Kanker, trombose en de behandeling van trombose bij

5
Overzichtsartikelen
Kanker, trombose en de
behandeling van trombose
bij kankerpatiënten
Cancer, thrombosis and treatment of thrombosis
in cancer patients
M.E.T. Tesselaar en S. Osanto
Samenvatting
Reeds lang geleden werd ontdekt dat er een verband bestaat tussen kanker en trombose. Trombose
kan het eerste symptoom zijn van een kwaadaardige
aandoening en treedt spontaan op bij ongeveer 10%
van de patiënten met kanker. Bij sommige vormen
van kanker is dit percentage aanzienlijk hoger. Omgekeerd ontwikkelen kankerpatiënten vaker trombose
dan patiënten met een niet-maligne aandoening of
gezonde personen. Trombose bij kankerpatiënten
gaat gepaard met een slechte prognose, wat er op
duidt dat lokale of systemische hypercoagulabiliteit
de groei en metastasering van tumorcellen bevordert.
Ondanks het feit dat veel kankerpatiënten (tot wel
80%) een abnormaal stollingsprofiel hebben, is de
precieze samenhang tussen kanker en trombose en
het mechanisme verantwoordelijk voor kankergere-
lateerde trombose nog steeds niet opgehelderd.
Naast deze idiopathische veneuze trombose bij
kanker, blijken kankerpatiënten tijdens behandeling met
onder andere cytostatica, maar ook kankerpatiënten
bij wie een hoge veneuze catheter is geplaatst voor
toediening van medicamenten, ook veel vaker trombose te ontwikkelen dan kankerpatiënten die geen
chemotherapie ondergaan of die geen katheter hebben. In 2007 heeft een richtlijnencommissie/panel
van de ‘American Society of Clinical Oncology’ een
aantal aanbevelingen geformuleerd betreffende het
profylactisch toedienen van antistolling aan kankerpatiënten. Dit overzichtsartikel beschrijft de relatie
tussen kanker en trombose en de therapeutische,
dan wel preventieve behandeling van trombose bij
kankerpatiënten.
(Ned Tijdschr Oncol 2012;9:194-9)
Summary
Cancer is associated with venous thrombosis,
which often precedes the diagnosis of cancer and
cancer patients who develop venous thrombosis
(VT) have a worse survival than cancer patients with
the same type of tumour who do not develop VT.
The strong association with particular malignancies,
and the more aggressive course of the disease in
those who develop VT, points to a tumour-related
cause of the observed hypercoagulability in patients
with cancer. However, the vast majority of cancer
patients will not develop VT. Although elevated plasma
levels of markers of coagulation activation have been
observed in cancer patients, the pathogenesis of
the hypercoagulability in cancer has not been elucidated. Risk factors of thrombosis in cancer patients
other than the malignancy itself may be indwelling
venous catheters, compression of veins, and administration of chemotherapy. According to American
Auteurs: mw. dr. M.E.T. Tesselaar, internist, afdeling Medische Oncologie, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis,
Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel. 020 512 25 66, e-mailadres: [email protected], mw. prof. dr. S. Osanto, internist, afdeling
Klinische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, tel.: 071 526 34 64, e-mailadres: s.osanto@
lumc.nl
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld
Trefwoorden: antistolling, kanker, trombose
Key words: anticoagulant treatment, cancer, thrombosis
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
194
OVERZICHTSARTIKELEN
Society of Clinical Oncology guidelines, all hospitalized
patients with cancer should receive veneus thromboembolism prophylaxis in the absence of contraindi-
cations to anticoagulation. This article discusses the
relation between cancer and thrombosis and the
treatment/prevention of thrombosis in cancer patients.
Kanker en trombose
Jarenlang werd aangenomen dat Armand Trousseau
de eerste was die het verband tussen veneuze trombose en kanker beschreef.1 Inmiddels is echter bekend
dat dit reeds voor Trousseau door Bouillaud werd
gerapporteerd.2 Later was het wel Trousseau die dit
onderwerp het meeste beschreef en rapporteerde
dat trombose vooral vaak voorkomt bij patiënten
met gastro-intestinale tumoren. Pas een ruime eeuw
later verschenen de eerste grote cohortstudies die
deze observatie onderschreven. Bij patiënten met
trombose werd vaker de diagnose ‘kanker’ gesteld en
patiënten met kanker bleken een hogere incidentie
van trombose te hebben dan er op basis van de populatiegegevens wordt verwacht.3-5 Verder bleek uit onder
meer de studie van Sorensen dat kankerpatiënten met
trombose inderdaad een slechtere prognose hebben
dan kankerpatiënten die geen trombose ontwikkelen.6
Dit alles wees er op dat stolling (stolsels) de groei
van tumorcellen kan bevorderen of dat bepaalde eigenschappen van kankercellen zowel hun aggressieve(re)
biologische gedrag bepalen, alsmede stolling bevorderen.
Bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van
trombose zijn onder meer bedrust, operatie, de anticonceptiepil, zwangerschap en de periode van het
kraambed, langdurige vliegreizen en het hebben van
aangeboren risicofactoren zoals een mutatie in het
factor-V-Leiden-gen of een protrombine-20210A-genmutatie.7 Bij kankerpatiënten kunnen veranderingen
van de bloedviscositeit door ontstekingsfactoren of
hemodynamische veranderingen, zoals stasis van bloed
door tumorcompressie van buitenaf op het bloedvat,
een rol spelen. Verondersteld wordt dat ook verschillende andere mechanismen bij kankerpatiënten een
rol kunnen spelen.8 Een mogelijke andere verklaring
voor de relatie tussen verhoogde stollingsneiging en het
biologische gedrag van kankercellen is dat activatie van
de stollingscascade wellicht wordt geïnitieerd door de
tumorcel zelf, specifieke effecten van bloedplaatjes,
witte bloedcellen en/of endotheelcellen, en hoge concentraties van verschillende cytokines (interleukine-1,
tumornecrosefactor, ‘vascular endothelial growth
factor’). Het geheel kan resulteren in een toename
van stollingsbevorderende eiwitten of afname van
eiwitten die normaliter de afbraak van de trombus
bewerkstelligen. Kankercellen zelf kunnen echter
ook eiwitten produceren die rechtstreeks de stolling
op gang kunnen brengen of bevorderen. Een goed
voorbeeld hiervan is weefselfactor (‘tissue factor’; TF),
de initiator van de stolling, of het zogeheten ‘cancer
procoagulant’-eiwit. Sommige tumoren blijken namelijk een verhoogde expressie van TF op het oppervlak
van tumorcellen te hebben. TF bevordert immers
niet alleen de bloedstolling, maar speelt ook een rol
bij metastasering en angiogenese, 2 processen die
het agressieve gedrag van een tumor sterk bepalen.9
Trombose is een belangrijke complicatie van kanker
welke wordt gezien bij 4-20% van de kankerpatiënten
en de belangrijkste doodsoorzaak is bij deze groep
patiënten. Patiënten met kanker die worden opgenomen in een ziekenhuis en zij die worden behandeld
met antikankermedicatie hebben het hoogste risico
voor het ontwikkelen van trombose. In een populatiestudie bleek dan ook dat kanker geassocieerd is met
een 4,1 keer verhoogd risico op het ontwikkelen van
trombose en dat dit risico nog hoger is (6,5 keer
hoger) wanneer de patiënt tevens wordt behandeld
met chemotherapie.10 De gerapporteerde incidentie
van trombose bij kankerpatiënten lijkt duidelijk ondergerapporteerd te zijn wanneer men kijkt naar autopsiestudies waarin een trombosepercentage tot wel 50%
wordt gerapporteerd. Verder lijkt de incidentie van
trombose bij kankerpatiënten duidelijk te zijn toegenomen in de laatste jaren. Ziekenhuisregistraties in
120 academische ziekenhuizen in de Verenigde Staten
tonen 36% stijging in 1995 ten opzichte van 2002.11
Dit kan mogelijk worden verklaard door hogere
‘awareness’ van de behandelend specialisten, verbeterde diagnostiek en de introductie van ‘nieuwere’ antikankermedicatie, zoals anti-angiogenese middelen
en thalidomide/lenalidomide, die de laatste jaren
steeds vaker worden voorgeschreven.
195
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Profylactische behandeling van trombose bij kankerpatiënten
Postoperatief heeft de kankerpatiënt zonder adequate
antistolling een meer dan 2 keer verhoogd risico op
het ontwikkelen van trombose en zelfs een 3 keer
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
5
verhoogd risico op het krijgen van een fatale longembolie.12 De profylaxebehandeling bestaat uit laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) gedurende 7 tot
10 dagen. Verlengde profylactische behandeling gedurende 1 maand lijkt zeker zinvol bij kankerpatiënten
die grote abdominale chirurgie ondergaan. De studie
van Bergqvist toonde aan dat de incidentie van symptomatische trombose kon worden verlaagd van 12
naar 4,8% indien de tromboseprofylaxe werd verlengd
van 1 naar 4 weken postoperatief.13 Dit veroorzaakte
niet meer belangrijke bloedingen of bijwerkingen.
De groep van Levine toonde al in 1994 aan dat patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, die
werden behandeld met warfarine in profylactische
dosering, tijdens hun chemotherapie een vermindering
van het relatieve risico op het ontwikkelen van trombose hadden van 85% (p=0,03).14 Ook Agnelli et al.
toonden in een gerandomiseerde studie, de PROTECHTstudie, aan dat nadroparine in profylactische dosering
een reductie gaf van zowel arteriële als veneuze
trombo-embolische complicaties bij patiënten met
verschillende soorten kanker die chemotherapie ondergingen.15 Agnelli et al. concludeerden dat het belangrijk is om de groep kankerpatiënten met het hoogste
risico op trombose te selecteren voor antistollingsprofylaxe, aangezien het absolute risico op trombose
in zijn studie vrij gering is (3,9%).15 In 2009 werd de
studie van de Charité Onkologie (CONKO-004-studie)
gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de ‘American Society of Clinical Oncology’ (ASCO).16 Deze gerandomiseerde studie, bestaande uit 312 patiënten met
een pancreascarcinoom die allen chemotherapeutisch
werden behandeld en waarvan 160 patiënten ook
tromboseprofylaxe kreeg, liet zien dat profylaxe met
LMWH de incidentie van trombose weliswaar verminderde van 14,5 naar 5%, maar 95% van de patiënten
werd onnodig behandeld waardoor ook deze getallen
niet overtuigend genoeg zijn om alle patiënten met
een pancreascarcinoom standaard profylaxe te geven.
Volgens de ASCO-richtlijnen van 2007 moeten alle
kankerpatiënten die worden opgenomen in een ziekenhuis antistolling in profylactische dosering krijgen,
tenzij er een duidelijke contra-indicatie is voor het
geven van antistolling.12 Tevens wordt geadviseerd om
een aantal geselecteerde patiëntengroepen met ‘actieve
kanker’, die bijvoorbeeld chemotherapie ondergaan,
te behandelen met tromboseprofylaxe, hoewel dit niet
is gebaseerd op klinische onderzoeken. Hierover is
in Nederland zeker geen consensus en er is dan ook
geen aanbeveling hiertoe. Het geven van trombose-
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
profylaxe bij alle kankerpatiënten in het ziekenhuis
is dan ook geen standaardbeleid. Een uitzondering
hierop zijn patiënten met een multipel myeloom, die
worden behandeld met thalidomide/lenolidamide
in combinatie met dexamethason. Hier is de met deze
behandeling samenhangende incidentie van trombose
zo groot dat het tromboseprofylaxe rechtvaardigt.
In de CBO-richtlijn van 2009 betreffende het beleid
rondom diepe veneuze trombose en longembolieën
wordt als aanbeveling gedaan dat primaire profylaxe
moet worden overwogen bij patiënten met kanker
in de palliatieve fase en bij patiënten met andere
aandoeningen, mits de levensverwachting niet te kort
is en er actieve behandeling wordt ingezet. In veel
situaties, en zeker bij een korte levensverwachting, zal
hiervan worden afgezien. Anderzijds moet profylaxe
zeker worden overwogen bij patiënten met een langere
levensverwachting (>4 weken) en een hoog risico
op diepe veneuze trombose of longembolie.
Therapeutische behandeling van
trombose
Een longembolie en diepe veneuze trombose zijn
potentieel levensbedreigende aandoeningen en moeten
in het algemeen zo snel mogelijk worden behandeld. Wanneer de diagnostiek niet onmiddellijk kan
worden verricht, wordt de behandeling bij hoge verdenking op een longembolie vaak al gestart voordat
de diagnose met zekerheid is gesteld. Bij lage verdenking is de overweging te wachten totdat de diagnostiek is afgerond.
Na behandeling treedt bij een kwart van de patiënten
met een trombose een recidief op met een halfjaarsincidentie rond 15%. Dit risico neemt af naarmate de
tijd sinds het staken van de anticoagulantia langer is.
De mortaliteit van een onbehandelde longembolie
bedraagt ongeveer 30%, meestal ten gevolge van uitbreiding van de longembolie. Bij adequate behandeling neemt de mortaliteit af tot 2-8%.17 De 30 dagenpost-longemboliemortaliteit bij patiënten met kanker
lijkt ongeveer 3% te zijn.18
Voor de behandeling van diepe veneuze trombose of
longembolie wordt momenteel vrijwel uitsluitend
gebruik gemaakt van LMWH. Deze worden een- tot
tweemaal daags subcutaan toegediend, zowel in de
acute fase als bij de onderhoudsbehandeling, dit in
tegenstelling tot patiënten die geen kanker hebben.
Patiënten met kanker zijn vaak moeilijker in te stellen
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
196
OVERZICHTSARTIKELEN
op coumarines. Bovendien heeft onderzoek bij kankerpatiënten met trombose, die uitsluitend met LMWH
werden behandeld, laten zien dat de kans op een
recidief trombose significant lager is.19 Ook in de strikt
palliatieve fase van de behandeling van de kankerpatiënt, wordt geadviseerd om patiënten met LMWH
te behandelen, aangezien hierdoor ook in deze fase
de kans op een recidief kleiner is. Dit vertaalt zich in
een vermindering van morbiditeit en verbetering van
kwaliteit van leven. Bij de behandeling met LMWH
is voorzichtigheid geboden wat betreft het gelijktijdig
gebruiken van andere medicamenten die kunnen
leiden tot bloedingen (zoals ‘non-steroidal anti-inflammatory drugs’).
De behandelingsduur bij een diepe veneuze trombose
en longembolie is ook bij kankerpatiënten 6 maanden. Bij patiënten in de preterminale fase en nog een
actieve maligniteit wordt de antistollingsbehandeling voortgezet na de initiële behandeling. Of het
beter is door te gaan met LMWH of te behandelen
met coumarinederivaten is niet onderzocht. Daarom
wordt geadviseerd de behandeling in principe met
coumarinederivaten voort te zetten. Het plaatsen van
een cavafilter is alleen geïndiceerd voor patiënten met
een absolute contra-indicatie voor antistollingstherapie
of voor die patiënten die ondanks adequate behandeling met LMWH of coumarine recidief trombose
oplopen.
Antistollingsbehandeling als
antikankertherapie
Tumorcellen kunnen TF tot expressie brengen en direct
of indirect een interactie hebben met endotheelcellen, leukocyten en trombocyten tijdens het metastaseringsproces van de tumor.9 Remming van deze
stollingscascade met bijvoorbeeld coumarine of LMWH
zou daardoor het biologisch gedrag van de tumorcel
kunnen veranderen en op deze manier van invloed
kunnen zijn op de overleving. Dit wordt ondersteund
door diermodelstudies die aantonen dat heparine
zelf een antikankereffect heeft. Dit mogelijke antikankereffect van heparine is wellicht hoger in een
minder vergevorderd stadium van de ziekte.16 Met
deze hypothese werd een post-hocanalyse uitgevoerd
van de CLOT-studie om te kijken of er een verschil in
overleving werd gevonden tussen de groep kankerpatiënten die wel en geen LMWH kregen voor hun
behandeling van diepe veneuze trombose.20 Hieruit
blijkt dat na 1 jaar follow-up er geen verschil in over-
197
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
leving is in de groep patiënten die gemetastaseerde
ziekte hebben op het moment van trombose en
daarvoor werden behandeld met LMWH versus
coumarine. In de groep patiënten met een vroeg stadium van kanker die werden behandeld met LMWH
voor hun trombose, bleek de eenjaarsoverleving
echter wel beter te zijn dan in de groep patiënten die
met coumarine werd behandeld. Dit verschil kon niet
worden toegeschreven aan het verschil in optreden
van een fatale longembolie in de niet-LMWH-groep.
De resultaten van de post-hocanalyse van de CLOTstudie komen overeen met de resultaten van de subanalyse van de FAMOUS-studie.21 In deze placebogecontroleerde studie met of zonder LMWH bij
patiënten met vergevorderde kanker bleek de overleving
voor de hele groep niet verschillend. In de subanalyse van de patiënten met een betere overleving
bleek echter dat patiënten die LMWH kregen naast
hun antikankerbehandeling een betere overleving
hadden dan patiënten die geen LMWH kregen. De
in 2011 gepubliceerde prospectief gerandomiseerde
studie van de groep van Büller bij 503 kankerpatiënten, die werden behandeld met of zonder LMWH,
toonde aan dat er geen verschil in overleving is tussen
beide groepen.22 Ook de eerder genoemde CONKO004-studie laat geen overlevingswinst zien wanneer
aan de chemotherapeutische behandeling van pancreascarcinoompatiënten LMWH wordt toegevoegd.16
Alleen Altinbas et al. toonden in een veel kleinere
studie aan dat patiënten met een kleincellig bronchuscarcinoom, die naast hun standaard chemotherapeutische behandeling ook LMWH kregen, een betere
overleving hadden.23 Met deze gegevens is de behandeling met LMWH als antikankertherapie dan
ook niet aan te bevelen.
Conclusie
Trombose is een veel voorkomende complicatie bij
kankerpatiënten en de behandeling van de trombose
lijkt mede door de verhoogde incidentie van recidief
trombose, de grotere kans op bloedingscomplicaties
en de interacties tussen coumarine en antikankermedicatie een echte uitdaging te zijn voor de medisch
specialist. Tromboseprofylaxe met LMWH wordt in de
Verenigde Staten geadviseerd bij alle kankerpatiënten
die worden opgenomen in een ziekenhuis, hetgeen
echter in Nederland niet wordt geadviseerd, gezien
het ontbreken van goede studies (en van het bewijs
hiertoe). Alleen de patiënten met een multipel mye-
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
5
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Het voorkomen van veneuze trombose is geassocieerd met een verhoogde kans op kanker.
2.
Kankerpatiënten ontwikkelen vaker trombose dan niet-kankerpatiënten.
3.
Het mechanisme verantwoordelijk voor deze kankergerelateerde trombose is nog steeds niet
volledig opgehelderd.
4.
Er is in Nederland geen consensus over profylaxe met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH)
ter voorkoming van trombose bij kankerpatiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis of actief
worden behandeld met antikankermedicatie. Er is dan ook geen aanbeveling hieromtrent. Een
uitzondering zijn patiënten met een multipel myeloom die worden behandeld met thalidomide of
lenalidomide.
5.
LMWH gedurende 6 maanden is effectiever dan coumarinederivaten bij kankerpatiënten met
trombose.
6.
Het geven van LMWH aan kanker patiënten zonder trombose laat geen winst in overleving zien in
grote prospectief gerandomiseerde studies en wordt dus niet geadviseerd.
loom, die worden behandeld met thalidomide/lenolodamide, worden hier profylactisch behandeld met
LMWH of acetylsalicylzuur. Studies hebben aangetoond
dat behandeling van trombose bij kankerpatiënten
gedurende 6 maanden met LMWH effectiever is dan
coumarinederivaten wat betreft het voorkómen van
een recidief trombose en dit is nu de standaard bij
kankerpatiënten met trombose. Retrospectieve analyses suggereren dat LMWH de prognose van kankerpatiënten doet verbeteren. De meest recent gepubliceerde prospectieve studies met deze vraagstelling bij
patiënten met long-, prostaat- en pancreascarcinoom
laten echter geen overlevingsvoordeel zien. Nieuwe
anticoagulantia worden op dit moment onderzocht in
klinische setting, waarbij vooral rivaroxaban een interessant middel lijkt, omdat het dagelijks oraal kan
worden ingenomen. Er is geen regelmatige controle
door trombosediensten nodig en het middel lijkt
effectiever dan LMWH wat betreft preventie van
trombose na heupchirurgie.
et general. Arch Gen Med 1823;188-204.
3. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, et al. Venous thromboembolism
and cancer. Lancet 1998;351(9109):1077-80.
4. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, et al. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary
embolism. N Engl J Med 1998;338(17):1169-73.
5. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, et al. Malignancies, prothrombotic
mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293(6):715-22.
6. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, et al. Prognosis of cancers
associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343(25):
1846-50.
7. Rosendaal FR. Venous thrombosis: the role of genes, environment,
and behavior. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005;1-12.
8. Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the thrombophilic state in
the cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999;25(2):173-82.
9. Yu JL, May L, Lhotak V, et al. Oncogenic events regulate tissue factor
expression in colorectal cancer cells: implications for tumor progression
and angiogenesis. Blood 2005;105(4):1734-41.
10. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein
thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control
study. Arch Intern Med 2000;160(6):809-15.
11. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembolism is a
Referenties
leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemo-
1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. In: JB Balliere et Fils, editor. In
therapy. J Thromb Haemost 2007;5(3):632-4.
Clinique Medicale de l’Hotel dieu de Paris. 1 ed. Paris: 1865. p. 654-715.
12. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al. American Society of Clinical
2. Bouillaud. De l’obliteration des veine et de son influence sur la foma-
Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism
tion des hydropisies partielles: consideration sur la hydropisies passive
prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007;
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012
198
OVERZICHTSARTIKELEN
25(34):5490-505.
19. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin
13. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. Duration of prophylaxis
versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboem-
against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for
bolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349(2):146-53.
cancer. N Engl J Med 2002;346(13):975-80.
20. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, et al. Randomized comparison of low
14. Levine M, Hirsh J, Gent M, et al. Double-blind randomised trial of a
molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of
very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV
patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005;
breast cancer. Lancet 1994;343(8902):886-9.
23(10):2123-9.
15. Agnelli G, Verso M. Thromboprophylaxis during chemotherapy in
21. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al. Low molecular weight
patients with advanced cancer. Thromb Res 2010;125 (Suppl 2):S17-S20.
heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the
16. Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G, et al. A prospective, randomized
fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol
trial of chemotherapy with or without the low molecular weight heparin
2004;22(10):1944-8.
(LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer
22. Van Doormaal FF, Di Nisio M, Otten HM, et al. Randomized trial of
(APC): results of the CONKO 004 trial. J Clin Oncol 2009;27 (18 suppl).
the effect of the low molecular weight heparin nadroparin on survival in
17. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism:
patients with cancer. J Clin Oncol 2011;29(15):2071-6.
clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism
23. Altinbas M, Coskun HS, Er O, et al. A randomized clinical trial of
Registry (ICOPER)*. Lancet 1999;353(9162):1386-9.
combination chemotherapy with and without low-molecular-weight
18. Trujillo-Santos J, Casa JM, Casado I, et al. Thirty-day mortality rate
heparin in small cell lung cancer. J Thromb Haemost 2004;2(8):1266-71.
in women with cancer and venous thromboembolism. Findings from the
RIETE Registry. Thromb Res 2011;127 (Suppl 3):S1-4.
199
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Ontvangen 17 juni 2011, geaccepteerd 5 januari 2012.
Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012