DNA van invloed op de dosis

Tekst Gert-Jan van den Bemd
Pijnstillers: effect van genetica
DNA van invloed op de dosis
Niet iedere patiënt reageert hetzelfde op een geneesmiddel. Dat komt onder meer
door erfelijke aanleg. Steeds meer wordt rekening gehouden met een DNA-profiel
bij het vaststellen van de dosis van bijvoorbeeld pijnstillers.
Meer / minder effect
DNA-variaties kunnen ervoor zorgen dat pijnstillers minder
goed werken, maar soms resulteert het juist in een krachtiger
effect. Van beide gevallen een voorbeeld.
In het DNA komen veel variaties voor,
waardoor mensen van elkaar verschillen.
Deze afwijkingen bevinden zich ook in het
DNA van enzymen die betrokken zijn bij de
afbraak van geneesmiddelen. Daardoor kan
de ene patiënt bij dezelfde hoeveelheid van
een medicijn, dit middel sneller afbreken dan
een andere patiënt. En daardoor kan ook het
effect van het geneesmiddel anders zijn. De
wetenschap die de relatie tussen het DNAprofiel en de werking van geneesmiddelen
bestudeert, heet farmacogenetica.
Te weinig
Tramadol, ook een pijnstiller uit de opioïd-familie, moet eerst
in het lichaam omgezet worden in morfine, voordat het zijn
werking kan doen. Dat gebeurt in de lever, door het enzym
CYP2D6 dat betrokken is bij de afbraak van 25% van de voorgeschreven geneesmiddelen. Als gevolg van een genetische
variatie heeft ongeveer 5-10% van de blanke bevolking geen
actief CYP2D6. Dat betekent dat één op de tien tot twintig
mensen veel minder gevoelig is voor de pijnstillende werking
van tramadol. Wanneer deze patiënten zelf hun tramadol dosis
kunnen regelen, doseren zij zichzelf te hoog en krijgen daardoor bijwerkingen.
Drs. Maja Matic en haar copromotor dr. Ron
van Schaik doen farmacogenetisch onderzoek
naar onder andere pijnbestrijding. Zij kijken
bijvoorbeeld naar de effectiviteit van opioïden, waartoe morfine en afgeleide stoffen als
fentanyl en codeïne behoren, maar ook heroïne en methadon. Van Schaik: “In de huidige
situatie kan een kindje op de intensive care
bij pijn morfine krijgen. De juiste hoeveelheid
morfine wordt bepaald aan de hand van het
effect. Een aantal kinderen heeft meer nodig
dan de startdosering. We onderzoeken of we
op basis van het DNA-profiel van patiënten
kunnen voorspellen wie meer morfine nodig
heeft en zo de optimale pijnbestrijding krijgt.”
Te veel
Maar het omgekeerde, juist een hógere activiteit van de pijnstiller, komt ook voor. Enkele jaren geleden werd een tragisch
voorbeeld beschreven in medisch tijdschrift The Lancet. Door
een verdubbeling van het CYP2D6 gen, iets wat bij 2-3% van de
blanke bevolking voorkomt, werd bij een jonge vrouw de pijnstiller codeïne veel sneller dan normaal omgezet in morfine. Zij
gaf borstvoeding, waardoor de morfine werd overgebracht op
haar kind. Na dertien dagen overleed de baby door de overdosis
morfine die het kind via de moedermelk binnenkreeg.
36
Monitor • oktober 2013
Monitor • oktober 2013
Minder gevoelig
Van Schaik en Matic werken samen met
prof. dr. Dick Tibboel, hoofd Intensive Care
Kinderen (zie pag. 19), en dr. Saskia de Wildt,
kinderintesivist/klinisch farmacoloog van het
Erasmus MC-Sophia. Maar zo doen ook mee
aan een Europees project met Sunny Anand,
de gastspreker tijdens Lof der Geneeskunst
(zie pag. 23). Matic: “We richten ons op de
genen die in de wetenschappelijke literatuur
zijn beschreven als mogelijke voorspellers van
de afbraak van pijnstillers. Zo’n dertig genen
hebben wij nu als goede kandidaten geselecteerd om verder te onderzoeken.”
Een van die kandidaten is het OPRM1 gen.
Het vormt de code voor de μ-opioïdreceptor
waar morfine aan bindt, waardoor het pijnstillend effect ontstaat. Tien procent van de
bevolking heeft een variatie in het OPRM1
gen die leidt tot minder gevoeligheid voor de
werking van morfine. Van Schaik: “Kinderen
met deze DNA-variatie die op de afdeling Intensive Care worden behandeld, zouden dus
mogelijk een hogere dosis morfine moeten
krijgen om de pijn te stillen dan de kinderen
die de variatie niet hebben. Dit zijn we momenteel aan het onderzoeken.”
37