Editorial

Neurologie
Editorial
Editorial bij de bijdrage van Henselmans en Van de Loosdrecht, getiteld ‘Progressieve
multifocale leuko-encefalopathie: de rol van rituximab en natalizumab’
E.A.C.M. Sanders
(Tijdschr Neurol Neurochir 2012;113:58-9)
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
(PML) is een zeldzame, demyeliniserende aandoening van de hersenen veroorzaakt door een polyomaJC-virus. Hoewel dit virus bij mensen veelvuldig
voorkomt is het optreden van PML zelf uitzonderlijk
en wordt vaak gezien in associatie met een immunogecompromitteerde aandoening. Aanvankelijk werd
PML aangetroffen bij ziekten van immuno-hematologische aard, zoals het non-Hodgkin lymfoom of
chronische lymfatische leukemie.
Naderhand was aids een veel voorkomende oorzaak
voor het optreden van PML. Sinds kort wordt deze
zeldzame aandoening geassocieerd met medicatie
die gebruikt wordt bij (neuro-) immunologische
aandoeningen, zoals psoriasis, reumatoïde artritis
(RA) en multipele sclerose (MS).
In het overzicht van collegae Henselmans en
Van Loosdrecht wordt melding gemaakt van het
optreden van PML bij twee veelvuldig gebruikte
monoklonale antilichaamtherapieën: rituximab
(reumatoïde artritis, RA) en natalizumab (multipele
sclerose, MS).1 Rituximab is een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan het CD20-antigen van
de B-lymfocyt en daardoor onder andere bij B-cel
maligniteiten tot celafbraak aanleiding geeft. Wellicht dat dit mechanisme verantwoordelijk is voor
de repopulatie van het JC-virus en daardoor voor
het ontstaan van PML. Natalizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan
het α-4-integrine; hierdoor ontstaat een blokkade
van migratie van T-lymfocyten door de bloed-
hersenbarrière met als gevolg bescherming van het
hersenweefsel tegen de foutief geprogrammeerde
T-lymfocyten. Dit mechanisme reactiveert op deze
wijze het JC-virus waardoor de kans op ontwikkeling van PML wordt gestimuleerd. De incidentie
van PML bij het gebruik van rituximab is beduidend lager dan bij natalizumabgebruik (0.04%o vs
>1%o). Dit hangt mogelijk samen met de verhoogde
kwetsbaarheid van de oligodendrocyt als gevolg van
de auto-reactieve T-lymfocyt betrokken bij MS.
De waarneming dat PML optreedt bij een aantal
monoklonale antilichaam- en andere biologische
therapieën geeft aanleiding tot bezorgdheid over het
veiligheidsprofiel van deze middelen. Bij de ziektebeelden RA, MS en psoriasis werd er voor toepassing van deze middelen nooit enige vorm van PML
gezien. De relatie tussen het JC-virus en PML is in
1965 voor het eerst gelegd.2
Hoe mensen met het JC-virus geïnfecteerd raken is
niet bekend. De ’besmetting’ gaat niet gepaard met
klinische ziekteverschijnselen. Het JC-virus komt
voor in de urine tot bij 70% van verder immunologisch gezonde individuen. Na infectie kan het virus
zich in verschillende orgaansystemen sluimerend
ophouden: nier, tonsil, beenmerg, mild, lymfeklier,
long en mogelijk hersenen. Waarschijnlijk verloopt
de reactivering van het JC-virus via verandering van
functie van B-lymfocyten. Deze lymfocyten zijn in
staat genetisch materiaal te herschikken. Het JCVDNA aangetroffen in beenmerg is overeenkomstig
neurotrofisch JCV en daardoor een belangrijke
pathogene oorzaak voor PML. Het vinden van
JCV-antilichamen in het bloed betekent niet dat er
Auteur: dhr. dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog, Breda.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële vergoeding: geen gemeld.
Trefwoorden: multipele sclerose, IRIS, PML, JC-virus.
Key words: multiple sclerosis, IRIS, PML, JC virus.
Ontvangen: 27 februari 2012, geaccepteerd 1 maart 2012.
58
Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie
vol 113 - nr.2 - april 2012
2
daardoor bescherming tegen deze infectie bestaat.
Om het risico op het ontstaan van PML te verminderen is het aangewezen om JCV-antilichamen in
het serum te bepalen alvorens patiënten starten met
monoklonale antilichaamtherapie. Indien negatief
is de kans op PML in de loop van de behandeling
nagenoeg nihil. Wel wordt aangeraden de test iedere
zes tot twaalf maanden te herhalen, omdat volwassenen 3% kans per jaar hebben om alsnog met het
JC-virus geïnfecteerd te raken. Indien positief kan
met behulp van MRI-onderzoek van het cerebrum
iedere zes maanden vervolgonderzoek worden verricht. PML laat in het begin vaak geen klinische
symptomen zien. Het MRI-onderzoek kan worden
gebruikt om (nieuwe) MS-letsels van PML te onderscheiden. PML-letsels zijn vaak confluerend met
uitbreiding naar de grijze stof en kunnen cerebellair
gelokaliseerd zijn. De letsels kleuren vaak niet aan
met gadolinium contrastmiddel.
Bij eenmaal ontdekte PML staat de behandeling niet
vast. Het gebruik van mirtazapine als profylaxe tegen
PML is gesuggereerd omdat het JC-virus een 5HT2areceptor gebruikt om aan de cel te binden. Evenzo
wordt als behandeling mefloquine gepropageerd
omdat dit middel werkt als remmer van virusreplicatie als cellen door een virus geïnfecteerd zijn. Naarmate de patienten langer dan vierentwintig maanden
zijn blootgesteld aan natalizumab treedt PML veel-
Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie
vuldiger op. Een voorstel om natalizumabgebruik na
twee jaar gedurende zes maanden te staken is een niet
voor de hand liggende handelswijze, omdat de ziekteactiviteit van voor de behandelingsperiode onmiddellijk terugkeert.3 Los van het voorkomen van PML
en de behandeling ervan komt het immuunreconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) voor dat met een
sterkere achteruitgang gepaard kan gaan dan PML
zelf. Het IRIS-fenomeen is een uiting van herstel
van het immuunsysteem. Het treedt altijd op daar
waar natalizumab wordt gestaakt. De behandeling
van IRIS komt neer op het toedienen van hoge doseringen corticosteroïden. Het PML-IRIS-fenomeen
kan weken tot maanden aanhouden. De toekomst
zal moeten uitwijzen of PML de enige risicofactor is
van het gebruik van de nieuwe biologische middelen,
zoals monoklonale antilichamen, TNF-α-remming
en interleukinen.
Referenties
1. Henselmans JM, Van Loosdrecht AA. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie: De rol van rituximab en natalizumab. Tijdschr Neurol Neurochir
2012;113:xxx-xxx.
2. Berger JR. Progressive multifocal leucoencephalopathy and newer biological agents. Drug Safety, 2010;33:969-83.
3. O’Connor PW, Goodman A, Kappos L et al. Disease activity return during
natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. Neurology, 2011;76;1858-65.
vol 113 - nr.2 - april 2012
59