Type 2 diabetes: hoe behandelen als de nieren niet meer zo willen

Type 2 diabetes: hoe behandelen als
de nieren niet meer zo willen
Bruce H.R. Wolffenbuttel, MD PhD
Afd. Endocrinologie & Stofwisselingsziekten
UMCG
www.umcg.net
Pathogenese van type 2 diabetes
koolhydraten
SPIJSV.
overmatige
vetafbraak (FFA’s)
ENZYMEN
glucose
I
G
Insuline
I
I
I
G
I
G
(I)
G
I
G
toegenomen
glucose
productie
G
G
defect
insuline
secretie
I
G
(G )
e
s
o
Gluc
G
I
G
I
G
verminderde
glucose
opname
toegenomen
eiwit
afbraak
resistentie tegen werking insuline
GLP-1: biologische activiteit
Baggio & Drucker 2007; Gastroenterol 132; 2131-57
Behandeling van type 2 diabetes
Acarbose
vertraagt
KH-splitsing/
absorptie
Carbohydrate
DIGESTIVE
ENZYMES
Glucose
G)
I
G
I
G
Insuline
I
+
G
I
G
-
-
I
G
Metformine
glucose productie
lever ↓
I
G
(I)
Sulfonylurea/
repaglinide
insuline afgifte ↑
I
G
e(
s
o
c
u
Gl
G
DPP4-remmers/
GLP1 analogen:
↑ GLP1
G
I
G
I
G
+
-
Thiazolidinediones
insuline resistentie ↓
Strikte bloedglucose regulatie met
sulfonylurea* of insuline heeft zin !
* chlorpropamide, glibenclamide !!
<-- P=0.052
0
10
20
Vermindering (%)
30
alle diabetes events
hartinfarct
retinopathie
albuminurie
microvasc. eindpunten
40
intensief (HbA1c 7.0%) vs
conventioneel (HbA1c 7.9%)
Proportion of patients with events
Metformine leidt tot minder complicaties, als je
maar geduld hebt (en dik bent)
0.6
Conventional (411)
Intensive (951)
Metformin (342)
MvI
p=0.0034
0.4 M v C
p=0.0023
diabetes en
overgewicht
0.2
0.0
0
3
6
9
12
Years from randomisation
15
Verwijzing verhoogd kreatinine
•
•
•
•
•
•
De Jong, man, 64 jaar
Behandeld met metformine 2 dd 500 mg
85 kg bij 1.80 m
HbA1c 7.2%
Serum kreat 155 mcmol/l
Hoe verder behandelen?
• Hoe verder behandelen als medicatie metformine
2dd 1000 mg en tolbutamide 2dd 500 mg?
Metformine: niet bij slechte nieren
•
Contra-indicaties:
nierfunctiestoornissen
serum creat > 130 (M) of 120 mcmol/l (V)
maar ook:
leverinsufficiëntie
alcoholisme
hartfalen
medische onderzoeken met contrastvloeistoffen (48 uur
voor onderzoek staken en pas na 48 uur weer starten)
Veelgebruikte sulfonylurea
Medicament
•
•
•
•
•
•
Tolbutamide
Glibenclamide
Gliclazide
Gliclazide MR
Glimepiride
Glipizide (niet in NL)
Startdosering
1 dd 500 mg
1 dd 2,5 mg
1 dd 80 mg
1 dd 30 mg
1 dd 1 mg
Maximale dosis
2 dd 1000 mg
1 dd 15 mg
3 dd 80 mg
1 dd 120 mg
1 dd 6 mg
BV De Verwarring
Nier- of leverfunctiestoornissen kunnen de kans op ernstige
hypoglykemie doen toenemen
Farmacotherapeutisch Kompas
Sulfonylurea en hypo’s
•
In frequentie 3.5 tot 19.9 per 1000 persoonsjaren
•
Wanneer treden hypo’s met name op?
na inspanning
na een vergeten maaltijd
bij hoge dosering of langwerkende preparaten
bij alcoholgebruik
bij nierfunctiestoornissen of gastro-intestinale stoornissen
bij interactie: salicylaten, fibraten, antibiotica
na ziekenhuisopname!
SU metabolisme
•
Meeste SU worden in lever omgezet in onwerkzame stoffen die
door de nieren uitgescheiden worden
•
Sommige SU hebben actieve bestanddelen (glibenclamide)
•
Middelen die via lever werken of worden afgebroken, kunnen effect
verhogen
Zijn sulfonylurea veilig bij nierinsufficiëntie?
KDOQI
• Glipizide
Veilig bij nierinsufficiëntie
Vertraagde opname door
voedsel
•
Gliclazide
•
Glimepiride
‘Veilig bij nierinsufficiëntie’
1 publicatie 1973;
>3 inactieve metabolieten lever;
wsl. veilig bij milde nierf.stoornis
1 congres presentatie 1985;
8 inactieve metabolieten lever
wsl. veilig bij milde nierf.stoornis
Servier 1993: niet geven als
kreatklaring < 40 ml/min
1 publicatie 1996;
slechts 3 maanden observatie
in 16 patiënten
Glimepiride en slechte nierfunctie
gestoorde nierfunctie:
hoge concentratie M1 metaboliet
1. patiënten met slechtste
nierfunctie scherpe regulatie
met slechts 1 mg Glimepiride
2. ‘may cause severe
hypoglycaemia’
M1
M2
rosenkranz et al. Diabetologia 1996; 39: 1617-24
Is glipizide echt veilig ?
• In a case-control substudy, patients with glipizideassociated hypoglycaemia were found to have renal
impairment more often than age- and sex-matched
controls treated with glipizide (odds ratio 4.0). 1
• Glipizide is relatively free of serious side effects and
is contraindicated principally in patients with
significant liver or kidney disease. 2
Asplund et al. Diabet Med 1991;8:726-31
Lebovitz HE. Pharmacotherapy 1985; 5: 63-77
Chemische structuur van repaglinide
(NovoNorm® )
CH3
O
C
CH
CH3
O
OH
CH2
H
C
C
NH
O
CH2
CH2
CH3
N
Even krachtig als sulfonylurea
Wordt gemetaboliseerd via lever en uitgescheiden in gal
Repaglinide als alternatief voor sulfonylurea
bij gestoorde nierfunctie
Veilig bij gestoorde nierfunctie ?
Nadeel
Metformine
Nee
nvt
SU
De meeste niet
nvt
Glinides
Ja, repaglinide
Bijbetaling
TZD
Ja
Vochtretentie, fracturen
Alpha-GI
Nee
nvt
DPP4-remmers
wsl. wel
nvt
Insuline
Ja
Injecteren
Incretine mimetica
Ja
Injecteren
Type 2 diabetes en gestoorde nierfunctie
• Gebruik medicamenten die BEWEZEN veilig zijn
• In de dagelijkse praktijk zijn dit
repaglinide en insuline
• TZD kans vochtretentie en onzekerheid bijwerkingen
• DPP4-remmers en GLP1 analogen moeten zich nog
bewijzen