De ziekte van Whipple

De ziekte van Whipple
een zeldzame multisysteemziekte met
eigenaardige neurologische kenmerken
Gregory Helsen
Neurologie
15-10-2014
Overzicht
 casus





klacht
aanvullend onderzoek
diagnose
behandeling
evolutie
Casus: klacht
 E. M., man, 54j
 Presentatie inwendige geneeskunde 06/2010
 Klachten sinds +/- 10 maanden





Belangrijke vermagering
Diarree
Koorts
Vermoeidheid
Zweten
Casus: klacht
 Medische voorgeschiedenis:




Barretslokdarm (2005) APO: geen dysplasie
Psoriasis
Hypogonadotroof hypogonadisme R/ Sustanon
Arteriële hypertensie
 Medicatie




Pantomed 40 mg
Asaflow 80 mg
Nobiten 2.5 mg
Sustanon 3-wekelijks
Casus: aanvullend onderzoek
 Gastroscopie:
 Atrofische mucosa thv duodenum
 APO duodenum:
 Lamina propria: talrijke schuimige macrofagen
 PAS-kleuring: PAS-positieve macrofagen in lamina propria
 Ziehl-kleuring negatief
 CT thorax: multipele, kleine lymfadenopathieën
(mediastinaal, hilair, axillair)
Casus: diagnose
?
Casus: diagnose
Ziekte van Whipple
Zeldzame, chronische, multisystemische ziekte
Gastro-intestinaal systeem preferentieel aangetast
Veroorzaakt door Gram-pos. bacterie Tropheryma whipplei
Casus: behandeling
 Doxycycline 2 x 100 mg/d
 Diarree volledig verdwenen
 Gewichtsrecuperatie
Casus: evolutie
 Presentatie neurologie 01/2011 (7 m na 1ste consult)
 Klachten sinds 1 maand:




Dubbelzicht (horizontaal)
Articulatiemoeilijkheden (‘dubbele tong’)
Slaperigheid
Geheugenklachten
Casus: evolutie
 Klinisch neurologisch onderzoek:




Lichte bradyfrenie, perseveratie, MMSE 30/30
Oculomasticatoire myorhythmieën
Verticale (supranucleaire) blikparese
Zwakke peesreflexen
Casus: evolutie
 Oculomasticatoire myorhythmieën:
 onwillekeurige ritmische en permanente convergentiebewegingen van de ogen
 synchroon openen/sluiten van de mond (en contractie
cervicale spieren)
 lage frequentie: 1-2 Hz
 pathognomonisch voor ziekte van Whipple
Simpson DA et al. Mov Disord. 1995; 10: 195-200
Casus: evolutie
 NMR hersenen: normaal
 Cerebrospinaal vocht: normaal





wbc: 3/mm3
eiwit: 46 mg/dl
IgG-index normaal
Iso-electrische focussering normaal
PCR Whipple negatief
 EMG: tekens van lichte polyneuropathie
Casus: evolutie
 Diagnose neurowhipple
 Behandeling:
 Rocephine 2 x 2g /d IV ged. 2 weken
 Bactrim forte 2 x 1/d (na IV behandeling)
 + Foliumzuur 1 mg/d
 Depakine chrono 500 mg, 2 x 1/d (symptomatisch)
Casus: evolutie
 04/2011 geen verbetering
 2de behandeling:
 Rocephine 2 x 2g /d IV ged. 3 weken
 Bactrim forte 4 x 2/d (na IV behandeling) ged. 6 weken
 Bactrim forte 3 x 1/d (nadien)
 + Foliumzuur 1 mg/d
 Rivotril 1 mg/d (symptomatisch)
Casus: evolutie
 06/2011 verbetering
 Oculomasticatoire myorhythmieën bijna volledig
verdwenen
 Nog lichte verticale blikparese
Overzicht
 casus





klacht
aanvullend onderzoek
diagnose
behandeling
evolutie
 Ziekte van Whipple





geschiedenis
epidemiologie
klinische symptomen
diagnostiek
therapie
Geschiedenis
 Dr. George Whipple (°1878-†1976)
 Amerikaans patholoog
Geschiedenis
 Nobelprijs fysiologie en
geneeskunde 1934
 waarde van lever als
voedingssupplement in
de behandeling van
pernicieuze anemie
 ontdekking vit. B12
Geschiedenis
 Dr. George Whipple (°1878-†1976)
 1907: autopsie van een 36-jarige arts
 Malabsorptie, lymfadenopathie, koorts, hoest en arthritis
 Aanwezigheid van vet in stoelgang, darm, mesenteriële
lymfeklieren
 Vermoeden stoornis vetmetabolisme
 “Intestinale lipodystrofie”
Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized
anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and
mesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp 1907; 18: 382–93.
Geschiedenis
Geschiedenis
 “Foamy macrophages” in lymfeklieren van de lamina propria
van de dunne darm.
 Hij beschreef ook “a number of rod-shaped organisms
resembling in form the tubercle bacillus.“
 Niet zeker of dit de oorzaak was.
Geschiedenis
Fenollar F et al. NEJM 2007; 356: 55-66
Geschiedenis
 Tropheryma whipplei
 Grieks:
 ‘trophe’: voeding
 ‘eryma’: barrière
 malabsorptie
Overzicht
 casus





klacht
aanvullend onderzoek
diagnose
behandeling
evolutie
 Ziekte van Whipple





geschiedenis
epidemiologie
klinische symptomen
diagnostiek
therapie
Epidemiologie







vooral blanke mannen
man:vrouw 8:1
gemiddelde leeftijd 50 jaar
zeldzaam
incid.: 1 / 2.000.000 per jaar (Zwitserland)
jaarlijks 30 gevallen gerapporteerd in literatuur
sommige studies: hogere incidentie landbouwers
Epidemiologie
 T. whipplei overal aanwezig in bodem en rioolwater
 De ziekte van Whipple is zeldzaam maar T. whipplei
is niet zeldzaam
Epidemiologie
 Frequent aanwezig bij asymptomatische ‘carriers’




PCR + in speeksel: 0.6-35%
PCR + in faeces: 1.5-25%
PCR + in maagvocht: 11.4%
PCR + in duodenumbiopsie: 4.8-10%
 Vals positieven?
 PCR + bij Actinomyces odontolyticus en Eikenella corrodens
 Enkel sommige personen ontwikkelen de ziekte
 Onderliggende genetische predispositie?
Epidemiologie
Overzicht
 casus





klacht
aanvullend onderzoek
diagnose
behandeling
evolutie
 Ziekte van Whipple





geschiedenis
epidemiologie
klinische symptomen
diagnostiek
therapie
Klinische symptomen
 3 belangrijkste symptomen:
 gewichtsverlies (80-90%)
 diarree (70-85%)
 arthropathie (70-90%)
Klinische symptomen
 Systemische symptomen (60%)
 lichte koorts
 nachtzweten
 lymfadenopathie
Klinische symptomen
Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83
Klinische symptomen
 Gastro-intestinaal:
 Diarree: vaak steatorree, soms waterige diarree
 Gewichtsverlies 10-15 kg in 1 jaar
 Malabsorptie
 cachexie
 Abdominale lymfadenopathie
Klinische symptomen
 Gastro-intestinaal:
 malabsorptie
Vit. C deficiëntie bij Whipple-patiënt
Hmamouchi I et al. J Rheumatol. 2010; 37: 1077-8
Klinische symptomen
 Gastro-intestinaal:
 abdominale lymfadenopathie
Hmamouchi I et al. J Rheumatol. 2010; 37: 1077-8
Klinische symptomen
 Gastro-intestinaal:
 Duodenum, jejunum en ileum bijna altijd aangetast
 colon, maag, esofagus, lever zelden aangetast
 Dunnedarmmucosa
 grote schuimige macrofagen met PAS-pos. partikels
 verlies van microvilli
 neerslag van lipiden, ook in stoelgang
Klinische symptomen
Duodenum met overvloedige macrofagen en gedilateerde villi
Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90
Klinische symptomen
Jejunum, PAS kleuring
Klinische symptomen
 Arthralgie en arthritis:
 Frequentste extra-intestinale manifestatie
 In 1/3 voorafgaand aan gastro-intestinale of systemische
symptomen
 Transiënte, intermittent en migrerend
 Vnl perifere gewrichten:
 Knieën,ellebogen, vingers, enkels, schouders
Klinische symptomen
 Arthralgie en arthritis:
 Whipple te overwegen in DD als:
 Patiënten refractair aan behandeling met
 NSAID’s
 corticosteroïden
 Anti-rheuma behandeling
 Patiënten van middelbare leeftijd
 rheumafactor neg.
 Intermittente polyarthritis, oligoarthritis van grote gewrichten
Klinische symptomen
carpale and carpo-metacarpale ankylosering
28 jaar arthritis vooraleer diagnose Whipple gesteld
sparing van metacarpofalangeale gewrichten
meestel geen RX-afwijkingen
Puéchal X et al. Arthritis Rheum. 2008; 56: 1713-8
Klinische symptomen
 Cardiaal:
 1/3 cardiale aantasting
 Postmortemonderzoek cardiale aantasting in > 50%
 Infectieuze endocarditis met neg. hemoculturen
 Verdikte en misvormde mitralis- of aortaklep
 peridarditis
 myocardfibrose
Klinische symptomen
 Cardiaal:
TEE: 1.2 cm vegetatie op aortaklep
Miguelena J et al. Rev Esp Cardiol. 2010; 63: 250-1
Klinische symptomen
 Cardiaal:
Polypoïde massa op aortaklep
Miguelena J et al. Rev Esp Cardiol. 2010; 63: 250-1
Klinische symptomen
 Pulmonaal:
 Longaantasting in 30-40%
 Pleuritis met thoracale pijn
 Chronische niet-reproductieve hoest
 Dyspnoe
 RX thorax: pleuravocht of longinfiltraten
 ‘Sarcoidosis-like’-presentatie
 Soms moeilijke DD
Klinische symptomen
 Pulmonaal:
Kelly CA et al. Thorax. 1996; 51: 343-3
Klinische symptomen
 Centraal zenuwstelsel:
 Ernstigste manifestatie van Whipple
 Primaire neurowhipple
 Geen systemische aantasting
 In 20%
 Moeilijke diagnose
 Secundaire neurowhipple
 Wel systemische aantasting
 Vaak als uiting van klinisch herval
Klinische symptomen
 Centraal zenuwstelsel:
 Bij patiënten zonder neurol. sympt
 50% pos. PCR in CSV!
 Sommige bronnen
 Bij alle patiënten LP te doen, onafh van symptomen
 Postmortemonderzoek:
 > 90% aantasting van CZS
Klinische symptomen
Panegyres PK. Pract Neurol. 2008; 8: 311-7
Klinische symptomen
Panegyres PK. Pract Neurol. 2008; 8: 311-7
Klinische symptomen
 Centraal zenuwstelsel:
 Geen enkele afwijking op NMR hersenen specifiek
 Contraststofcapterende letsels
 Normaal
 Soms biopsie nodig
 Cerebrospinaal vocht
 Routine-parameters (cellen, eiwit) vaak normaal
 PCR
 PAS-positieve partikels (zelden)
Klinische symptomen
 Centraal zenuwstelsel:
Macrofaag met PAS-positieve inclusies in CSV
Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83
Klinische symptomen
 Centraal zenuwstelsel:
Hersenbiopt met met PAS-positieve inclusies
Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83
Klinische symptomen
 Ogen:
 Zeldzaam aangetast (5%)
 uveitis
 vitritis
 retinitis
 neuritis optica
 papiloedeem
Klinische symptomen
 Ogen:
Bilaterale uveitis (zonder gastro-intestinale Whipple)
Rickman LS et al. NEJM. 1995; 332: 363-6
Klinische symptomen
 Lymfadenopathie:
 Frequent (40-60%)
 Klinisch gelijkend op
 Andere infectieuze oorzaken
 Sarcoïdose
 lymfoom
Klinische symptomen
 Hematologisch:
 Anemie frequent (90%)
 Vit. B12-def.
 Intestinaal bloedverlies
 Ijzerdeficiëntie
Klinische symptomen
 Huid:
 Hyperpigmentatie (40-60%)
 Vooral zon-blootgestelde huid
 Vaak foutief als Addison gediagnosticeerd
 o.a. door vitaminedeficiënties (B3).
 Inflammatoire huidletsels (immuungemedieerd)
 Gelijkend op





Eczema
Psoriasis
Lupus
Urticaria
Erythema nodosum
Klinische symptomen
 Huid:
eczemateuze letsels
nodules
hyperpigmentatie
http://dermnetnz.org
Overzicht
 casus
 klacht
 familiale anamnese
 klinisch neurologisch
onderzoek
 technische onderzoeken
 diagnose
 Ziekte van Whipple





geschiedenis
epidemiologie
klinische symptomen
diagnostiek
therapie
Diagnostiek
Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90
Diagnostiek
 PAS-kleuring
 PAS-positief materiaal: mucopolysaccharide-bevattend kapsel
van de bacterie
 Duodenumbiopsie: macrofagen in lamina propria
 Minstens 5 biopten nemen
 Als geen gastro-intest sympt (10-15%)
 PAS-kleuring duodenum negatief
 Andere weefsels biopteren
Diagnostiek
 PAS-kleuring
duodenum
Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90
Diagnostiek
 PAS-kleuring
 PAS-positieve macrofagen ook bij Mycobacterium avium
intracellulare
 Zuurvaste kleuring
 Centraal zenuwstelsel: PAS-positieve partikels
 Intraneuronale polyglucosanbodies
 Abnormaal glycogeen
 Prion proteïne
Diagnostiek
 PCR
 Hoge sensiviteit en specificiteit
 Belang in opvolging na behandeling
 Negativering in duodenumbiopten na AB-behandeling
 PAS-kleuring kan jaren positief blijven
 Cave
 Aanwezigheid bij gezonde ‘carriers’
 Vals positieve resultaten
Diagnostiek
 Immunohistochemie
 Histologisch onderzoek met specifieke antistoffen tegen T.
whipplei
 Hogere sensitiviteit dan PAS-kleuring
Diagnostiek
 Immunohistochemie
Diagnostiek
 Electronenmicroscopie
 Niet routinematig
Fenollar F et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2001; 8: 1-8
Overzicht
 casus
 klacht
 familiale anamnese
 klinisch neurologisch
onderzoek
 technische onderzoeken
 diagnose
 Ziekte van Whipple





geschiedenis
epidemiologie
klinische symptomen
diagnostiek
therapie
Therapie
 Antibiotica









Penicilline
Penicilline + Streptomycine
Erythromycine
Ampicilline
Chloramfenicol
Tetracycline
Trimethoprim-Sulfamethoxazole
Ceftriaxone
Meropenem
Therapie
 Antibiotica
 Wegens zeldzaamheid onbekend welk beste schema
 Remissie van intestinale symptomen sluit niet uit dat CZSaantasting kan optreden
 Recidiefrisico globaal in 24%
 Niet-neurol sympt beantwoorden goed aan idem AB
 Recidief met neurol sympt: slechte prognose
 Belang van AB met goede penetratie in CZS!
 TMP-SMX beter dan Tetracyclines
Therapie
 Antibiotica
 Recidiefrisico hoger bij Tetracyclines en Penicilline dan
TMP-SMX.
Therapie
 Antibiotica
 Ceftriaxone 2g/d IV
of
Meropenem 3x1g/d IV
 Ged. 2 weken
 Trimethoprim-sulfamethoxazole 160/800 mg, 2-3x1/d
 Minstens 1 jaar
 + Foliumzuur
Therapie
 Antibiotica
 Verbetering binnen de 2 weken na start therapie
 Neurologische symptomen soms irreversiebel
http://www.ariez.nl/
Amir R, Vercruyssen A, Helsen G. Tijdschr Neurol Neurochir 2012; 113: 203-08