remmende) bilaterale interacties. Dit bilaterale deficit kan
ongewenst zijn bij sporten waar veel kracht met twee handen tegelijk moet worden
geleverd, zoals roeien of gewichtheffen. In dit proefschrift hebben we geassocieerde
contracties en het bilaterale deficit gebruikt om meer te weten te komen over de
neurofysiologische mechanismen en neuronale paden die ten grondslag liggen aan
bilaterale interacties.
Op dit moment zijn er twee theorieën op het gebied van de neuronale netwerken die
betrokken zouden kunnen zijn bij geassocieerde activiteit: de ‘motor overflow’ theorie
en de ‘default symmetrical motor programme’ theorie. Volgens de eerste theorie zal
het motorische commando naar de spier die je wilt aanspannen overvloeien naar de
spier aan de andere kant van het lichaam. Dit kan op verschillende plaatsen in het
zenuwstelsel plaatsvinden (bijvoorbeeld in de hersenen tussen de motorcortices of in
het ruggenmerg). De tweede theorie stelt dat tijdens een beweging een motorisch
commando altijd naar de motor aan beide zijden gaat en dat tijdens een unilaterale
beweging het commando naar de niet-actieve hand wordt geremd.
In het verleden zijn er verschillende paden genoemd via welk bovenstaande
zou kunnen gebeuren. Er is een mogelijkheid dat het commando uit de motorcortex
niet alleen naar de doelspier gaat, maar ook naar de tegenoverliggende spier via
aftakkingen van de piramidale baan (chapter 7, Fig. 1A) of via een motorische baan
die niet kruist (chapter 7, Fig. 1B). Het is ook mogelijk dat de motorcortex in de nietactieve hersenhelft een kopie ontvangt van de commando’s via structuren die de
hersenhelften met elkaar verbinden (chapter 7, Fig. 1C) of direct via secundaire
motorgebieden die een commando sturen naar beide motorcortices tegelijkertijd
(chapter 7, Fig. 1D). Verder is er nog een theorie die stelt dat het commando naar de
doelspier overvloeit naar de andere spier via aftakkingen in het ruggenmerg (chapter
7,Fig. 1E).
150
Nederlandse Samenvatting
Mechanismen die geassocieerde activiteit laten toenemen tijdens
motorische vermoeidheid
Tijdens een vermoeidheidstaak zal na verloop van tijd de hoeveelheid geassocieerde
activiteit in de contralaterale spier toenemen (zie voor voorbeeld Fig. 2 in chapter 5).
De reden voor de toename is niet bekend, maar de toename zou veroorzaakt kunnen
worden door vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in de balans tussen
exciterende
en
inhiberende
commando’s
naar
de
motorcortex
in
de
tegenoverliggende hersenhelft, de contralaterale motorcortex. In onze eerste
vermoeidheidsstudie hebben we onderzoek gedaan naar vermoeidheidsgerelateerde
veranderingen in het centrale zenuwstelsel tijdens een maximale contractie van twee
minuten. Hierbij hebben we kracht-, spieractiviteit- (EMG) en hersenactiviteitmetingen
(fMRI) gecombineerd met de klassieke ‘twitch interpolation’ techniek (chapter 2). Met
deze laatste techniek stimuleer je de spier elektrisch tijdens een maximale contractie.
Als de spier door de elektrische stimulatie nog extra kracht kan leveren (piekje op de
maximale kracht) betekent dit, dat er niet werkelijk maximaal werd aangespannen en
dat de spier dus eigenlijk meer kon doen. Met deze techniek kan dus inefficiënte
aansturing van de hersenen gedetecteerd worden en de mate van ‘vrijwillige
activatie’ worden gemeten. Verder hebben we in deze eerste vermoeidheidsstudie
onderzocht welke hersengebieden activiteit laten zien gerelateerd aan de toename in
geassocieerde activiteit (chapter 3).
De resultaten van de eerste studie (chapter 2) lieten zien dat vermoeidheid de
input/output-relatie van motorische hersencellen (corticale motorneuronen) kan
veranderen. Tijdens een maximale contractie gedurende twee minuten nam de input
naar de belangrijkste motorische gebieden toe, terwijl de hersenen steeds minder
goed in staat waren de spieren maximaal aan te sturen (output). Verder lieten we in
chapter 2 zien dat niet alleen de input naar de contralaterale motorcortex die de
doelhand aanstuurt toenam, maar ook die naar de ipsilaterale motorcortex. In chapter
3 lieten we zien dat de toename in input naar de ipsilaterale motorcortex
waarschijnlijk de toename in geassocieerde activiteit tijdens een maximale contractie
van twee minuten vertegenwoordigt. Dit resultaat komt overeen met data van
Zijdewind en collega’s (2006).
Zoals eerder gemeld, is het mogelijk dat de ipsilaterale motorcortex wordt gecoactiveerd tijdens een contractie doordat de secundaire motorgebieden een
151
Nederlandse Samenvatting
commando sturen naar beide motorcortices. De data in chapter 2 lieten zien dat er in
de secundaire motorgebieden inderdaad ook een toename in hersenactiviteit was.
Verder lieten we in chapter 3 zien dat activiteit in de secundaire motorgebieden
gerelateerd is aan de toename in geassocieerde activiteit. Dus, de fMRI data
ondersteunen de ‘default symmetrical motor programme’ theorie.
Onze resultaten suggereren dus dat de toename in geassocieerde activiteit
tijdens vermoeidheid tenminste ten dele wordt veroorzaakt door een toename in
aansturing vanuit secundaire motorgebieden naar de doelmotorcortex en dat deze
commando’s worden gekopieerd naar de ipsilaterale motorcortex. Als de activatie
van de ipsilaterale motorcortex sterk genoeg is om over de remming heen te komen,
resulteert de gekopieerde activiteit uiteindelijk in spieractiviteit (EMG) en zichtbare
bewegingen.
Geassocieerde activiteit spiegelt de bewegingsrichting van de doelspier
In de eerste twee hoofdstukken hebben we laten zien dat geassocieerde activiteit in
elk geval ten dele wordt veroorzaakt door een toename in exciterende input naar
beide primaire motorcortices. Het is bekend dat mensen een aangeboren neiging
hebben hun handen symmetrisch te bewegen, zoals tijdens klappen (zie Fig. 1 in
chapter 1). Vaak zijn bij symmetrische bewegingen dezelfde spieren aan beide zijden
van het lichaam betrokken. Er wordt algemeen gedacht dat deze bewegingen meer
stabiel zijn, omdat tijdens een dergelijke beweging dezelfde gebieden in de
motorcortices worden geactiveerd. Niet alleen de geactiveerde spieren zijn hierbij
belangrijk, maar ook de richting van een beweging is dat. Er is aangetoond dat
bewegingen stabieler zijn als de ledematen in eenzelfde richting in de ruimte worden
bewogen, dan wanneer ze in verschillende richtingen worden bewogen (bijvoorbeeld
twee handen tegelijk naar voren bewegen, versus de handen tegelijkertijd naar de
zijkant bewegen). Dit lijkt er op te wijzen dat bij exciterende bilaterale interacties niet
alleen
de
geactiveerde
spier(groep)en
belangrijk
zijn,
maar
dat
ook
de
bewegingsrichting dat is.
Geassocieerde contracties ontstaan ongewild en worden vaak niet opgemerkt
door de proefpersonen. Ze zijn daarom interessant bij het bestuderen van bilaterale
interacties. Het is bijvoorbeeld niet bekend of de exciterende interacties die ten
grondslag liggen aan de geassocieerde contracties de spieren die geactiveerd
152
Nederlandse Samenvatting
worden in of de bewegingsrichting van de doelhand representeert. In chapter 4
hebben we deze vraag onderzocht door te kijken of geassocieerde contracties tijdens
een unilaterale maximale contractie van de wijsvinger worden beïnvloed door de
actieve spieren of door de bewegingsrichting van de wijsvinger. Proefpersonen
hebben de maximale contractie twee keer uitgevoerd. In het eerste experiment
werden de handen in een symmetrische positie gehouden en in het tweede
experiment werden ze in een asymmetrische positie gehouden. In beide
experimenten lieten de data een toename in geassocieerde kracht zien in een
opwaartse richting. Deze richting kwam in beide handposities overeen met de richting
van de doelbeweging. We hebben dus laten zien dat de geassocieerde activiteit de
bewegingsrichting van de doelhand spiegelt. Dit suggereert dat bij bilaterale
interacties ook de bewegingsrichting belangrijk is en het sluit aan op eerdere studies
die lieten zien dat neuronale activiteit niet gerelateerd is aan één simpele
representatie, maar dat het meerdere dingen zoals bewegingsrichting, motorisch
gedrag en krachtproductie vertegenwoordigt.
Mechanismen die ten grondslag liggen aan de afname in geassocieerde
activiteit in een vermoeide spier
In een vermoeide spier is de hoeveelheid geassocieerde activiteit lager vergeleken
met de prevermoeide situatie. Omdat er nog steeds een afname in geassocieerde
activiteit te zien is na een correctie voor de vermoeidheidsgerelateerde afname in
maximale
kracht,
wordt
de
afname
waarschijnlijk
veroorzaakt
door
vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is
echter nog niet bekend hoe vermoeidheid de hoeveelheid geassocieerde activiteit
beïnvloedt. We hebben daarom onderzocht wat de relatie is tussen de afname in
geassocieerde activiteit en de veranderingen die vermoeidheid veroorzaken in het
CZS (chapter 5). Hiervoor hebben we het herstel van geassocieerde activiteit na een
vermoeiende contractie vergeleken met het herstel in exciteerbaarheid (hoe
gemakkelijk kan het CZS geactiveerd worden) van de neuronale paden die betrokken
zijn bij het maken van vrijwillige contracties met de eerste dorsale interosseus
spieren (FDIs) van de wijsvingers. Proefpersonen maakten korte vrijwillige maximale
contracties (MVC’s) voor en na een vermoeidheidsprotocol. We maten CZSexciteerbaarheid door het genereren van ‘motor evoked potentials’ (MEPs) in de
153
Nederlandse Samenvatting
spier met transcraniele magnetische stimulatie (TMS) op de motorcortex en ‘vrijwillige
activatie’
door
elektrische
stimulatie
van
de
spier.
Verder
maten
we
vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in de spier door het genereren van Mwaves met behulp van elektrische stimulatie van de nervus ulnaris (de zenuw die de
wijsvingerspier aanstuurt). Omdat de hoeveelheid CZS-vermoeidheid is gerelateerd
aan de duur van de taak hebben we twee vermoeidheidsprotocollen gebruikt: een
relatief korte maximale contractie van twee minuten en een langer durende serie van
submaximale contracties.
We hebben laten zien dat na een vermoeiende contractie zowel de
geassocieerde contractie (5-10 min) als de CZS-exciteerbaarheid was afgenomen.
De afname in CZS-exciteerbaarheid was zichtbaar aan een afname in spieractiviteit,
MEPs en ‘vrijwillige activatie’, Een afname in CZS-exciteerbaarheid kan worden
veroorzaakt door een vermoeidheidsgerelateerde verandering in de input/outputrelatie van de corticale motorneuronen in de hersenen, zoals we hebben laten zien in
chapter 2. Dit maakt dat de corticale motorneuronen minder gevoelig worden voor
motorische input. We hebben in chapter 3 laten zien dat de geassocieerde activiteit
ontstaat in de motorcortex contralateraal van de spier die de geassocieerde activiteit
laat zien. Omdat de geassocieerde activiteit in deze motorcortex ontstaat, zou de
input/output-verandering de hoeveelheid geassocieerde activiteit kunnen hebben
beïnvloed. We hebben echter ook laten zien dat de afname in CZS-exciteerbaarheid
langer duurt dan de afname in geassocieerde activiteit. Dit suggereert dat de afname
in geassocieerde activiteit niet alleen wordt veroorzaakt door veranderingen in
neuronale paden betrokken bij vrijwillige contracties, maar dat ook andere
veranderingen, die vooral paden beïnvloeden die betrokken zijn bij geassocieerde
contracties, een rol kunnen spelen.
Mechanismen die betrokken zijn bij het controleren van ongewilde
activiteit
De ‘default symmetrical motor programme’ theorie suggereert dat tijdens een
unilaterale of asymmetrische beweging activiteit in de contralaterale motorische
paden moet worden onderdrukt. In chapter 3 en chapter 6 hebben we onderzocht wat
de neurofysiologische basis van deze onderdrukkende interacties is.
154
Nederlandse Samenvatting
De hoeveelheid geassocieerde activiteit tijdens een contractie verschilt tussen
personen. Dit lijkt er op te wijzen dat de ene persoon beter is in het onderdrukken
van de ongewilde activiteit dan de andere persoon. Het verschil in de hoeveelheid
geassocieerde activiteit zou veroorzaakt kunnen worden door verschillen in
exciterende en inhiberende bilaterale interacties (chapter 2 en chapter 3). In chapter
3 hebben we deze variatie in geassocieerde activiteit tussen personen gebruikt om te
onderzoeken welke hersengebieden betrokken zijn bij de controle van geassocieerde
activiteit tijdens een twee minuten durende maximale contractie. We hebben
onderzocht welke hersengebieden activiteit laten zien die gecorreleerd is aan de
gemiddelde hoeveelheid geassocieerde activiteit tijdens de maximale contractie. Met
deze techniek hebben we aangetoond dat de linker dorsale premotorcortex (PMd),
het corpus callosum (CC; hersenbalk) en het linkerdeel van het cerebellum (kleine
hersenen) activiteit laten zien die gecorreleerd is aan de hoeveelheid geassocieerde
activiteit per proefpersoon. De interpretatie van onze resultaten is echter lastig omdat
fMRI-data geen verschil kunnen laten zien tussen inhiberende of exciterende
effecten. Omdat gesuggereerd wordt dat de PMd vooral betrokken is bij het
onderdrukken van geassocieerde contracties, zouden verschillen in activiteit tussen
proefpersonen
in
vertegenwoordigen.
dit
gebied
Verder
verschillen
zouden
de
in
inhiberende
verschillen
in
functies
CC-activiteit
kunnen
tussen
proefpersonen de verschillen in interacties tussen de motorcortices in de
hersenhelften kunnen vertegenwoordigen. De cerebellaire activiteit zou de
consequentie kunnen zijn van verschillen in sensorische input.
In chapter 6, hebben we de neuronale basis van het bilaterale deficit
onderzocht, een fenomeen dat waarschijnlijk gerelateerd is aan inhiberende
mechanismen die betrokken zijn bij het voorkomen van spiegelbewegingen. Tot op
heden is er nog geen duidelijkheid op het gebied van de mechanismen die ten
grondslag liggen aan het bilaterale deficit. Zowel de hersenen als het ruggenmerg
worden genoemd als mogelijke bron. Wij hebben het bilateraal deficit op
verschillende motorische lagen onderzocht door tijdens een simpele bilaterale
maximale wijsvingerabductie, zowel kracht, spieractiviteit (EMG), als hersenactiviteit
(fMRI) tegelijkertijd te meten. Onze data lieten zien dat het deficit in kracht werd
vergezeld
door
een
afname
in
spieractiviteit
van
de
eerste
dorsale
interosseusspieren en een afname in input naar de motorcortices. Deze bevindingen
suggereren dat de primaire bron van het bilateraal deficit zich in een hersengebied
155
Nederlandse Samenvatting
bevindt ‘boven’ de motorcortex, oftewel in een hersengebied dat input levert aan de
motorcortex. Een mogelijkheid is dat het bilateraal deficit de consequentie is van een
actieve inhiberende baan tussen de hersenhelften (bijvoorbeeld via het CC). Onze
resultaten laten echter ook zien dat de input naar de rechter ventrale premotorcortex
(PMv) en de supplementaire motorcortex (SMA) lager was geworden tijdens
bilaterale contracties. De premotorcortex en de SMA hebben veel connecties met de
primaire motorische cortex. Dus een verlaging in input naar de PMv en SMA zou
hebben kunnen resulteren in een afname in output naar de motorische cortex wat
een afname in activiteit in dit gebied kan hebben veroorzaakt. De combinatie van
resultaten in chapter 3 en chapter 6 verifiëren de belangrijke rol van secundaire
motorgebieden in het controleren van de hoeveelheid bilaterale activiteit in de
motorcortices.
Conclusies
Vanuit de gepresenteerde data in dit proefschrift kunnen we concluderen dat de
ipsilateral motorcortex tijdens een beweging een kopie ontvangt van de neuronale
input naar de contralaterale motorcortex. Deze kopie komt waarschijnlijk rechtstreeks
van secundaire motorische gebieden en niet als ‘motor overflow’ van de
contralaterale motorcortex. De bilaterale activiteit lijkt aangeboren omdat mensen
sterk de neiging hebben hun beide handen te bewegen tijdens een unilaterale
beweging en symmetrisch te bewegen tijdens een bilaterale beweging. De neiging
kan echter worden voorkomen door secundaire motorgebieden die de hoeveelheid
bilaterale activiteit in de motorcortices controleren. Verder hebben we laten zien dat
de bilaterale neuronale input naar de motorcortices niet alleen informatie bevat over
de geactiveerde spieren, maar ook informatie bevat over de richting van de
doelbeweging. De data die we hebben verzameld in de herstelperiode na de
vermoeidheidstaak lieten verder zien dat de neuronale paden betrokken bij
geassocieerde activiteit niet per se overlappen met de neuronale paden die gebruikt
worden bij vrijwillige contracties.
De onvrijwillige aard van geassocieerde activiteit biedt een interessant
uitgangspunt voor het bestuderen van bilaterale interacties. Ook bieden de specifieke
vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in geassocieerde activiteit tijdens en na
een vermoeidheidstaak interessante mogelijkheden voor het bestuderen van
vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in het CZS.
156