9e Post-O.N.S. Meeting Hot Topics

9e Post-O.N.S. Meeting
Hot Topics
Jan Ouwerkerk
Research Coördinator Oncologie
Leids Universitair Medisch Centrum
Nieuwe ontwikkelingen in de USA
in de afgelopen 3 jaar
2009
• Methylnaltrexone
Relistor ®
• Caphosol ®
• Granisetron
Sancuso ®
• Paclitaxel (albumine) Abraxane ®
Wyeth
Eurocept
(Transdermal)
Abraxis
Nieuwe ontwikkelingen in de USA
in de afgelopen 3 jaar
2010
• Ixabepilone
• Denosumab
• Pazopanib
•
Ixempra ® Bristol-Myers Squibb
Prolia ®
Amgen
Votrient ® GSK
MuGard ® Access Pharma
SpePharm
Nieuwe ontwikkelingen in de USA
in de afgelopen 3 jaar
2011
• Cabazitaxel
• Denosumab
• Ipilimumab
• Fosaprepitant
Jevtana ®
Xgeva ™
Yervoy ®
IVEMEND ®
• Paclitaxel
Abraxane ® Celgene
Sanofi Aventis
Amgen
Bristol-Myers Squibb
MSD
Nieuwe ontwikkelingen in
de USA in 2012
•
•
•
•
•
•
•
Abiraterone
Trastuzumab s.c.
Regorafenib
Crizotinib
Vandetanib
Vitamin K1 creme
LympheDivas
Zytiga ®
Herceptin ®
Janssen
Roche
Xalkori ®
Caprelsa ®
Reconval ® K1
Pfizer
AstraZeneca
Pharmadab
Kankerregistratie
(6) Oral cavity & pharynx
4.7%
(2 )Lung & bronchus 19.2%
(7) Stomach
4.1%
(10) Kidney
2.5%
(3) Colon & rectum 12.9%
(4) Urinary tract
5.5%
(1) Prostate 19.3%
(8) Malignant Lymphoma’s
4.2%
(9) Skin melanoma
2.6%
(5) Skin others
5.4%
Unknown primary
4.2%
Patient Progression Through Prostate Cancer
PSA
Androgen
Deprivation
Death
Chemotherapy
Local
Therapy
Post Chemo
Asymptomatic
Non Metastatic
Castrate Sensitive
UROLOGISTS
Symptomatic
Metastatic
Castrate Resistant
ONCOLOGISTS
Time
Therapieen voor castratie
resistent prostaat kanker
(crpc)
cabazitaxel
abiraterone
acetate
MoA
Second line
chemotherapy
Androgen
biosynthesis
inhibitor
Dosing/
combination
Infusion with
prednisone
Oral with
prednisone
Abiraterone / Zytiga ®
Prostaat tumor cellen
Activeren zichzelf
• Bij uitgebreidt prostaatkanker
resistent voor hormoon gevoelige
behandeling, is de gedachte dat de
tumor in staat is om z’n eigen
androgene groei factoren te
reguleren, terwijl de circulerende
testosteron waarden laag blijven
• Dit, in combinatie met de
hypersensitiviteit van AR, kan lijden
tot “”zelfactivatie van de tumor
1. Locke JA et al. Cancer Res. 2008;68(15):6407-6415.
2. Montgomery BR et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-4454.
3. Gregory CW et al. Cancer Res. 2001;61:2892-2898.
Abiraterone / Zytiga ®
Abiraterone / Zytiga ®
Abiraterone / Zytiga ®
Abiraterone / Zytiga ®
Abiraterone / Zytiga ®
•
Aanbevolen dosis is 1 gram
(4 x 250 mg tablets) per dag
•
Abiraterone acetate moet
ingenomen worden met
voedsel.
Inname minimaal 2 uur na het
eten en daarna niet eten tot 1
uur na inname van de tabletten
De tabletten innemen met
water.
Abiraterone wordt ingenomen
met een lage dosis prednison.
De aanbevolen dosis voor
prednison is 2 x daags 5 mg.
•
•
•
Herceptin, What’s New??
- Her2 mutatie
- Trastuzumab
- HER2+ mutatie geassocieerd
met slechte resultaten
- Adjuvante behandeling
gedurende 1 jaar elke 3 weken
- Gemetastaseerde ziekte continue
Trastuzumab i.v.
Pivotal Trastuzumab trials:
Adjuvant
BCIRG 006 (N=1073) (Slamon et al, 2011)
AC→Taxotere
AC→Taxotere +H
Taxotere
+Carboplatin+ H
PFS
77%
83%
82%
OS
86%
92%
91%
HERA (N=3401) (Gainni, et al 2011)
Observation
One year Trastuzumab
PFS
72.2%
78.6%
OS
89.3%
87.7%
Joint Analysis NCCTG 98331 and B-31 (Perez, et al 2011)
AC→T
AC→TH
PFS
73%
86%
OS
89.4%
92.6%
A: Doxorubicin (Adriamycin); C: Cylclophosphamide; T: Paclitaxel (Taxol); H: Herceptin (Trastuzumab)
PFS: Progression Free Survival, OS: Overall Survival
Pivotal Trastuzumab trials:
Metastatic
H0648g: First line Metastatic (Slamon, 2001)
Disease Free
Interval
Time to
progression
Cardiotoxicity
AC
AC + H
Paclitaxel Paclitaxel
+
Herceptin
22.8
24.5
18.9
22.4
5.7 mos
7.6 mos
2.5 mos
6.7 mos
7%
28%
1%
11%
Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal
antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for
metastatic disease. J Clin Oncol. 1999;17:2639-2648.
7
Trastuzumab heeft significant veel voordeel opgeleverd bij
patienten met een HEr2+ borstkanker , maar er zeker nog
werk te doen.
T-DM1 (trastuzumab emtansine)
Immun
Immun
e Cells
DM1 e Cells
Trastuzuma
b
• Trastuzumab
immuunreactie blijft
behouden
Intracellular Chemo Delivery
Apoptosis
• Trastuzumab bindt zich
met chemotherapie
• Doelgerichte
chemotherapie komt in de
cel
Images created by Kristine Abueg
Juntilla, 2010, Lewis, 2011,Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011
Herceptin sub-cutaan
HannaH studie
• Fase 3 studie:
Herceptin i.v. versus Herceptin s.c.
• Vergelijken effectiviteit en veiligheid
• 596 vrouwen met Her2Neu overexpressie
in “Early Breast Cancer”
• Herceptin s.c. werd toegediend in een
fixed dosis van 600 mg (5 ml)
Jackisch C, et al. EBCC 2012
HannaH studie
• Positieve studie:
– Effectiviteit s.c gelijk met i.v.
– Veiligheid s.c. gelijk met i.v.
– Bloedspiegels (PK) gelijk
Jackisch C, et al. EBCC 2012
HannaH studie
• Fixed dosis 600 mg
• 5 ml subcutaan
• Langzaam toedienen in de
studie (5 minuten)
• Moeilijk om te verdelen onder de
huid
• Oplossing vinden om elke 3
weken toe te dienen met weinig
problemen
Jackisch C, et al. EBCC 2012
Enhanze™Technology
• Hylenex™ ontwikkeld door Halozyme
Therapeutica
• rHuPH20
– Recombinant human hyaluronidase
Hierdoor is het mogelijk:
• Grotere hoeveelheden vloeistof
onder de huis te injecteren zonder
stress voor het weefsel
Herceptin sub-cutaan +
Hyaluronidase
• Zorgt voor een tijdelijke afbraak van
hyaluronan (zorgt normaal voor
een blokkade van vast weefsel)
waardoor er in het subcutane
weefsel ruimte ontstaat voor
grotere hoeveelheden subcutaan
injecteren van vloeistofen
Herceptin sub-cutaan +
Hyaluronidase
Normale
vaste
weefsel
structuur
Herceptin sub-cutaan +
Hyaluronidase
Door
hyaluronidase
ontstaat er
ruimte in het
normale
weefsel
Herceptin sub-cutaan +
Hyaluronidase
• Hierdoor
mogelijk om
grotere
hoeveelheid
vloeistof
subcutaan
te injecteren
Herceptin sub-cutaan +
Hyaluronidase
Herceptin sub-cutaan +
Hyaluronidase
Herceptin sub-cutaan +
Hyaluronidase
• Prettiger voor de patiënt
• Geen stress/pijn voor de I.V. toediening
(PAC) of I.V. infusie
• Simpele subcutane injectie in 5 minuten
ipv. 60-90 minuten
• Geen oplaaddosis nodig
• Nu nog in ziekenhuis
straks thuis
(huisarts/thuiszorg/fascilitair bedrijf)
• Totaal minder kosten
Regorafenib
•
Standaard management van
gemetastaseerd Colo Rectaal Kanker
• Wereldwijd, 1,234,000 nieuwe gevallen van Colo Rectale
Kanker en 608,000 mensen overlijden elk jaar1
– Het grootste deel van de patienten met gemetastaseerd
Colo Rectale Kanker zijn al in een palliatieve situatie2
• Standaard medische behandel opties:2
– 5-Fluorouracil + folinic acid/leucovorin or capecitabine
– Oxaliplatin
– Irinotecan
– Bevacizumab
– Cetuximab or panitumumab voor KRAS wild-type CRC
• Geen standaard therapie: Veel patienten blijven lang in een
1. GLOBOCAN Cancer fact sheets: colorectal cancer. 2008.
goede conditie
2. NCCN Guidelines. Colon cancer. v.2.2012.
Veel signaal tansductiewegen worden
geactiveerd in Colo Rectaal Kanker
•
Multiple pathways implicated in CRC,
including:1–3
– EGF / EGFR
– VEGF / VEGFR
– PDGF / PDGFR
– FGF / FGFR
– Downstream pathways:
• RAS–RAF–MEK–ERK
• PI3K–PTEN–AKT–mTOR
Figure adapted from Siena S et al 20092
•
Hierdoor is er een reden om een multitarget medicijn te geven nadat er
progressie is geconstateerd
1. Macarulla T et al. Clin Colorectal Cancer 2006
2. Siena S et al. J Natl Cancer Inst 2009
3. Kopetz S et al. J Clin Oncol 2010
Werkings mechanisme van
regorafenib (BAY 73-4506)
• Regorafenib remt
multiple cell-signaling
kinases:
– Angiogenic
• VEGFR1–3, TIE2
– Stromal
• PDGFR-β, FGFR
– Oncogenic
• KIT, PDGFR, RET
T1/2 in man: approx. 26-28
hrs
Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011
% Change in target lesion diameter from baseline
Maximale verandering in tumor
grootte bij behandeling met
Regorafenib
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
Tumor shrinkage in 89% of patients (n=39/44)*
-100
Page 37
*4 patients did not have post-baseline tumor assessment
Protocol-defined end of study: final efficacy analyses performed after last patient
treated for 6 months
CORRECT study design
mCRC after
standard therapy
•
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Regorafenib + BSC
160 mg orally once daily
3 weeks on, 1 week off
2:1
Placebo + BSC
3 weeks on, 1 week off
Primary
Endpoint: OS
90% power to
detect 33.3%
increase
(HR=0.75), with
1-sided overall
=0.025
Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III
– 2:1 randomization
– Strat. factors: prior anti-VEGF therapy, time from diagnosis of mCRC, geographical
region
•
Global trial: 16 countries, 114 active centers
– 1,052 patients screened, 760 patients randomized within 10 months
•
Secondary endpoints: PFS, ORR, DCR
•
Tertiary endpoints: duration of response / stable disease, QOL, pharmacokinetics,
biomarkers
Overall survival (primary
endpoint)
Survival distribution function
1.00
Median
95% CI
0.75
Regorafenib
Placebo
6.4 mos
5.0 mos
5.9–7.3
4.4–5.8
Hazard ratio: 0.77 (95% CI: 0.64–0.94)
1-sided p-value: 0.0052
0.50
0.25
Placebo N=255
Regorafenib N=505
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Days from randomization
Primary endpoint met prespecified stopping criteria at interim analysis
(1-sided p<0.009279 at approximately 74% of events required for final analysis)
Drug-related, treatment-emergent adverse
events occurring in ≥10% of patients at any
grade
Bijwerkingen
Bijwerkingen
Conclusie
• Regorafenib:
– Verhoogt de overal survival vs placebo in
patienten met gemetastaseerd Colo Rectaal
Kanker na standaard behandeling
– Eerste small-molecule multi-kinase remmer
met bewijs van effectiviteit bij Colo Rectaal
Kanker
– Potentieel nieuwe standaard in deze
patienten populatie
– Bijwerkingen profiel is te managen
Crizotinib / Xalkori ®
Non Small Cell Lung Cancer
A New Paradigm in Cancer Treatment
A New Paradigm in Cancer Treatment
Haber, Gray, Baselga Cell 2011
BCR-ABL Imatinib
100% CML
EGFR Erlotinib/ Gefitinib
20% Lung adenocarcinomas
HER2 Trastuzumab
20-30% IDC
BRAF V600E PLX4032
50-60% Melanoma
BRAF
1799 T>A
V600E
ALK Crizotinib
3-5% Lung adenocarcinoma
BCR-ABL Imatinib
100% CML
HER2 Tastuzumab
20-30% IDC
O’Brien et al., Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly
Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid
Leukemia, NEJM 2003
EGFR Erlotinib/ Gefitinib
20% Lung adenocarcinomas
ALK Crizotinib
BRAF V600E PLX4032
plus adenocarcinoma
60% Melanoma Romond EH et al., Trastuzumab
3-5% Lung
Adjuvant Chemotherapy for
Operable HER2-Positive Breast
Cancer. NEJM 2005.
BRAF
1799 T>A
V600E
Mok et al., NEJM 2009
Mutational profiling in lung cancers
AKT 1%
BRAF 2%
HER2 2%
CTNNB1 2%
ALK 3%
PIK3CA 4%
NRAS 1%
IDH1 <1%
TP53 5%
No Mutation 42%
EGFR 15%
KRAS 23%
N=650
Lung Adenocarcinoma: Overlap of Mutations
PIK3CA
5
1
1
KRAS
56 isolated
(58 total)
1
EGFR
36 isolated
(50 total)
B-cat
3
1
1
TP53
2
1
T790M
5 1
4
2
BRAF
1 NRAS
ALK
13
APC
Belinda Waltman/ Lecia Sequist
Rapid integration of FISH :
ALK Rearrangements in NSCLC
2p23 region
Telomere
Crizotinib: Potent & selective ATP
competitive oral inhibitor of MET and
ALK kinases and their oncogenic variants
Centromere
t(2;5) ALK gene
breakpoint region
3’
~250 kb
5’
~300 kb
CT scan met resultaat
At baseline
After two cycles of therapy
Patient had undergone prior left lower lobectomy
Kwak et al. New Engl J Med. 2010;363:1693−03
Phase I Clinical Trial of ALK Inhibitor Crizotinib
in ALK-rearranged Lung Adenocarcinoma
Crizotinib Inhibition of the ALK
Signaling Pathway
Crizotinib
ALK
RAS
PI3K
PLC‐Y
STAT3/5
AKT
MEK
PIP2
mTOR
ErK
BAD
IP3
S6K
Cell survival
Bang Y et al. Proc ASCO 2010;Abstract 3.
Tumor cell
proliferation
Percent Change from Baseline
Best Response to Crizotinib in
Patients with
ALK-Positive Advanced NSCLC
60
60
Disease
Disease progression
progression
Stable
Stable disease
disease
Partial
Partial response
response
Complete
Complete response
response
40
40
20
20
00
-30%
-30%
10
10
20
20
30
30
40
40
Patient No.
Kwak EL et al. N Engl J Med 2010;363(18):1693-703.
© 2010. Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
50
50
60
60
70
70
79
79
Voortgang van de behandeling
–ORR: 57%
–PFS mogelijk bij 6 maanden: 72%
Patients continuing to receive crizotinib by
the data cut-off date
Patients who discontinued treatment
Median duration of treatment: 6.4 months
Reasons for discontinuation:
Progression
13
Related AEs
1
Non-related AEs
1
Unrelated death
2
Other
2
0
10
20
30
40
50
60
Treatment duration (weeks)
70
80
90
Kwak et al. New Engl J Med. 2010;363:1693−03
Bijwerkingen
Oog problemen / visueel
Gebruik instucties
Vandetanib / Caprelsa
CAPRELSA™: Het eerste medicijn geregistreerd
voor de behandeling van vergevorderd medulair
schildklier kanker
•
CAPRELSA™ is geregistreerd voor de behandeling van agressief
en symptomatisch medulair schildklier kanker bij patienten met
een niet resectabel lokaal uitgebreidt of gemetastaseerde ziekte
•
Voor patienten waarbij niet bekend is of er een RET mutatie is
en/of negatief zijn
CAPRELSA™ heeft een direct en
indirecte anti-tumor effectiviteit
Endothelial cells
Tumour cells
• Inhibition of EGFR1–3 and RET4–5 signalling blocks tumour cell growth, proliferation and secretion of proangiogenic factors
• Inhibition of VEGFR signalling may contribute to direct antitumour activity6
• Inhibition of VEGFR‐dependent endothelial cell proliferation, and tumour‐induced angiogenesis7
• Inhibition of EGFR signalling may contribute to indirect antitumour activity8
1. Ciardiello F et al. Clin Cancer Res 2003;9:1546–1556; 2. Arao T et al. Cancer Res 2004;64:9101–9104 3. Taguchi F et al. Cancer Sci 2004;95:984–989; 4. Carlomagno F et al. Cancer Res 2002;62:7284–7290 5. Carlomagno F et al. Oncogene 2004;23:6056–6063; 6. Wey JS et al. Cancer 2005;104:427–438 7. Wedge SR et al. Cancer Res 2002;62:4645–4655; 8. Kedar D et al. Clin Cancer Res 2002;8:3592–3600
Overleving is sterk verminderd bij uitgebreidt
of gemetastaseerde ziekte
100
Survival (%)
80
60
40
Localized
Regional
20
Distant
0
0
1
Roman S et al. Cancer 2006;107:2134–2142 2
3
4
5
6
Years from diagnosis
7
8
9
SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results
10
ZETA: Randomized, double-blind, Phase III trial
in unresectable locally advanced or metastatic
MTC
Randomized phase
Optional open‐label phase
Wells SA, Jr. et al. J Clin Oncol 2012;30:134–141
CAPRELSA™ verlengd significant
progressie-vrije overleving vs placebo
Progression‐free survival (proportion)
1.0
CAPRELSA™ 300 mg
Placebo 0.8
0.6
Median PFS: CAPRESA™: 30.5* months (modelled)
Placebo: 19.3 months
0.4
0.2
Hazard ratio = 0.46 (95% CI: 0.31 to 0.69); P<0.001
0
Number at risk
CAPRELSA™ 300 mg
Placebo
0
6
12
231
100
196
71
169
57
18
24
Time (months)
*Not yet reached; predicted using a Weibull model. Weibull W. J Appl Mech Trans 1951;18:293–297
Wells SA, Jr. et al. J Clin Oncol 2012;30:134–141
140
45
40
13
Hazard ratio <1 favours CAPRELSA™
30
36
1
0
0
0
Bijwerkingen graad ≥3 (>2% incidencie in
beide armen) in ZETA
*As reported by the investigator; defined according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3
Note: 11% (n=25) of patients randomized to CAPRELSA™ had confirmed ECG QTc
prolongation to >500 msec
Wells SA, Jr. et al. J Clin Oncol 2012;30:134–141
CAPRELSA™ Summary of Product Characteristics (SmPC)
Once-daily oral dosing with
CAPRELSA™
Tablet not actual size
Zorg dat je patient alle informatie heeft over
de behandeling met CAPRELSA™
CAPRELSA™ Summary of Product Characteristics (SmPC)
Huidtoxiciteit bij Monoclonale antibodies (Cetuximab/Panitumumab
RECONVAL ® K 1
RECONVAL ® K 1
RECONVAL ® K 1
RECONVAL ® K 1
LympheDivas
• Lymfe oedeem een groot probleem voor veel
vrouwen met borstkanker waarbij een
permanente zwelling van de arm kan optreden
LympheDivas
• Meest aanbevolen oplossing om deze
bijwerking binnen de perken te houden is om
een continue compressie te houden op de arm
waarbij mogelijk oedeem in kan optreden (of al
aanwezig is)
LympheDivas
• Wat is beschikbaar voor deze vrouwen om dit
oedeem te controleren
•
•
•
•
•
Ruw textiel
Zwaar materiaal
Beige
Heet aanvoelend
Lijkt op verband
LympheDivas
• Borstkanker survivers Rachel Troxell en Robin
Miller ontwikkelde ook lymfe oedeem en
vonden de verband mogelijkheden om de
zwelling terug te dringen onacceptabel.
• Spraken met Kirsten Dudley, fashion designer
• Ontwerp voor elegantie, meer kleur, fijner
materiaal
• LympheDivas was een feit
LympheDivas
Rachel Levin Troxell
LympheDivas
LympheDivas
LympheDivas
LympheDivas
LympheDivas
LympheDivas
• On line: www.lymphedivas.com
Bedankt voor Uw aandacht