Chronische hepatitis B: een update

O v e r z ichtsa r tik e l e n
Chronische hepatitis B: een update
Chronic hepatitis B: an update
Auteurs
M.J. ter Borg en H.L.A. Janssen
Trefwoorden
adefovir, chronische hepatitis B, entecavir, HBeAg, HBsAg, interferon, lamivudine,
nucleosideanalogen, nucleotideanalogen
Key words
adefovir, chronic hepatitis B, entecavir, HBeAg, HBsAg, interferon, lamivudine,
nucleoside analogues, nucleotide analogues
Samenvatting
Chronische hepatitis B is een wereldwijd veel voorkomende ziekte. Met de komst van peginterferon
en diverse nucleoside- en nucleotideanalogen is
de behandeling de laatste jaren sterk verbeterd.
Met peginterferon kan na een jaar behandeling bij
ongeveer 35-45% van de patiënten een blijvende
respons bereikt worden. De kans op een respons
op peginterferon is groter bij hepatitis B-virus
genotype A en B, als het hepatitis B-virus-DNA
<109 kopieën/ml en het ALAT meer dan 2 keer
hoger dan normaal is. Nucleoside- en nucleotideanalogen geven bijna altijd een zeer goede
virale suppressie. Wel is meestal langdurige therapie nodig en kan resistentie ontstaan.
Summary
Chronic hepatitis B is an important public health problem worldwide. The treatment options
have improved in the past decade due to the
introduction of peg-interferon and several nucleoside and nucleotide analogues. With peg-interferon, a sustained response can be achieved
in 35-45% of patients. The chance of response
to peg-interferon is higher in patients with genotypes A and B, if the HBV DNA-level is <109
copies/ml and if ALT is more than 2 times higher
than normal. Nucleoside and nucleotide analogues provide a good viral suppression, although
long lasting therapy is often necessary and viral
resistance can occur.
(Tijdschr Infect 2007;2:92-8)
Inleiding
Ondanks de aanwezigheid van effectieve vaccins,
blijft de behandeling van een chronische hepatitis Bvirus (HBV)-infectie belangrijk. Geschat wordt dat
wereldwijd ongeveer 400 miljoen mensen chronisch
zijn geïnfecteerd, in het bijzonder in ontwikkelingslanden.1 Chronische HBV is verantwoordelijk voor
500.000 tot 1,2 miljoen doden per jaar, voornamelijk door levercirrose en hepatocellulair carcinoom
(HCC).2 Het is wereldwijd een van de meest voorkomende infectieziekten en een belangrijke doodsoorzaak. De prevalentie van HBV verschilt zeer
sterk over de wereld. HBV is met name endemisch
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n in Zuid-Oost-Azië, China, landen in Afrika onder
de Sahara, Zuid-Amerika en het Midden-Oosten.
In Nederland is een HBV-infectie een relatief zeldzame ziekte. Naar schatting is in Nederland ongeveer 0,2% van de bevolking chronisch drager van
het virus en heeft 2,1% een HBV-infectie doorgemaakt.3 Ongeveer 75% van deze mensen heeft de
infectie gekregen door overdracht van moeder op
kind, 15% door seksueel contact en de rest door
injecterend drugsgebruik of prikaccidenten. Bij
mensen die oorspronkelijk komen uit landen waar
HBV endemisch is, ligt de prevalentie beduidend
hoger dan in de algehele populatie. De afgelopen
vol.
2
nr.
3 - 2007
92
O v e r z ichtsa r tik e l e n
Tabel 1. Diagnostiek van de verschillende fasen van een chronische hepatitis B-infectie.
Fase van infectie
Serummarkers
Behandelingsindicatie
immuuntolerant
HBeAg +
HBV-DNA >105 kopieën/ml
ALAT normaal
nee
immuunactief
HBeAg +
HBV-DNA >105 kopieën/ml
ALAT verhoogd
ja
inactieve drager
HBeAg HBV-DNA <104 kopieën/ml
ALAT normaal
nee
HBeAg-negatieve,
chronische hepatitis B
HBeAg HBV-DNA >104 kopieën/ml
ALAT verhoogd
ja
HBeAg=hepatitis B-e-antigeen, HBV=hepatitis B-virus, ALAT=alanineaminotransferase.
jaren lijkt de prevalentie van HBV in Nederland toe
te nemen. Mogelijk wordt dit verklaard door het
feit dat sinds 1999 ook chronische en subklinische
HBV-infecties aangifteplichtig zijn. Ondanks deze
meldingsplicht komt door verschillende redenen
59% van de patiënten die mogelijk een behandelingsindicatie hebben, niet bij een medisch specialist terecht. Met betere richtlijnen is dit percentage
te verlagen naar 24%.4 Omdat de prevalentie van
HBV in Nederland laag is, wordt vaccinatie in Nederland alleen toegepast bij bepaalde risicogroepen.
De belangrijkste risicogroepen zijn seksuele partners
en gezinsleden van dragers van HBV en mensen die
in de gezondheidszorg werken. Screening op HBV
vindt alleen plaats bij zwangere vrouwen. In deze
populatie is de prevalentie van HBV-infectie in Nederland 0,44%.5
Etiologie
HBV is een gedeeltelijk dubbelstrengs, circulair
DNA-virus dat behoort tot de familie van de Hepadnaviridae. Het is een non-cytopathisch virus
dat voornamelijk de lever infecteert, maar ook andere celtypen kunnen kleine hoeveelheden HBV
bevatten. De interactie tussen virus, hepatocyt en
immuunsysteem is belangrijk voor het ontstaan
van schade aan de lever. Het virus kan worden
overgedragen via verticale transmissie van moeder
op kind, percutaan en via seksueel of vormen van
bloed-bloedcontact. HBV is in kleine hoeveelheden
ook in speeksel, urine en semen aanwezig.6,7
Als iemand op volwassen leeftijd geïnfecteerd raakt
met HBV, dan verloopt de infectie vaak asymptomatisch. Bij minder dan 5% van de gevallen wordt
93
vol.
2
nr.
3 - 2007
de infectie chronisch.2 De kans dat de infectie
chronisch wordt, neemt toe als de leeftijd ten tijde
van de infectie lager is. Bij verticale transmissie tijdens of kort na de geboorte is de kans op een chronische infectie zelfs 90%.2 Patiënten die chronisch besmet zijn, krijgen meestal pas symptomen als sprake
is van een vergevorderd stadium van de ziekte met
de aanwezigheid van levercirrose dan wel HCC.
Diagnostiek van chronische hepatitis B
Er is sprake van een chronische HBV-infectie als
het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) gedurende meer dan 6 maanden in het bloed aanwezig is.
Als het HBsAg minder dan 6 maanden positief is en
het IgM-anti-HBc is sterk positief, dan is sprake van
een acute HBV-infectie.
Er zijn 2 verschillende soorten chronische hepatitis B
die verschillen op basis van het hepatitis B-e-antigeen
(HBeAg) en de aanwezigheid van antistoffen hiertegen (anti-HBe). Een HBeAg-positieve, chronische
HBV-infectie is een goed gedefinieerde ziekte die kan
worden onderverdeeld in 3 stadia: de immuuntolerante fase, de immuunactieve fase en het inactieve
dragerschap (zie Tabel 1). In de immuuntolerante
fase is er een hoge concentratie van het virus in het
bloed (meestal >109 kopieën/ml) en is het ALAT normaal. Deze immuuntolerante fase kan tussen de 10
en 30 jaar duren en er is maar een kleine kans op
het verliezen van het HBeAg.8 In de immuunactieve
fase daalt de hoeveelheid virus in het bloed en stijgt
het ALAT. Tijdens deze fase is de kans dat de patiënt het HBeAg verliest groter. De derde fase, het
inactieve dragerschap, treedt op na het verlies van het
HBeAg met tegelijkertijd de vorming van anti-HBe.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Deze laatste fase wordt gekenmerkt door een zeer lage
concentratie van het virus en een normaal ALAT. Er
is gedurende deze fase nog steeds replicatie van HBV,
maar deze wordt op een laag niveau gehouden door
de afweer van de patiënt.
Er is een groep patiënten met een chronische HBVinfectie bij wie HBeAg-verlies optreedt met de vorming van anti-HBe, maar bij wie zowel biochemische als histologische activiteit aanwezig blijft met
een hoge concentratie van het virus.9 Hierdoor is
het ook bij HBeAg-negatieve patiënten zinvol om
het HBV-DNA te bepalen. Bij deze patiënten is
sprake van een HBeAg-negatieve, chronische hepatitis B. Deze vorm van chronische HBV is voor
het eerst beschreven in de jaren 80 van de vorige
eeuw in het gebied rond de Middellandse Zee.
Momenteel bestaat ongeveer 80% van de chronische HBV-infecties rond de Middellandse Zee uit
deze HBeAg-negatieve vorm. Deze patiënten zijn
geïnfecteerd met een HBV-variant met een mutatie in het precoregebied van het genoom van het
virus, waardoor het niet mogelijk is om HBeAg te
produceren. De meest voorkomende mutatie is de
G-naar-A-mutatie op positie 1896 van dit precoregebied. Deze mutatie zorgt voor een stopcodon in
de sequentie van het HBeAg-eiwit, waardoor dit
eiwit niet meer wordt geproduceerd.
Indicatie voor behandeling
Patiënten met een chronische HBV-infectie komen
niet allemaal in aanmerking voor therapie. Hierbij is
een aantal factoren van belang. Een van de belangrijkste is het ALAT: als het ALAT hoger is dan 2 keer
de bovengrens van de normaalwaarde gedurende
3 tot 6 maanden, dan wordt dit over het algemeen
beschouwd als een indicatie om te gaan behandelen.
Momenteel wordt veel onderzoek gedaan naar de effectiviteit van de behandeling van patiënten met lagere ALAT-waarden. Het HBV-DNA is echter ook een
belangrijke factor. Bij een HBV-DNA <104 kopieën/
ml is het onwaarschijnlijker dat de ontsteking door
HBV wordt veroorzaakt. Hierbij moet natuurlijk wel
rekening gehouden worden met het feit dat zowel het
ALAT als het HBV-DNA sterk kunnen fluctueren
over de tijd.10 Indien sprake is van een gecompenseerde cirrose, dan moet behandeling overwogen worden
bij een HBV-DNA >104 kopieën/ml, onafhankelijk
van het ALAT. Gedecompenseerde levercirrose wordt
altijd met een nucleoside- of nucleotideanaloog behandeld, onafhankelijk van de hoogte van het HBVDNA en het ALAT.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n Het optimale eindpunt van de behandeling van
een chronische HBV-infectie is het verlies van het
HBsAg en de vorming van antistoffen hiertegen.
Genezing komt echter maar weinig voor. De belangrijkste reële eindpunten voor een antivirale behandeling zijn HBeAg-seroconversie met ontwikkeling
van anti-HBe (alleen mogelijk bij HBeAg-positieve,
chronische hepatitis B), een daling van de virale
load, een biochemische respons met een normalisering van het ALAT en een verbetering van de
leverhistologie. Het uiteindelijke doel van de behandeling van een chronische HBV-infectie is het voorkomen van levercirrose en HCC op de lange termijn
en het verminderen van de infectiositeit.
Peginterferon
Interferon-α is een van de belangrijkste behandelingsmodaliteiten voor zowel HBeAg-positieve als
HBeAg-negatieve, chronische hepatitis B sinds de
jaren 90 van de vorige eeuw. In de afgelopen jaren is
zeer veel onderzoek gedaan naar peginterferon voor
de behandeling van een chronische HBV-infectie.
Bij een HBeAg-positieve, chronische HBV-infectie
geeft 1 jaar peginterferonbehandeling bij ongeveer
35% van de patiënten HBeAg-seroconversie aan het
einde van een half jaar follow-up.11,12 Een normaal
ALAT is bij een derde van de patiënten na follow-up
nog aanwezig. Dit is meer dan na monotherapie met
lamivudine.12 HBsAg-seroconversie treedt bij 3-5%
op aan het einde van de follow-up. Een combinatiebehandeling van peginterferon en lamivudine biedt
geen betere resultaten dan peginterferonmonotherapie. Een andere belangrijke bevinding is dat er verschillen zijn in HBeAg-verlies bij een verschillend
HBV-genotype. Bij patiënten met genotype A verliest 47% het HBeAg aan het einde van de followup, bij genotype B is dit 44%, bij genotype C 28%
en bij genotype D 25%.11
Bij een HBeAg-negatieve, chronische HBV-infectie geeft 1 jaar peginterferonbehandeling bij 59%
een normaal ALAT en bij 43% een HBV-DNA
<20.000 kopieën/ml.13 Ook na follow-up van een
jaar blijven deze percentages hetzelfde en zijn er niet
veel patiënten bij wie een stijging van het ALAT of
het HBV-DNA optreedt. Bij 3,4% van de patiënten in de met peginterferon behandelde groep was
sprake van HBsAg-verlies. In de lamivudinegroep
trad geen verlies van HBsAg op.
Een nadeel van peginterferon zijn de bijwerkingen
die bij de behandeling kunnen optreden, met name
de griepachtige verschijnselen en leuko- en trom-
vol.
2
nr.
3 - 2007
94
O v e r z ichtsa r tik e l e n
Tabel 2. Voor- en nadelen van de verschillende behandelingsopties voor chronische hepatitis B.
Voordelen
Peginterferon
Nucleoside- en nucleotideanalogen
vaste behandelduur
oraal
blijvende respons mogelijk
nauwelijks bijwerkingen
geen resistentie
Nadelen
bijwerkingen
resistentie
subcutane injectie
langdurige behandeling
bopenie.14 De belangrijkste contra-indicaties voor
een behandeling met peginterferon zijn: gedecompenseerde levercirrose, ernstige leverfunctiestoornissen en psychiatrische aandoeningen (depressie
en suïcidaal gedrag).
Nucleoside- en nucleotideanalogen
De laatste jaren is veel vooruitgang geboekt in de
behandeling van een chronische HBV-infectie met
nucleoside- en nucleotideanalogen. Momenteel zijn
in Nederland 3 nucleoside- en nucleotideanalogen voor de behandeling van chronische hepatitis
B geregistreerd, te weten lamivudine, adefovir en
entecavir. De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft recentelijk ook telbivudine geregistreerd. Andere veelbelovende nucleoside- en nucleotideanalogen die nog niet geregistreerd zijn voor de
behandeling van chronische hepatitis B, zijn tenofovir, clevudine en emtricitabine. Alle medicijnen
in deze geneesmiddelengroep leiden tot een remming van de virusdeling door inhibitie van de virale
polymeraseactiviteit. Verschillende studies hebben
aangetoond dat de daling van de hoeveelheid virus
in 2 fasen verloopt. De eerste, snelle fase correspondeert met het directe antivirale effect, de tweede fase
komt overeen met de afname van de hoeveelheid geïnfecteerde cellen. Een zeer stabiele vorm van HBVDNA, het ‘covalently closed circular’ (ccc)-DNA,
bevindt zich in de kern van de hepatocyt en wordt
niet direct door nucleoside- of nucleotideanalogen
geremd. Dit is een van de belangrijkste oorzaken
van het chronisch worden van een HBV-infectie
en een reden dat vaak reactivering optreedt na het
stoppen van de therapie met nucleoside- of nucleotideanalogen. De belangrijke voordelen van nucleoside- en nucleotideanalogen zijn dat ze verkrijgbaar
zijn in tabletvorm, een snelle daling van de virale
load geven en nauwelijks tot geen bijwerkingen of
contra-indicaties hebben. Nadelen zijn echter de
langdurige therapie die nodig is, het lage percentage
blijvende respons na het stoppen van de behande-
95
vol.
2
nr.
3 - 2007
ling en het ontstaan van resistentie. Deze resistentie
ontstaat door het selecteren van resistente stammen
van het virus. Om die reden wordt geadviseerd om
tijdens de behandeling met nucleoside- en nucleotideanalogen elke 3 maanden de hoeveelheid HBVDNA te bepalen om tijdig resistentie op te sporen,
liefst voordat het ALAT gestegen is. Stoppen van de
behandeling met nucleoside- of nucleotideanalogen
kan overwogen worden als gedurende 6 maanden
een HBeAg-seroconversie aanwezig is.
Lamivudine
Lamivudine was het eerste geregistreerde nucleosideanaloog voor de behandeling van chronische
hepatitis B. Bij HBeAg-positieve HBV geeft het
na een behandeling van 52 weken bij ongeveer
17% een HBeAg-seroconversie, vergeleken met 6%
HBeAg-seroconversie na placebo.15 Ook het ALAT
normaliseerde meer in de lamivudinegroep vergeleken met placebo. Na stoppen van lamivudine nadat een HBeAg-seroconversie heeft plaatsgevonden,
treedt vaker een reactivering op dan na stoppen van
interferon na HBeAg-seroconversie.16 Bij HBeAgnegatieve, chronische HBV-infectie daalde het HBVDNA na een jaar behandeling 4,2 log10 kopieën/ml
en bij drie kwart trad een ALAT-normalisering op.17
Resistentie-ontwikkeling is in het bijzonder bij lamivudine een groot probleem. Het percentage resistentie bedraagt na 1 jaar lamivudinegebruik 23% en
neemt na 5 jaar toe tot 71%.18
Adefovir
Adefovir is sinds 2003 in Nederland geregistreerd
voor de behandeling van chronische hepatitis B.
Het is een nucleotideanaloog dat ook goed werkzaam is bij lamivudineresistentie. HBeAg-positieve, chronische HBV is gedurende een jaar behandeld met 10 mg adefovir of placebo.19 Er was een
duidelijke daling van het HBV-DNA vergeleken
met de placebogroep. Het ALAT normaliseerde
bij de helft van de patiënten in de adefovirgroep
en bij 16% in de placebogroep. Ook bij HBeAg-
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Hepatitis B is met wereldwijd 400 miljoen chronisch geïnfecteerden een van de meest voorkomende infectieziekten.
2.De behandelingsmogelijkheden zijn de laatste jaren sterk verbeterd en bijna alle patiënten
zijn momenteel goed medicamenteus onder controle te houden.
3.Patiënten komen in aanmerking voor therapie bij een verhoogd ALAT in combinatie met een
HBV-DNA van >104 kopieën/ml bij HBeAg-negatieve en >105 kopieën/ml bij HBeAg-positieve,
chronische hepatitis B.
4.Peginterferon wordt gedurende 1 jaar gegeven, nucleoside- en nucleotideanalogen veelal
levenslang. Bij HBeAg-positieve, chronische hepatitis B kan het gebruik van nucleoside- of
nucleotideanalogen 6 maanden na een eventuele HBeAg-seroconversie gestopt worden.
5.Alle patiënten met een gedecompenseerde levercirrose dienen met nucleoside- of nucleotideanalogen te worden behandeld.
negatieve, chronische HBV daalde het HBV-DNA
na 1 jaar adefovir meer dan in de placebogroep.20
In bovenstaande 2 studies werd geen resistentie tegen adefovir aangetoond. Recentere studies laten
echter minder gunstige resultaten zien: 50% van
de patiënten die behandeld werden met adefovir
hadden na 6 maanden behandeling geen HBVDNA onder de 4 log10 kopieën/ml en na 2 jaar behandeling had 22% resistentie ontwikkeld.21
het ALAT normaliseerde meer in de entecavirgroep.
Resistentie lijkt op de langere termijn bij deze patiëntenpopulatie wel een probleem te worden. Na
4 jaar entecavirgebruik heeft 40% entecavirresistentie ontwikkeld met een stijging van de virale
load.25
Entecavir
Entecavir is een nieuw geneesmiddel dat eind 2006
in Nederland geregistreerd is. Bij therapienaïeve patiënten is de dosis 0,5 mg, bij lamivudineresistentie
1 mg per dag. Er zijn 3 grote studies gedaan waarin
entecavir is vergeleken met lamivudine.22-24 Zowel
bij HBeAg-positieve als bij HBeAg-negatieve, chronische HBV was 1 jaar entecavir effectiever in het
verlagen van de virale load dan lamivudine.23,24 Het
ALAT normaliseerde eveneens meer bij de met entecavir behandelde patiënten. Er was echter geen verschil tussen entecavir en lamivudine in de hoeveelheid HBeAg-seroconversie (respectievelijk 21% en
18%).24 Bij naïeve patiënten treedt resistentie tegen
entecavir maar zeer sporadisch op.25
Bij lamivudineresistente, chronische HBV is entecavir 1 mg per dag gedurende 1 jaar gegeven en vergeleken met lamivudine.22 Entecavir gaf een sterkere
daling van de virale load dan lamivudine en ook
Er zijn 3 internationale consensusaanbevelingen
die onderling enigszins verschillen.2,26,27 In de Europese richtlijn wordt een behandeling met peginterferon bij bepaalde patiënten als eerste keus
aanbevolen, in de Amerikaanse en Aziatische
richtlijnen worden interferon en nucleoside- en
nucleotideanalogen op 1 lijn geplaatst. In Tabel 2
zijn de voor- en nadelen van peginterferon en nucleoside- en nucleotideanalogen genoemd.
De voordelen van peginterferonbehandeling zijn
met name dat er een vaste behandelingsduur van 1
jaar is en dat een blijvende respons kan optreden.
Tevens treedt bij peginterferon geen resistentie op
zoals bij nucleoside- en nucleotideanalogen. De
laatste jaren zijn duidelijke verschillen in respons
gevonden tussen de verschillende HBV-genotypen.
Patiënten met hepatitis B genotype A en B blijken
het best op peginterferon te reageren.12,28 Een hoog
ALAT bij de start van de therapie en een relatief
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n Peginterferon, nucleoside- of nucleotideanaloog?
vol.
2
nr.
3 - 2007
96
O v e r z ichtsa r tik e l e n
laag HBV-DNA (<109 kopieën/ml) zijn eveneens
gunstig. In het bijzonder bij deze groepen wordt
peginterferon geadviseerd als behandeling van eerste
keuze. Nucleoside- en nucleotideanalogen moeten
worden overwogen bij patiënten met een kleine kans
op succes met peginterferon, bij patiënten die peginterferon niet verdragen en bij patiënten die na 1 jaar
peginterferongebruik geen respons vertonen.
Referenties
1. Kane M. Global programme for control of hepatitis B
infection. Vaccine 1995;13 Suppl 1:S47-9.
2. De Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A,
McIntye N, et al. EASL International Consensus Conference
on Hepatitis B. 13-14 September, 2002. Geneva, Switzerland.
Consensus statement (long version). J Hepatol 2003;39 Suppl
1:S3-25.
3. Veldhuijzen IK, Conyn-van Spaendonck MA, DorigoZetsma JW. Seroprevalentie van hepatitis B en C in de Nederlandse bevolking. Infectieziekten Bulletin 1999;10:182-4.
4. Mostert M, Richardus J, Van Leeuwen P, De Man R.
“De korte keten”, Nieuw project voor optimale doorverwijzing
van patiënten met een chronische hepatitis B-infectie. Infectieziekten Bulletin 2006;17:345-7.
5. Grosheide PM, Klokman-Houweling JM, Conynvan Spaendonck MA. Programme for preventing perinatal
hepatitis B infection through screening of pregnant women and immunisation of infants of infected mothers in The
Netherlands, 1989-92. National Hepatitis B Steering Committee. BMJ 1995;311:1200-2.
6. Van der Eijk AA, Niesters HG, Hansen BE, Pas SD,
Richardus JH, Mostert M, et al. Paired, quantitative measurements of hepatitis B virus DNA in saliva, urine and serum
of chronic hepatitis B patients. Eur J Gastroenterol Hepatol
2005;17:1173-9.
7. Jenison SA, Lemon SM, Baker LN, Newbold JE. Quantitative analysis of hepatitis B virus DNA in saliva and semen of chronically infected homosexual men. J Infect Dis
1987;156:299-307.
8. Chang MH. Natural history of hepatitis B virus infection in
children. J Gastroenterol Hepatol 2000;15 Suppl:E16-9.
9. Bonino F, Brunetto MR. Chronic hepatitis B e antigen
(HBeAg) negative, anti-HBe positive hepatitis B: an overview.
J Hepatol 2003;39 Suppl 1:S160-3.
10. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P,
Schiff ER, et al. A treatment algorithm for the management
of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an
update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-62.
11. Janssen HL, Van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S,
Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone
or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic
97
vol.
2
nr.
3 - 2007
hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-9.
12. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S,
Cooksley C, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the
combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J
Med 2005;352:2682-95.
13. Marcellin P, Bonino F, Lau G, Farci P, Yurdaydin C,
Piratvisuth T. Factors associated with sustained virologic
response 1 year after treatment with peginterferon alfa-2a
monotherapy for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2005;42 (Suppl 1):580A.
14. Van Zonneveld M, Flink HJ, Verhey E, Senturk H, Zeuzem S,
Akarca US, et al. The safety of pegylated interferon alpha-2b
in the treatment of chronic hepatitis B: predictive factors
for dose reduction and treatment discontinuation. Aliment
Pharmacol Ther 2005;21:1163-71.
15. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, Perrillo RP, Hann HW,
Goodman Z, et al. Lamivudine as initial treatment for
chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med
1999;341:1256-63.
16. Van Nunen AB, Hansen BE, Suh DJ, Lohe HF, Chemello L,
Fontaine H, et al. Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation to
type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus
DNA and alanine aminotransferase. Gut 2003;52:420-4.
17. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci C, Hadziyannis S,
Jin R, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone,
and the two in combination in patients with HBeAg-negative
chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351:1206-17.
18. Lok AS, Lai CL, Leung N, Yao GB, Cui ZY, Schiff ER, et al.
Long-term safety of lamivudine treatment in patients with
chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003;125:1714-22.
19. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W,
Schiffman ML, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of
hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J
Med 2003;348:808-16.
20. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT,
Kitis G, Rizzetto M, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment
of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl
J Med 2003;348:800-7.
21. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, Conjeevaram H,
Marrero J, Oberhelman K, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B.
J Hepatol 2006;44:283-90.
22. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, Silva M, Liaw YF,
Cianciara J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;130:2039-49.
23. Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinguer H,
Goodman Z, et al. Entecavir versus lamivudine for patients
with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med
2006;354:1011-20.
24. Chang TT, Gish RG, De Man R, Gadano A, Sollano J,
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Chao YC, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med
2006;354:1001-10.
25. Colonno R, Rose R, Pokornowski K, Baldick C, Eggers B,
Yu D. Four year assessment of entecavir resistance in nucleoside-naïve and lamivudine refractory patient. J Hepatol
2007;46 (Suppl 1):S294.
26. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I,
McCaughan G, et al. Asian-Pacific consensus statement on
the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver
Int 2005;25:472-89.
27. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology
2007;45:507-39.
28. Flink HJ, Van Zonneveld M, Hansen BE, De Man RA,
Schalm SW, Janssen HL. Treatment with Peg-interferon
alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg
loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol
2006;101:297-303.
Correspondentieadres
Drs. M.J. ter Borg, arts-onderzoeker
Prof. dr. H.L.A. Janssen, maag-darm-leverarts
Erasmus MC
Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten
Kamer Ca-326a
Postbus 2040
3000 CA Rotterdam
Tel.: 010 463 59 42
E-mailadres: [email protected]
Correspondentie graag richten aan de tweede auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Ontvangen 13 november 2006, geaccepteerd 2 februari 2007.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n vol.
2
nr.
3 - 2007
98