Septische shock: pathofysiologie
advertisement
23-11-2016 Septische shock: pathofysiologie dr. F. Jans 22 november 2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling 1 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Definities (“Sepsis-3”) Sepsis = life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection (microorganismen of toxines). (JAMA 2016;315(8):801-810) Uit: Seeley et al., AJP (2012):303;L356 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling 2 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Definities (“Sepsis-3”) Septic shock = subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality. (JAMA 2016;315(8):801-810) Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling 3 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Dus… te bespreken pathofysiologie: infectie hyper- (of hypo)thermie hypotensie hypoxemie en tachypnoe lactaat bilirubine thrombocytopenie Oligurie Bewustzijnsdaling … Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling (bacteriën > gisten >parasieten > virussen) Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 4 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Infectie door micro-organismen Gram-negatieve bacteriën (~41%): Endotoxines = producten van de outer membrane = zeer krachtige stimulus van de immuunrespons bijv. Lipopolysaccharide (LPS) van enteric gram-negative bacteria bijv. Lipooligosaccharide van N. Meningitidis Via TLR 4 activatie van o.a. NF-ᵏB productie van cytokines… James A. Russell N Engl J Med 2006;355:1699 5 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën (~32%): Peptidoglycanen (celwand) en exotoxines = stimuli van de immuunrespons Via TLR 2 activatie van o.a. NF-ᵏB productie van cytokines… James A. Russell N Engl J Med 2006;355:1699 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën (~32%): Bijzondere exotoxines: bijv. TSS toxin-1 en enteroxine B van staphylococci bijv. exotoxines van streptococcus pyogenes werken als een “superantigen”: Hyper-acute septische shock (“Toxic shock syndrome”) 6 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Hyper-acute septische shock (“Toxic shock syndrome”) Plotse, hoge koorts (rechtstreeks effect van toxines op hypothalamus) Pijnloze “zonnebrand” uitslag (diffuus vlekkerig eryhtroderma), hyperemie van de mucosae, pharyngitis, diarree, braken Shock Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Infectie door micro-organismen Virussen (~1%), gisten (~8%) en parasieten: Bijv. coxsackie B virus (gastro-enteritis), H1N1, Ebola,…: o.a. via TLR3 Bijv. Aspergillus fumigatis (hematooncologie): o.a. via TLR2 en 4 Bijv. Plasmodium falciparum (co-infectie?) 7 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling De immuunrespons in sepsis primaire mediatoren amplificatie Uit: Cohen J The immunopathognesis of sepsis Nature 2002; 420:885-891 8 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling De immuunrespons in sepsis Zoals in alle fysiologische processen, is er ook een negatieve feedback ingebouwd: bijv. IL-4, IL-10, switch van T helper cellen van type 1 naar 2… In sommige omstandigheden (bijv. langdurige sepsis) kan zelfs de antiinflammatoire respons gaan domineren: “hypo-immune status” Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling De immuunrespons in sepsis… 9 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling De immuunrespons in sepsis Hotchkiss RS, Karl IE (2003) NEJM 348(2):147 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Release of pro- and anti-inflammatory cytokines in animal dying and surviving the acute phase of polymicrobial sepsis is simultaneous and of similar magnitude. Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93:1247-1288 10 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93:1247-1288 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Bijdrage hoge doses noradrenaline,…? Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93:1247-1288 11 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Hemostase: algemeen extrinsieke + intrinsieke pathway Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 12 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Hemostase: thrombocyten • Platelets express TLR 2, 4,…: pattern recognition! • Actieve immunologische rol: secretie van thrombocidines, phagocytose, recrutering en activatie van neutrofielen (o.a. via P-selectine) • MAAR OOK: in muizen is duidelijk aangetoond dat deze activatie van thrombo’s bijdraagt aan ARDS, verstoring van de microcirculatie,… Seeley et al., AJP (2012); 303:L355-L363 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Hemostase: proteïne C Russell JA, N Engl J Med 2006;355:1699-1713 13 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Verstoring van de hemostase Ontstaan van DIC: “diffuse intravasculaire coagulatie”. Gevolgen: vooral (micro-)emboli, zelden spontane bloeding Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant… Russell JA, N Engl J Med 2006;355:1699-1713 14 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: • vermindert de productie van IL-1, TNF • inhibeert de immuunrespons op LPS Activated protein C (Xigris®) werd onderzocht bij septische shock: Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Drotrecogin Alfa (Activated) in Adults with Septic Shock V. Marco Ranieri et al. for the PROWESS-SHOCK Study Group N Engl J Med 2012; 366:2055-2064 Activated protein C for sepsis. Toussaint S, Gerlach H. N Engl J Med. 2009 Dec 31;361(27):2646-52 Surviving sepsis--practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1640-2 Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. Abraham E, et al. for the ADDRESS Study Group. N Engl J Med. 2005 Sep 29;353(13):1332-41 Activated protein C for severe sepsis. Ely EW, Bernard GR, Vincent JL. N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):1035-6 An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis. Manns BJ, Lee H, Doig CJ, Johnson D, Donaldson C. N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):993-1000 15 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: • vermindert de productie van IL-1, TNF • Inhibeert de immuunrespons op LPS Activated protein C (Xigris®) werd onderzocht bij septische shock: antiinflammatoir effect wordt overschaduwd door verhoogde bloedingsneiging! Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 16 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Endotheel dysfunctie IL-1 en TNF stimuleren iNOS: NO-release VASODILATATIE Expressie van adhesion molecules: diffuse activatie van leukocyten aantal leukocyten daalt leukopenie beschadiging van capillairen door ROS,… “capillary leak”: ontstaan van oedeem Expressie van TF en verminderde expressie van thrombomuduline,…: evolutie naar pro-coagulante status Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Petechiae en purpura bij meningococcemia 17 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 18 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Cardiovasculaire dysfunctie Kimberley et al. (2016) Clin Chest Med 37:289-298 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Cardiovasculaire dysfunctie Daling van de contractiliteit (EDV ↑, EF ↓) (IL-1 & TNF - activatie van iNOS - NO stimuleert guanylate cyclase - cGMP - verminderde Ca2+-affiniteit) Arteriële hypotensie t.g.v. excessieve release van vasodilatatoren (o.a. NO) “Uncoupling” van de bloedflow en microcirculatoire shunting: O2-extractie daalt Capillary leak: verlies van albumine: intravasculaire hypovolemie en oedeem vorming van “third space” 19 23-11-2016 Lactaat in septische shock Weefselhypoxie R/ initiële (vocht-)resuscitatie!!! Maar ook: afgenomen O2-extractiecapaciteit van weefsels (o.a. door endotheel-afwijkingen) mitochondriale dysfunctie sterk verhoogde flux doorheen glycolyse (waardoor vorming van lactaat i..p.v pyruvaat) -adrenerge stimulatie (adrenaline,…) Verminderde lactaat-clearance door de lever Daarom moet verhoogd lactaat dus ook (buiten de initiële resuscitatie-fase) geïnterpreteerd wordt als een teken van “dysregulated response” i.p..v te lage O2 aanbod aan weefsels. Suetrong & Walley, CHEST(2016):149(1):252-261 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Endocriene dysfunctie: cortisol 20 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Endocriene dysfunctie: cortisol Normale cortisol-spiegels vereist voor: normale bloeddruk normale vochtbalans,… Scott WJ. The influence of the adrenal glands on resistance: the toxic effect of killed bacteria in adrenalectomized rats. J Exp Med 1924; 38:457 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Endocriene dysfunctie: cortisol • 1911: Waterhouse-Friderichsen ∑ (hoge ACTH spiegels verhogen adrenale bloedflow maar tegelijk verminderen hoge CA spiegels de veneuze drainage van cortices) • “reduced cortisol metabolism during critical illness” Boonen E (2013) NEJM 368(16): 1477-88 • tijdens sepsis/septische shock: relatieve adrenale insufficiëntie • corticoïden-substitutie: kan overwogen worden bij septische shock die niet gunstig reageert op vulling en vasopressoren 21 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Endocriene dysfunctie: insuline Sepsis wordt gekenmerkt door hyperglycemie: “gunstige adaptatie” (verhoogde metabole nood) OF “te kort aan insuline”: insuline moduleert de immuunrespons (antiinflammatoir) hyperglycemie per se heeft ook negatieve effecten Tegenstrijdige resultaten uit klinische studies bij patiënten met septisch shock Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF. 22 23-11-2016 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Septische shock MOF + toxines, apoptosis, ROS,… Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling Septische shock MOF CZS: desoriëntatie, agitatie → lethargie, coma Cardiocirculatoir: initieel bewaarde CO → corfalen Longen: hyperventilatie → ALI, ARDS Lever: verminderde aanmaak albumine, stollingsfactoren, cholestase,… • Maag/darm: erosies/stress-ulcera, ileus, translocatie van bacteriën, darm-ischemie,… • Nieren: progressief nierfalen • … • • • • 23 23-11-2016 21 nov. 2014 24 nov. 2014 Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling 24 23-11-2016 Behandeling: toekomst…? Russell J. N Engl J Med 2006;355:1699-1713 Biochem J 2014 inhibition of DDAH1 improves survival in experimental septisch shock Opal SA et al. (2014) Crit Care Med 42(7):1714 Behandeling: toekomst…? Gotts & Matthay (2016) BMJ 353:i1585 25
