Prenatale diagnose en behandeling van hernia diafragmatica

Prenatale diagnose en
behandeling van hernia
diafragmatica
Jan Deprest
Jan Deprest1, Karel Allegaert2, Anne Debeer2, Gunnar Naelaers2,
Maissa Rayyan2, Veerle Cossey2, Chris Deboeck2, Jean-Pierre Fryns3,
Koenraad Devriendt3, Chris Vanhole2, Hugo Devlieger2
1. Dienst Verloskunde & Gynaecologie, UZ KULeuven
2. Dienst Kindergeneeskunde (Divisie ‘Vrouw en Kind’), UZ KULeuven
3. Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ KULeuven
Keywords: hernia diafragmatica – prenatal diagnosis – foetal therapy
– tracheal occlusion
G0954N_2007
Dankzij de screeningsechografie is de foetus vandaag een
volwaardige patiënt geworden. Prenatale therapie maakt deel
uit van de moderne foetomaternele geneeskunde, en invasieve
procedures spelen daar steeds vaker een rol in: in 2006 werden
ongeveer 180 invasieve foetaal-therapeutische procedures in
het UZ Leuven verricht. De groei is vooral te zien op vlak van
de minimaal invasieve chirurgie, met name foetoscopische
chirurgie van de placenta bij het tweelingtransfusiesyndroom.
De bredere klinische implementatie heeft de ontwikkeling
van het instrumentarium een forse duw in de rug gegeven
en vandaag is het dan ook mogelijk om via een 2-3mm
incisie een operatieve ingreep uit te voeren op de foetus
zelf. Baby’s met Congenitale Hernia Diafragmatica (CDH)
hebben een variabele graad van longhypoplasie en vaak
ook ernstige pulmonaalhypertensie. De aandoening wordt
in screeningsprogramma’s normaal in het tweede trimester
vastgesteld en aanstaande ouders dienen intra-uterien
verwezen te worden voor een volledig diagnostisch en
prognostisch bilan, multidisciplinaire begeleiding en nadien
maximale neonatale opvang. Bij meer dan een derde is CDH
geassocieerd met andere congenitale malformaties, en vaak
is de prognose slecht. In Europese tertiaire centra is de
overlevingskans van baby’s met geïsoleerde CDH gemiddeld
70%.
Een belangrijk nieuw element is de mogelijkheid om de
individuele prognose prenataal in te schatten. Bij geïsoleerde
CDH met herniatie van de lever in de thorax en een
zogenaamde Lung-to-Head-Ratio (LHR) van minder dan 1,0
of 17% van het normale, is de overlevingskans slechts 10%.
Ze stijgt tot 60% (1,0 < LHR < 1,4) en meer bij LHR > 1,4.
Prenataal onderzoek kan dus enerzijds geruststellend zijn bij
relatief grote longen, maar erg alarmerend bij kleinere longen.
Bij die subgroep kan een foetale tracheale occlusie (TO) de
longontwikkeling stimuleren en zo de prognose verbeteren.
Via minimaal invasieve toegang (3.0mm) wordt rond 26-28
weken een Foetoscopische Endoluminele Tracheale Occlusie
(FETO) uitgevoerd via een ballon. De ballon wordt prenataal
verwijderd op 34 weken, wat de longrijping stimuleert en
vaginale partus mogelijk maakt. In een consecutieve reeks
van 46 gevallen steeg de overleving daardoor met gemiddeld
50%. PPROM is de voornaamste complicatie en een belangrijke
oorzaak van prematuriteit. De longrespons op TO, en dus ook
de neonatale uitkomst, verbetert naarmate de long groter is
voor FETO. De tijd is dan ook aangebroken om deze nieuwe
prenatale behandeling in een gerandomiseerd onderzoek naar
waarde te schatten. Samengevat kan men stellen dat nog
voor de geboorte de ernst van geïsoleerde CDH kan worden
ingeschat. In een selecte populatie met ernstige longhypoplasie
kan FETO de levenskansen doen toenemen.
Het concept van prenatale of
foetale chirurgie
De introductie van screeningsechografie heeft een dramatische
impact gehad op de manier waarop verloskunde bedreven wordt.
De foetus kan via niet-invasieve beeldvorming onderzocht
worden en wordt op die manier, net als de moeder, een patiënt.
Verloskunde wordt daarom vandaag correcter als foetomaternele
geneeskunde beschreven. Tijdens echoscopisch onderzoek en
eventuele andere screeningstesten kunnen heel wat aangeboren
of verworven afwijkingen en genetische aandoeningen
vastgesteld worden. Meestal kan behandeling wachten tot na
de geboorte, maar van tijd tot tijd is hulp eerder vereist. Soms
kan dit niet-invasief, bijvoorbeeld door toediening van medicatie
voor hartritmestoornissen of foetale infecties. Wanneer voor de
behandeling chirurgische toegang tot de vruchtzak en foetus
moet verschaft worden, spreken we van invasieve procedures. Het
best gekende voorbeeld is de intra-uteriene transfusie in geval van
179
GUNAIKEIA - Vol 12 nr 6 - 2007
Rhesus of ander bloedgroepantagonisme en bloedplaatjestekort.
Dit kan door ervaren handen redelijk veilig worden uitgevoerd.
Omdat de uitkomst zowel op korte als op lange termijn gunstig is,
wordt deze behandeling algemeen aanvaard.
Er bestaan ook een aantal aandoeningen waarbij de behandeling
niet met een eenvoudige prik van de naald is uit te voeren,
maar een heuse chirurgische interventie vereist. Aangezien dit
veel ingrijpender is wordt dit slechts overwogen wanneer de
aandoening bij langer wachten prenataal levensbedreigend is dan
wel ernstige orgaan schade zou veroorzaken. Op technisch vlak kan
de ingreep uitgevoerd worden zoals men die ook na de geboorte
zou doen. Een voorbeeld daarvan is de zogenaamde ‘cystische
adenomatoide malformatie’, een goedaardige aandoening waarbij
één of meerdere longlobben abnormaal gevormd zijn. Door
hun grootte kunnen ze het gezonde longweefsel verdringen en
in hun ontwikkeling interfereren. Het kan zo ver gaan dat de
hartfunctie in het gedrang komt en er hydrops ontstaat, hetgeen
onbehandeld quasi lethaal is. Wanneer dit zich voordoet voor de
levensvatbaarheid, zit er niets anders op dan een lobectomie te
doen of een cystisch letsel permanent te draineren of shunten.
Lobectomie gebeurt via maternele laparotomie en hysterotomie,
gedeeltelijke expositie van de foetus en een foetale thoracotomie.
We spreken bij die toegangsweg van open foetale chirurgie. Dit is
erg ingrijpend voor foetus en moeder en niet zonder risico’s, het
succes is dus niet gegarandeerd.
Dankzij de screeningsechografie kan de
foetus via niet-invasieve beeldvorming
onderzocht worden en wordt op die manier,
net als de moeder, een patiënt. Verloskunde
wordt daarom vandaag correcter als
foetomaternele geneeskunde beschreven.
complicaties van monochorioniale meerlingen (EuroTwin2Twin).
De voornaamste klinische realisatie was de gerandomiseerde
studie waarin lasercoagulatie van vaatanastomosen vergeleken
werd met amniodrainage in geval van tweelingtransfusiesyndroom
(transfuseur-transfusé-syndroom). De ingreep kan onder lokale
of loco-regionale anesthesie via een 3mm-insnede gebeuren. De
Figuur 1: Echobeelden van CDH (boven rechts) en meting van
de zogenaamde Lung-to-Head Ratio ter hoogte van het
vierkamerbeeld. De langste longdiameter, evenals de langste
loodrechte erop worden met elkaar vermenigvuldigd. Dat getal wordt
gedeeld door de hoofdomtrek (onder).
overlevingskans is na lasercoagulatie 25% hoger (75 vs 50%) en
gemiddeld bevallen de patiënten ook vier weken later (33,8 versus
29 weken). De ingreep wordt intussen als standaard aanvaard, en
heeft de foetoscopie van de experimentele naar de klinische status
opgetild. Na ingrepen op de placenta was de volgende logische
stap om ook endoscopisch op de foetus te opereren. De minimaal
invasieve, eerder dan de open toegang, maakt foetale chirurgie op
die manier klinisch meer aanvaardbaar voor patiënten en artsen.
Hernia diafragmatica
In 1995 deed de minimaal invasieve chirurgie haar intrede in de
foetale geneeskunde, vooral in Europa. De Europese Commissie
droeg daar via R&D-programma’s fors toe bij. Ze subsidieerde
de medische industrie om het instrumentarium te ontwikkelen,
omdat de ontwikkeling op zich commercieel niet haalbaar
geweest zou zijn. Zo ontstond het consortium Eurofoetus, dat
Karl Storz Endoskope samenbracht met de toenmalige Europese
pioniers in de foetoscopie om de noden van de clinici te definiëren
(1, 2). Intussen is dit project al twee keer verlengd, telkens met
andere foetale aandoeningen voor ogen. In de afgelopen vier jaar
richtten de clinici zich op de natuurlijke ziektegeschiedenis en
Congenitale hernia diaphragmatica (CDH) is een sporadische
aandoening met een incidentie van 0,5/200 geboortes. 84% zijn
posterolateraal en linkszijdig��; �����������������������������������
13% rechtszijdig en 2% bilateraal.
In één derde van de gevallen is de aandoening geassocieerd
met structurele afwijkingen, syndromen of chromosomale
anomalieën, die op zich de prognose bepalen. Bij twee derden
gaat het om een geïsoleerde aandoening, waarvan de ernst
onrechtstreeks bepaald wordt door de grootte van het defect.
Hoewel de aandoening letterlijk alleen naar een anatomisch
defect verwijst, is het limiterende probleem van deze kinderen de
longontwikkelingsstoornis die het gevolg is van dit defect. Door
herniatie van de viscera in de thorax ontstaat er als het ware
plaatstgebrek, dit leidt tot longhypoplasie. De longen hebben
180
GUNAIKEIA - Vol 12 nr 6 - 2007
minder alveolen, dikkere alveolaire wanden en het interstitium
neemt toe. Functioneel vertaalt dit zich in een verminderde
gasuitwisselingsoppervlakte (3). De bloedvaten ontwikkelen zich
parallel met de luchtwegen en zijn daarom ook abnormaal: er zijn
minder vaten, er is media hyperplasie en de spieren strekken zich
meer perifeer in het vaatbed uit. Deze architecturale veranderingen
worden in verband gebracht met neonatale pulmonaalhypertensie
(4).
De gemiddelde overlevingskans van baby’s met CDH én
geassocieerde afwijkingen bedraagt 15%. Cijfers over
overlevingskansen in geval van geïsoleerde CDH lopen nogal
uiteen. Men zou verwachten dat de overleving stijgt met de
vooruitgang in de neonatale zorgen, maar in grote reeksen
– zeker als ze gebaseerd zijn op populatieonderzoek – blijft de
overleving van prenataal gediagnosticeerde én levend geboren
kinderen stabiel op ongeveer 70% (5). Enkel gespecialiseerde,
high volume-centra rapporteren een overleving van 80% of meer
(6, 7). Er zijn verschillende verklaringen voor die uiteenlopende
overlevingscijfers. Ten eerste zijn er verschillen tussen obstetrische,
neonatale en kinderchirurgische reeksen, omdat het in de noemer
telkens over andere populaties gaat. Verloskundigen beginnen
te tellen vanaf het moment van de diagnose en rekenen daarom
steeds intra-uterien overlijden (1-4%), eventuele terminaties
Figuur 2: Leverherniatie op echografie (a) en op foetaal MRIonderzoek (b; T2WI), en dit op 24 weken. Afkortingen: Long (L), Hart
(H) maag (S), dunne darm (Sb), Lever (Li). Op het echobeeld is de
contour van de lever aangeduid (stippellijn) evenals de vaten (volle
lijn).
(sterk uiteenlopend) en voor outborn patients, ook onmiddellijke
neonatale sterftes mee. Kinderchirurgen tellen pas vanaf het
moment van de operatie. Dit fenomeen is al lang bekend onder
de naam hidden mortality (8). Het is dan ook de vrees dat de
ogenschijnlijke verbetering van de overlevingscijfers in hoofdzaak
is toe te schrijven aan een hoger aantal terminaties, vooral bij
gevallen met een vermeende slechtere prognose (5).
Prenatale diagnose en beleid
Dankzij de prenatale diagnose kan worden vermeden dat een
herniababy in wordt geboren in omstandigheden die daar niet voor
voorzien zijn en/of dat een kritisch en labiel patiëntje postnataal
moet worden getransporteerd. ��������������������������������
In principe wordt de aandoening
vastgesteld ten laatste in het tweede trimester (Figuur 1). Het
defect blijkt onrechtstreeks uit de aanwezigheid van de buikinhoud
in de thorax en mediastinale shift naar de contralaterale zijde. De
De minimaal invasieve, eerder dan de open
toegang, maakt foetale chirurgie klinisch
meer aanvaardbaar voor patiënten en
artsen.
longen zelf zijn kleiner, maar moeilijk af te lijnen. Een
���������������
belangrijk
bijkomend gegeven is het lokaliseren van de lever. Bij
�����������������
linkszijdige
letsels is leverherniatie een prognostisch ongunstig teken (bij
rechtszijdige letsels, die het minder goed doen, komt dat vaker
voor maar is de prognostische waarde onzeker) (Figuur 2).
Wanneer men een vermoeden heeft van CDH, dient men de
patiënte naar een tertiaire instelling door te verwijzen. Daar
kan men verdere diagnostische onderzoeken doen, de prognose
stellen, een multidisciplinair team kan de patiënte begeleidden
en later kan ook de bevalling in deze instelling plaatsvinden. In
eerste instantie wordt door de prenatale diagnosespecialisten
gezocht naar bijkomende afwijkingen, ze bepalen het karyotype
en bij geïsoleerde letsels de grootte van de long. Hiervoor
wordt vandaag bijkomend gebruik gemaakt van 3-dimensionale
echografie en foetaal MRI-onderzoek. Ouders baseren hun
perceptie van een congenitale afwijking in belangrijke mate op de
eerste mededelingen die ze van zorgverstrekkers opvangen. Het
is daarom ongepast al uitspraken te doen vooraleer de diagnose
zeker is én het bilan volledig. Bovendien dient het postnataal te
verwachten plaatje vanuit verschillende disciplines toegelicht om
een realistisch beeld te hebben. Het is daarna nodig om de ouders
ook te laten praten met een neonatoloog en waar nodig met een
geneticus en chirurg. Zij kunnen de gevolgen van de aandoening
bespreken en het verwachte neonatale en latere verloop, inclusief
de morbiditeit schetsen. Kortom, intra-uteriene transfer naar het
referentiecentrum gebeurt best voor de geboorte.
Natuurlijk krijgen alle ouders liever een geïndividualiseerde
prognose dan algemene cijfers. Dit is sinds kort mogelijk in de
prenatale fase. Voor geïsoleerde gevallen is de uitkomst direct
gerelateerd aan de ernst van de longhypoplasie die kan worden
ingeschat (9). Dit gebeurt vandaag via echografie en foetaal MRIonderzoek. De leverpositie kan soms moeilijk te bepalen zijn; Doppler
en foetaal MRI-onderzoek kunnen hierbij helpen. De longgrootte
181
GUNAIKEIA - Vol 12 nr 6 - 2007
Neonataal beleid en morbiditeit van
de aandoening
wordt uitgedrukt via de verhouding van de longoppervlakte ten
opzichte van de hoofdomtrek (de zogenaamde Lung-to-Head
Ratio of LHR – Figuur 1). De longoppervlakte wordt berekend
door de vermenigvuldiging van de langste voorachterwaartse en
dwarse diameter van de contralaterale (dus de grootste) long in
het vlak van het vierkamerbeeld. Dit getal wordt gedeeld door
de hoofdomtrek, die niet verandert door de aandoening. In een
Tot 1990 bestond het postnatale beleid uit hyperventilatie en
hyperoxygenatie met controle van de pulmonaal hypertensie,
en zo snel als mogelijk chirurgie. Vandaag is dat vervangen
door initiële stabilisatie onder gentle ventilation en electieve
chirurgie. Gentle ventilation en zelfs spontane ademhaling,
met permissieve hypercapnie en minimale sedatie verminderen
het baro- en volutrauma (12, 13). High frequency oscillatory
ventilation (HFOV) kan primair gebruikt, maar de meeste centra
beschouwen dit als een secundaire modaliteit vooraleer eventueel
naar ECMO over te gaan (14). Pulmonaalhypertensie wordt
tegenwoordig vroeg en agressief behandeld (iNO) (15). Recentelijk
stelt men ook voor om de ductus arteriosus open te houden
Ouders baseren hun perceptie van een
congenitale afwijking in belangrijke mate
op de eerste mededelingen die ze van
zorgverstrekkers opvangen. Het is daarom
ongepast al uitspraken te doen vooraleer de
diagnose zeker is én het bilan volledig.
Figuur 3: Algoritme na prenatale diagnose van CDH anno 2004
(Deprest, et al. 2005).
Prenatale diagnose CDH
Geïsoleerd
positie lever & meting LHR
grote multicentrische serie van 186 foetusen, in het tweede
trimester gediagnosticeerd met geïsoleerde linkszijdige CDH,
werd deze meting onlangs gevalideerd (10)�������������������
. Wanneer de lever
in de thorax (‘boven’) zit, en de LHR minder dan 1,0 is, is de
overlevingskans minder dan 15%, en onder de 0,8 onbestaande
(Tabel 1; Figuur 4). Een LHR van 1,0 komt overeen met 28% van
de normaalwaarde. Sinds kort gebruiken we ook longvolumetrie
via MRI: het hele volume van beide longen wordt gemeten en
over het lichaamsvolume gezet. Dit blijkt een goede maat voor
de overleving, met 35% van het normale als belangrijk afsnijpunt
(11). Deze meetmethode lijkt erg accuraat, reproduceerbaar, maar
is duur en vergt heel wat ervaring.
Geassocieerd:
type afwijkingen
Multidisciplinaire bespreking en counseling
‘(zeer) ernstig’ =
LHR < 1,0 & lever ‘boven’
‘matig’ of ‘mild’
FETO 20 of 26-28 w
Unplug 34 w
Expectatief
In utero transfer & optimale postnatale opvang
ernstige afwijkingen
TOP
Postnatale counseling
Figuur 4: Overlevingskansen volgens de LHR bij foetus met leverherniatie (links) dan wel zonder leverherniatie (rechts). Cijfers afkomstig uit reeks van
184 gevallen van geïsoleerde LCDH, gemeten op 22-28 weken (Jani, et al. 2006).
Geen leverherniatie
100
100
90
90
80
80
70
70
Survival rate (%)
Survival rate (%)
Leverherniatie
60
50
40
30
60
50
40
30
20
20
10
10
0
0
0,4-0,5
0,6-0,7
1,0-1,1
1,4-1,5
0,8-0,9
1,2-1,3
Long area to head circumference ratio
0,6-0,7
1,0-1,1
1,4-1,5
0,4-0,5
0,8-0,9
1,2-1,3
≥ 1,6
Long area to head circumference ratio
≥ 1,6
182
GUNAIKEIA - Vol 12 nr 6 - 2007
Figuur 5: Links: foetoscopiebeelden van een zogenaamde FETO-procedure, met van boven naar onder, en links naar rechts: epiglottis, stembanden,
trachea, carina, opgeblazen en losgemaakte ballon. Boven rechts: MRI-beeld van foetus met ballon (pijl) en aanzienlijk grotere longen (L), boven de
lever (Li). S = maag. Rechtsonder: schematische voorstelling van FETO. (Deprest, et al. 2004).
a
b
c
door toediening van prostaglandine PGE1 bij ernstige secundaire
linkerventrikeldisfunctie (16). De rol van ECMO is onzeker maar
er zijn centra die er liberaal gebruik van maken (17). Het nut van
surfactant is niet bewezen, zelfs niet bij subgroepen, noch dat van
steroïden (18). Er is dus geen bewijs dat de ene strategie beter
zou zijn dan de andere, maar het is meer dan waarschijnlijk dat
de beste resultaten gehaald worden in hoog gespecialiseerde,
‘hoog volume’-centra, die zeer consequent consensusprotocollen
rapporteren en toepassen (19). Het belang van een groot genoeg
volume werd recent nog in een studie door 17 Canadese NICUcentra aangetoond, waarbij centra met tenminste 6 CDH-opnames/
jaar significant betere resultaten behaalden dan de andere.
Obstetrici zijn zich niet altijd bewust van de morbiditeit van
CDH. Het gaat om chronische longproblemen, voedings- en
groeistoornissen, reflux en orale aversie, gehoor- en neurologische
ontwikkelingsstoornissen maar later ook orthopedische
problemen. Een nabije follow up van deze kinderen is noodzakelijk,
om voorgaande problemen tijdig op te merken en te behandelen
(20).
Concept van prenatale interventie
Omdat de huidige neonatale mogelijkheden de onderliggende
longhypoplasie niet oplossen, lijkt er plaats voor een (prenatale)
interventie die dat wel doet. Dierenexperimenteel kon men
aantonen dat zowel hypoplasie als vaatveranderingen omkeerbaar
zijn indien nog tijdens de zwangerschap voldoende ruimte
gecreëerd wordt in de thorax. In eerste instantie kan dit via
prenataal herstel van het defect in het middenrif (‘anatomisch
herstel’). Dit werd zelfs klinisch uitgevoerd, en het bleek de
longfunctie te verbeteren. Naast de nadelen van een ingrijpende
operatie via hysterotomie, komt echter dat dergelijk anatomisch
herstel niet uitgevoerd kan worden bij die foetussen die er het
meest baat bij zouden hebben (deze met leverherniatie). Wanneer
de lever tijdens de zwangerschap naar het abdomen gereduceerd
wordt, wordt de veneuze retour vanuit de umbilicale vaten
afgeknikt, wat uiteraard fataal is (21). Daarom moest naar een
ander alternatief gezocht worden.
Congenitale laryngeale atresie is een experiment van de natuur,
waar een aangeboren tracheale occlusie (TO) onder andere leidt tot
sterke overontwikkeling van de long (22). Longgroei wordt immers
onder andere gemedieerd door een drukgradiënt over de foetale
glottis. Experimentele TO verhindert de afvloei van longvocht en
door drukstijging wordt longgroei geïnduceerd (23). Deze manier
van werken lost ook het probleem van leverherniatie op: na TO
zullen de longen geleidelijk groeien wat de lever en buikorganen
traag in de richting van de buik terugduwt.
In het dierenlaboratorium werd gedurende meerdere jaren gewerkt
aan klinisch aanvaardbare technieken van TO (24). Onze groep
stelde zich een endoscopische, liefst percutane methode tot doel,
om de nadelen van laparotomie en hysterotomie te vermijden. We
gebruiken een endoluminale ballon, die via foetale tracheoscopie
ter plaatse gebracht wordt (Figuur 5). De ballon past zich aan
de groeiende trachea aan en kan ook prenataal leeggeprikt of
weggenomen worden. We bekeken ook de pathophysiologie van
TO verder. Al vlug stelden we vast dat TO wel degelijk de long
deed groeien, maar dat langdurige occlusie een tekort aan type II
alveolaire cellen induceerde. Dit nefast effect verdwijnt wanneer
de occlusie nog voor de geboorte werd opgeheven (plug unplug
sequence) (25). Dit werd intussen ook klinisch bevestigd (26).
Idealiter zou zelfs een cyclische occlusie dienen aangelegd (47 uur
occlusie, 1 uur rust), maar dit is technisch (nog) niet realiseerbaar
(27).
183
GUNAIKEIA - Vol 12 nr 6 - 2007
Tabel 1: Overlevingscijfers bij ontslag uit de neonatale afdeling als functie van de zogenaamde Lung to Head Ratio bij geïsoleerde CDH die
prenataal is vastgesteld en waarbij ook leverherniatie aanwezig is. (Bij foetussen zonder leverherniatie is de overleving rond de 60%, en is de LHR
minder predictief). In de rechterkolom cijfers voor dezelfde ernst van hypoplasie, maar na intra-uteriene behandeling door FETO.
Klinische classificatie
LHR
n
Postnatale
�����������������������������
behandeling������
LHR
n
���������
Prenatale
(Jani et al. Ultrasound
behandeling
Obstet Gynecol 2005)����������������������
��������������������
(FETO) (Jani et al.
Am J���������������������
Obstet Gynecol 2006)
Extreme hypoplasie������������������������������������
0,����������������������������������
4-��������������������������������
0,������������������������������
5
2
0 (0%)�������������������
0,�����������������
4-���������������
0,�������������
5
6
1 (16.7%)
Ernstige hypoplasie�������������������������������������
0,�����������������������������������
6-���������������������������������
0,�������������������������������
7
6
0 (0%)��������������������
0,������������������
6-����������������
0,��������������
7
13 8 (6�����
1,���
5%)
����������������������������������������
0,��������������������������������������
8-������������������������������������
0,����������������������������������
9
19 3 (15.8%)�������������������
0,�����������������
8-���������������
0,�������������
9
9
7 (77,8%)
LHR < 1,0 27 3 (11,1%)
LHR < 1,0 28 16 (57,1%)
Intermediaire of matige
hypoplasie
1,0-1,1
23 14 (6���������������������
0,�������������������
9%)
1,0-1,1
n.v.t.
1,2-1,3
19 13 (68.4%)
1,2-1,3
n.v.t.
Milde hypoplasie
1,4-1,5
11
8 (72,7%)
1,4-1,5
n.v.t.
≥ 1,6
6
5 (83,3%)
≥ 1,6
n.v.t.
totaal
86 43 (50%
n.v.t. = niet van toepassing
Klinisch Foetoscopische
Endoluminele Tracheale Occlusie
(FETO)
Om TO klinisch aanvaardbaar te maken, ontwikkelden we
een percutane, foetoscopische endoluminele techniek van
(omkeerbare) ballonocclusie (FETO). Op die manier is geen
laparotomie, hysterotomie of halsdissectie nodig, en kan na de
prenatale verwijdering de patiente vaginaal bevallen in de plaats
van verwijdering van occlusie op ‘placentale support’ tijdens een
EX-utero Intrapartum Therapy (EXIT)-operatie (28). De ingreep
wordt nu binnen studieverband aangeboden in Leuven, Londen en
Barcelona. Selectiecriteria zijn ten eerste éénling zwangerschap,
ten tweede CDH bij een anatomisch en chromosomaal normale
foetus en ten derde met leverherniatie EN een LHR < 1,0, gemeten
tussen 26-28 weken. De ballon wordt geplaatst tussen 26 en 28
weken, en verwijderd op 34 weken, of vroeger als er problemen
opduiken. Dit gebeurt onder loco-regionale anesthesie, tocolyse
(nifedipine of atosiban) en antibiotica en empirisch vastgelegde
opnameduur van 2 dagen. De foetus krijgt pijnstilling (fentanyl)
en wordt eerst gecurariseerd. Het instrumentarium is 3,0mm in
doorsnede. De opgeblazen ballon meet 0,8ml en vult de gehele
trachea. Verwijdering door middel van extractie gebeurt op
dezelfde wijze, en de patiënte wordt terug verwezen naar het
verwijscentrum, waar het postnatale beleid gevoerd wordt
volgens de lokale protocollen. Tussen de twee procedures wordt
de longgroei en eventuele ontwikkeling van polyhydramnios of
cervixverkorting met echografie opgevolgd. Bij dreigende partus
prematurus en rond het geplande tijdstip van verwijdering worden
steroïden gegeven.
De gemiddelde operatietijd is 22 minuten. Overleving bij ontslag
uit de NICU bedraagt na FETO 55% (65% vroege neonatale
overleving; 60% tot aan operatie). Dit is te vergelijken met 8% bij
contemporaire controles die behandeld werden na de geboorte.
Respiratoire problemen en morbiditeit zijn lager dan wat men mag
verwachten van foetusen met dezelfde graad van longhypoplasie.
De neurologische ontwikkeling van deze kinderen was tot dusver
geruststellend (mediane leeftijd 19; range: 9-28 md ten tijde van
de publicatie). Er waren geen ernstige maternele verwikkelingen
Tabel 2: Vergelijking van resultaten in verschillende series waarbij FETO werd uitgevoerd.
RCT Harrison et al. 2004 (28)
Deprest et al. 2005 (29)
Criteria (linkszijdige CDH)
Liver up and LHR < 1,4
Liver up & LHR < 1,0
Neonatale behandeling
Tracheale clip (n = 2)
FETO
n = 13
of ballon (n = 9)
(n = 20)
PPROM
< 32 weken
3 (23%)
11 (100%)
< 34 weken
Niet vermeld
7 (35%) < 32 weken
11 (100%) < 34 weken
10 (50%) < 34 weken
Zwangerschapsduur bij�����
37,0 ±
�� 1,5
���������������������
(34,0-39,0)
30,8 ±
�� 2.0
��������������������������������
(28,0-34,0)
33,2 (27,0-38,5)
bevalling (range; weken)
Geboortegewicht (kg)
3,03 ± 0,48
1,49 ± 0,36
2,12 ± 0,66
Overleving n (%)
8/11 (73%) op 90 dagen
10/13 (77%) op 90 dagen
184
GUNAIKEIA - Vol 12 nr 6 - 2007
10/20 (50%) bij ontslag
zoals bloeding of abruptio, longoedeem of infectie. De limiterende
factor van de procedure is het inherente risico van PPROM. Dit
treedt op bij ongeveer één derde van de gevallen, maar geeft niet
noodzakelijk aanleiding tot preterme arbeid (het gaat in principe
om een iatrogene vliesscheur, ook amniorrhexis genoemd). De
Europese overlevingscijfers zijn beter dan wat in een eerdere,
gerandomiseerde trial door Harrison et al (San Francisco) werd
gerapporteerd. Toen werd de ingreep echter nog via laparotomie
en 5mm-cannulatie uitgevoerd, wat meer vroeggeboortes zou
kunnen veroorzaken (Tabel 2) (29).
Discussie
Onze toenemende ervaring toont enkel trends. Ten eerste lijkt de
incidentie van PPROM, evenals de gevolgen ervan, te verminderen
met toenemende ervaring (30). Het aantal patiënten dat bevalt voor
< 32 weken is nu 11% in onze volledige ervaring (n > 60). Bij onze
laatste twintig gevallen was de gemiddelde zwangerschapsduur
bij bevalling 37 weken. De overleving is echter stabiel rond 5055%. Het blijkt nu dat dit vooral te maken heeft met de grootte
van de long voor de ingreep, zoals gemeten via de LHR (Tabel 1)
(31). De kans op overleving na FETO stijgt van 17% bij LHR 0,40,5 tot 62% voor LHR 0,6-0,7 en 78% voor LHR 0,8-0,9. Daarom
stratifiëren we binnenkort de prenatale behandeling op basis van
de ernst van longhypoplasie bij foetussen met linkszijdige CDH en
leverherniatie als volgt:
1) foetussen met een 0,6 ≤ LHR < 1,0 (dit betekent 17% tot 28%
van de normaalwaarde) hebben ernstige long hypoplasie.
Hun overlevingskansen zijn laag ( < 15%) maar stijgen naar
> 60% door FETO op basis van de huidige gegevens. In deze
groep wordt een gerandomiseerd onderzoek opgezet om deze
hypothese te bevestigen.
2) foetussen met een LHR < 0,6 (minder dan 17% van de
normaalwaarde) hebben extreme longhypoplasie. Ze hebben
quasi geen kans op overleving, maar de kans stijgt wel tot 17%
door een FETO bij 26-28 weken. Dit is slechts een marginale
toename in overlevingskans, en op dit ogenblik wordt
nagegaan of een vroegere FETO (< 24 weken) die kansen niet
vergroot.
3) Foetussen met een 1,0 ≤ LHR < 1,3 hebben matige of
intermediaire longhypoplasie, en blijken in Europa een
overlevingskans van ongeveer 60% te hebben. Zij werden tot
nog toe niet beschouwd als kandidaten voor foetale chirurgie.
Toch is dat beduidend lager dan de meer dan 90% overleving
die we zien bij foetussen met net iets ernstigere longhypoplasie
(0,8 ≤ LHR < 1,0) maar behandeld met FETO. We overwegen nu
toch voor wel prenatale behandeling, maar zouden de ingreep
later uitvoeren (29-32 weken). Omdat ze iets grotere longen
hebben, kan men een iets belangrijker longrespons op TO
verwachten (die is namelijk afhankelijk van de oppervlakte van
de long). Eenzelfde resultaat kan dus bereikt worden met een
iets kortere occlusieduur (of latere interventie). Door later in te
grijpen, zijn ook de gevolgen van de voornaamste complicatie
(PPROM) minder drastisch. Op dit moment lopen er op lokaal
niveau en met de Europese Commissie onderhandelingen om
deze studies in het kader van een onderzoeksproject van een
toelage te voorzien (�www.eurocdh.org). Voor het opzetten van
deze trials werden ook gesprekken gevoerd ��������������
tussen enkele high
volume tertaire centra om ook de postnatale behandeling te
standaardiseren. Op die manier kunnen resultaten worden
vergeleken en kunnen patiënten binnen deze trials terug
verwezen worden. Deze guidelines zullen hopelijk binnenkort
gepubliceerd worden.
Dankwoord
Ons onderzoek werd gefinancierd door het ‘Fonds Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen’ (G.0333.97;
1.8.012.07.N.02) en de Europese Commissie (QLG1-CT-2002-01632). We danken onze collega’s van de
multidisciplinaire prenatale diagnose en behandelingsgroep (D Van Schoubroeck, R Devlieger, L De Catte, L
Lewi, J Jani, T Van Mieghem, L Gucciardo, E Done (Verloskunde), M Cannie, S Dymarkowski (Radiologie) en
T Lerut, W Coosemans, D Van Raemdonck (Chirurgie). Ook dank aan K Nicolaides (Londen) en E Gratacos
(Barcelona) en de ‘FETO task force’.
Referenties
1. The Eurofoetus Group. Jan Deprest (Edr). Deprest J, Ville Y, Barki G, Bui T.H. Hecher K, Dumez Y, Nicolini.
Endoscopy in fetal medicine. Endopress Tuttlingen, Germany. ISBN 3-89756-427-0. 2004, 1-58.
2. Deprest J, Jani J, Lewi L, Ochsenbein-Kölble N, Cannie M, Doné E, Roubliova X, Van Mieghem T, Debeer
A, Debuck F, Sbragia L, Toelen J, Devlieger R, Lewi P, Van de Velde M. Fetoscopic surgery: encouraged by
clinical experience and boosted by instrument innovation. Sem Fetal Neonat Med 2006; 11(6):398-412.
3. Beals DA, Schloo BL, Vacanti JP et al. Pulmonary growth and remodeling in infants with high-risk
congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg; 27: 997-1002, 1992.
4.
Ijsselstein H, Tibboel D. The lungs in congenital diaphragmatic hernia: do we understand? Pediatr
Pulmonol;26:204-218, 1998.
5. Stege G, Fenton A, Jaffray B. Nihilism in the 1990s. The true mortality of CDH. Pediatrics
2003;112;532-535.
6. Bagolan P, Casaccia G, Crescenzi F, et al . Impact of a current treatment protocol on outcome of highrisk congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 2004; 39(3): 313-318
7. Downard C, Jaksic T, , Garza J, Dzakovic A, Nemes L, Jennings RW, Wilson JM. Analysis of an improved
survival rate for congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2003;38(5):729-32.
8.
Harrison M, Bjordal R, Langmark F, Knutrud O. Congenital diaphragmatic hernia: the hidden mortality.
J Pediatr Surg. 1978;13(3):227-30.
9. Deprest J, Jani J, Cannie M, van Schoubroeck D, Verbeken E, Devlieger H, Dymarkowski S. Progress in
intra-uterine assessment of the fetal lung and prediction of neonatal function. Ultrasound Obstet
Gynaecol 2005; 25 (2) 108-111
10. Jani J, Keller RL, Benachi A, Nicolaides KH, Favre R, Gratacos E, Laudy J, Eisenberg V, Eggink A, Vaast
P, Deprest J. Prenatal prediction of survival in isolated left-sided diaphragmatic hernia. Ultrasound
Obstet Gynecol 2006; 27: 18-22.
11. The use of Fetal Body Volume at Magnetic Resonance Imaging to accurately quantify fetal relative
lung volume in fetuses with suspected pulmonary hypoplasia. M. Cannie , J. Jani, F. De Keyzer, D. Van
Schoubroeck, R. Devlieger, I. Witters, G Marchal, S. Dymarkowski and J. Deprest. Radiology, 2006, 241
(3): 847-853
12. Vitali, Arnold. Bench-to-bedside review: Ventilator strategies to reduce lung injury -- lessons from
pediatric and neonatal intensive care. Crit Care. 2005 Apr;9(2):177-83
13. Boloker J, Bateman D, Wung J, Stolar C. Congenital diaphragmatic hernia in 120 infants treated
consecutively with permissive hypercapnea/spontaneous respiration/elective repair. J Pediatr Surg.
2002;37(3):357-66.
14. Smith N, Jesudason E, Featherstone N et al. Recent advances in congenital diaphragmatic hernia. Arch
Dis Child. 2005; 90(4):426-8.
15. Kinsella J, Parker T, Dunbar I, Abman S. Noninvasive delivery of inhaled nitric oxide therapy for late
pulmonary hypertension in newborn infants with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr. 2003;
142(4):397-401.
16. Kinsella J, Dunbar I, Abman S. Pulmonary vasodilator therapy in congenital diaphragmatic hernia:
acute, late, and chronic pulmonary hypertension. Semin Perinatol. 2005; 29(2):123-8.
17. Khan A, Lally K. The role of extracorporeal membrane oxygenation in the management of infants with
congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol. 2005; 29(2):118-22.
18. Van Meurs and the Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Is surfactant therapy beneficial
in the treatment of the term newborn infant with congenital diaphragmatic hernia? J Pediatr. 2004;
145(3):312-6.
19. Javid P, Jaksic T, Skarsgard E, Lee S: Canadian Neonatal Network. Survival rate in congenital
diaphragmatic hernia: the experience of the Canadian Neonatal Network. J Pediatr Surg.
2004;39(5):657-60.
20. West S, Wilson J. Follow up of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol. 2005;
29(2):129-33
21. Harrison MR, Adzick NS, Bullard KM, et al Correction of CDH in utero. VII. A prospective trial. J Pediatr
Surg;32:1637-42, 1997.
22. Oepkes D, Teunissen AK, Van de Velde M, Devlieger H, Delaere P, Deprest J. Congenital high airway
obstruction syndrome successfully treated with ex utero intrapartum treatment. Ultrasound Obstet
Gynaecol, 2003, 22: 437-439
23. Di Fiore JW, Fauza DO, Slavin R, et al. Experimental fetal tracheal ligation reverses the structural and
physiological effects of pulmonary hypoplasia in CDH. J Pediatr Surg; 29: 248-56, 1997.
24. Deprest JA, Evrard VA, Van Ballaer PP, et al. Tracheoscopic Endoluminal Plugging Using an Inflatable
Device in the Fetal Lamb Model. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol;81:165-169, 1998.
26. Flageole H, Evrard V, Piedboeuf B, et al. The plug-unplug sequence: an important step to achieve type
II pneumocyte maturation in the fetal lamb model. J Pediatr Surg 1998;33:299-303.
27. Jani J, Gratacos E, Greenough A, Piero JL, Benachi A, Harrison M, Nicolaïdes K, Deprest J and the FETO
task group. Percutaneous Fetal Endoscopic Tracheal Occlusion (FETO) for severe left sided congenital
diaphragmatic hernia. Clin Obstet Gynecol N Am, 2005, 48 (2): 910-922.
28. Nelson SM, Hajivassiliou CA, Haddock G, Cameron AD, Robertson L, Olver RE et al. Rescue of the
Hypoplastic Lung by Prenatal Cyclical Strain. Am J Respir Crit Care Med 2005.
29. Bouchard S, Johnson P, Flake A, et al. The EXIT procedure: experience and outcome in 31 cases. J
Pediatr Surg;37:418-426, 2002.
30. Harrison MR, Keller RL, Hawgood SB, et al. A Randomized Trial of fetal endoscopic tracheal occlusion
for severe fetal congential diaphragmatic hernia. N Engl J Med; 349: 1916-1924, 2003.
31. Deprest J, Jani J, Gratacos E, Vandecruys H, Naulaers G, Delgado J, Greenough A, Nicolaides K and the
FETO task group. Fetal Intervention for Congenital Diaphragmatic Hernia: The European Experience.
Sem Perinatol 2005;29:94-103.
32. Jani JC, Nicolaides KH, Gratacos E, Vandecruys H, Deprest J and the FETO task group. Fetal lung-tohead ratio in the prediction of survival in severe left-sided diaphragmatic hernia treated by fetal
endoscopic tracheal occlusion. Am J Obstet Gynecol 2006 (Jun 9; [Epub ahead of print]).
185
GUNAIKEIA - Vol 12 nr 6 - 2007