1 Rede van dr. Hanne Meijers-Heijboer, bij het aanvaarden

Rede van dr. Hanne Meijers-Heijboer, bij het aanvaarden van haar leerstoel in de klinische
genetica aan de VU, dd 25 januari 2008
Over Geneeskunde, Genetica, Genen en het Genoom
Meneer de rector, dames en heren,
Bij het aanvaarden van mijn leeropdracht in de klinische genetica wil ik graag met u stilstaan
bij de inhoud en plaats van de klinische genetica binnen de geneeskunde. Ik zal terugblikken,
de huidige setting beschouwen en vooruitblikken, en u laten zien hoe de kennis van ons
erfelijkheidspakket, de technologie, en de financiering sterk bepalend waren en zijn voor ons
vakgebied.
Nu, na honderdvijftig jaar, zijn de tijden in de genetica niet bepaald minder spannend
geworden!
Klinische genetica gaat over erfelijke ziekten.
Laten we eerst de oorsprong van het woord en begrip genetica nader bezien.
Het woord genetica ‘genetics’, werd in 1905 voor het eerst als zelfstandig naamwoord
gebruikt door William Bateson. In 1894 beschreef hij ongebruikelijke variaties van
lichaamsvormen en classificeerde deze als of wel een afwijking van het normale aantal van
een bepaald lichaamsonderdeel, of als een afwijking waarbij een lichaamsonderdeel was
vervangen door een ander lichaamsonderdeel – de homeotische variaties. Bijvoorbeeld
mensen met extra vingers en tenen, en bijen met poten op de plaats van voelsprieten. Hij
verstond onder het woord genetica, de studie naar overerving, en de wetenschap van variatie.
Bateson veronderstelde een direct verband van fysische variatie met variatie in het
erfelijkheidsmateriaal, iets waar nu, een eeuw later, volluit zicht op komt.
Het woord genetica herbergt de Griekse stam γεννώ, geboorte en deelt deze stam met
woorden als genesis, en gen; het heeft dus alles te maken met de oorsprong van het leven.
In oude tijden was het al duidelijk dat kinderen op ouders leken, maar was het totaal
onduidelijk hoe dit tot stand kwam.
Genesis 30 vertelt hoe Jakob en Laban hun schapen splitsten in een witte en gespikkelde
soort, zodat geen diefstal kon plaatsvinden.
De Grieken dachten dat erfelijkheid via het bloed overerfde. Onze term ‘bloedverwantschap’
refereert hiernaar. In dit model verspreidde de erfelijke eigenschappen, wat zij ‘pangenen’
noemden, zich via het bloed naar de geslachtsorganen en vervolgens zo naar de kinderen. Het
aardige is dat dit model nog niet is uitgestorven in de beleving van de huidige westerse mens.
In onze spreekkamers blijken patiënten zo nu en dan in dit via het bloed besmettelijke model
van erfelijkheid te denken.
De verklaring van erfelijkheid bij planten, dieren en mensen stamt uit 1866 en komt van
de monnik Gregor Mendel uit Brűnn, het huidige Brno in Tsjechië. Hij deed zijn proeven op
erwtenplanten, en kon op basis hiervan drie wat hij noemde principes destilleren, namelijk
van de dominantie, de segregatie en de onafhankelijkheid bij overerving. We weten nu dat het
derde principe alleen van toepassing is op genen die op verschillende chromosomen zijn
gelokaliseerd.
1
Deze drie principes vormen de basis van wat wij nu de Mendeliaanse overerving noemen. U
ziet op de dia de dominante, recessieve en geslachtsgebonden overerving in zijn uitingsvorm
binnen een familie. De bijdrage van Gregor Mendel is om meerdere redenen uniek te noemen.
Hij kweekte en kruiste gedurende 7 jaar op een systematische wijze in totaal ruim 24.000
planten. Toen hij uiteindelijk zag welk model zich achter zijn observaties bevond, hield hij
een lezing en schreef hij één artikel van 48, met de hand geschreven, pagina’s.
Zijn werk bleef 35 jaar onopgemerkt, waarschijnlijk mede doordat het gepubliceerd werd in
een onbekend Duitstalig tijdschrift dat werd ontvangen door 120 bibliotheken. Hij verzond 40
reprints naar vooraanstaande geleerden. Het was de bijdrage van o.a. de Nederlander Hugo de
Vries, hoogleraar aan de Universiteit van Amsterdam, dat Mendel zijn werk in 1900 werd
herontdekt.
Hugo de Vries gebruikte het woord ‘pangene’ voor het kleinste onderdeel dat een erfelijke
eigenschap voorstelde. In 1905 verkorte de Deense geneticus Wilhelm Johannsen deze term
‘pangene’ naar ‘gene’, ons woord ‘gen’.
Het concept ‘gen’ en ‘genetica’ gingen vooraf aan de kennis over de stof waaruit een gen was
opgebouwd en hoe genen zijn georganiseerd en opgeslagen. Maar dat laatste volgde snel. In
1910 toonde de Amerikaan Thomas Morgan aan dat chromosomen de dragers zijn van de
genen. Hij liet eveneens zien hoe tijdens de vorming van geslachtscellen genen een
herschikking (recombinatie) kunnen ondergaan. Dit heeft belangrijke gevolgen voor de
variatie van eigenschappen in het nageslacht. Thomas Morgan ontving voor zijn ontdekkingen
de Nobel prijs in 1933. Dit was de eerste toegekende Nobel prijs in het veld van de genetica,
vele zouden volgen.
In 1944 werd o.a. door Oswald Avery aangetoond dat de stof DNA, desoxyribonucleïnezuur,
het substraat is van een gen. In 1953 werd duidelijk wat de moleculaire structuur van DNA is,
namelijk een dubbel helix. Deze ontdekking staat op naam van James Watson en Francis
Crick, en verklaart hoe genen kunnen worden gekopieerd, overgeschreven en uiteindelijk
vertaald in eiwitten.
DNA bestaat uit een keten van vier verschillende nucleotide subunits, bestaande uit een
fosfaatgroep, een suikerring, en een nucleobase, ook wel genoemd base. Vier verschillende
basen komen voor GATC : Guanine, Adenine, Thymine, en Cytosine. De DNA dubbel helix
bestaat uit twee ketens DNA die om elkaar heen draaien in een rechtsdraaiende spiraal.
Hierbij bevindt een adenine zich altijd tegenover een thymine, en een guanine tegenover een
cytosine.
Drie opeenvolgende basen vormen een codon, bijvoorbeeld ACT, CTT, etc etc. De genetische
taal kent in het totaal 64 (4x4x4) verschillende van deze drie-letter ‘woorden’. Het type codon
bepaalt welke bouwsteen – aminozuur - in een eiwit wordt ingebouwd. Uiteindelijke zijn het
de eiwitten die het echte werk doen in ons lichaam. Een fout in de genetische code kan dus
leiden tot een foutief eiwit en dan ontstaan problemen.
Het totaal aan alle genen – dus alle erfelijke informatie - heet het genoom. Dit woord werd
door de Duitse botanicus Hans Winkler in 1920 bedacht en is een samenvoeging van de
woorden ‘gen’ en ‘chromosoom’. Het genoom betreft dus alle genen, gelegen op 23 paren
chromosomen.
In 1990 werd officieel gestart met het bepalen van de GATC volgorde van het gehele genoom
van de mens. Het project werd het Humane Genoom Project genoemd en werd geleid vanuit
de VS, eerst door James Watson en later door Francis Collins. Vele onderzoeksgroepen in de
wereld droegen bij. In 1998 startte Celera Genomics onder leiding van Craig Venter met
hetzelfde doel, maar met een andere methode. Mede dankzij de hierdoor ontstane competitie
2
kon in 2001 de eerste versie van het humane genoom door beide groepen, tegelijk, worden
bekend gemaakt. Op 14 april 2003 volgde een meer volledige versie, namelijk 92% van de
gehele code, met een nauwkeurigheid van meer dan 99%. De kosten gemaakt door het
Humane Genoom Project waren hoog, 3 miljard dollar, de kosten die Celera Genomics
gemaakt had waren een fractie hiervan, 300 miljoen dollar.
Het menselijke genoom is 3 miljard baseparen lang. Ongeveer 1-2% van de baseparen wordt
vertaald in eiwitten. Van het overige DNA werd eerst aangenomen dat dit geen functie had, en
werd ‘junk’ DNA genoemd. Echter, het blijkt nu dat ook een groot deel van dit ‘junk’ DNA
een functie heeft, en veel valt hier nog te ontdekken. Momenteel schat men het totaal aantal
genen in het menselijke genoom op ongeveer 20.500. Dit getal is mede afhankelijk van de
gehanteerde definitie van een gen, en dit verandert nog steeds door toenemende inzichten.
De eerste publicatie over de identificatie van fouten in een hoogrisico gen op basis van
genetisch onderzoek binnen families was in 1989 en kwam uit de groep van Francis Collins.
Het betrof het gen voor taaislijm ziekte, cystic fibrosis. Anno 2008 zijn er 2133 genen
geregistreerd waarin ziekte veroorzakende fouten zijn gevonden, zo liet dr. Victor McKusick,
de man van de OMIM-catalogus ons in een mail weten..
Genetische variatie
Vanaf de publicatie van de humane genoom sequentie duurde het bijna 7 jaar voordat de
wetenschappers doorkregen hoe sterk het genoom van persoon tot persoon verschilt. Om het
belang hiervan aan te geven: het tijdschrift Science heeft de ontdekking van de variatie in het
menselijke genoom tot dé wetenschappelijke doorbraak van het jaar 2007 uitgeroepen.
Men schat dat er ongeveer 15 miljoen plaatsen in ons genoom zijn waar een basepaar kan
verschillen van persoon tot persoon. In 2007 zijn 3 miljoen van deze 15 miljoen verschillen
toe te schrijven aan Single Nucleotide Polymorphisms, ook wel afgekort SNPs. Door zo’n
half tot een miljoen SNPs in vele patiënten en gezonde personen te bepalen, kunnen
zogenaamde laagriscio genen, waar Fischer het in 1918 al over had, worden gevonden. Meer
dan 12 grote associatiestudies werden in 2007 gepubliceerd en meer dan 50 laagrisico genen
werden gevonden voor ziektes als borstkanker, darmkanker, reuma, suikerziekte, multiple
sclerosis, hartziekten, en autoimmuun ziektes.
Een andere vorm van variatie van het genoom zijn CNVs – copy number variations. Hele
stukken van ons DNA, van een aantal tot wel 9 miljoen baseparen, kunnen verloren zijn, of
juist in meervoud aanwezig zijn, of verplaatst zijn in ons genoom. Ook deze CNVs kunnen,
maar hoeven niet, dus net als de SNPs, een relatie hebben met ziekte of individuele
kenmerken. Een voorbeeld van een relatie met ziekte is autisme. Kinderen met autisme
blijken veel vaker nieuw ontstane CNVs in hun genoom te hebben dan niet-autistische
kinderen.
Duizend dollar genoom.
Rijst de vraag: kunnen we nu het gehele genoom bij een ieder persoon bepalen, dus de 3
miljard baseparen, en de verkregen genetische informatie zinnig gebruiken in de
gezondheidzorg? In 2007 zijn de gehele genomen bepaald van James Watson en Craig
Venter. Het is dus mogelijk, maar de kosten zijn anno 2008 nog hoog, 300.000 dollar tot 1
miljoen dollar per genoom. Vorige week stond in Nature dat binnen een Chinees project de
komende 3 jaar het genoom van 100 chinezen zal worden bepaald.
In de genetica van de laatste decennia is wel heel sterk naar voren gekomen dat methodes een
drijvende kracht zijn voor wetenschappelijke vooruitgang. Door een nieuwe methode van het
bepalen van de baseparen volgorde – de derde methode van sequencing sinds 1977 – zal het
mogelijk worden voor ieder persoon het genoom betaalbaar te bepalen – in ons veld genoemd
het ‘duizend dollar genoom’. De nieuwe methode is sneller en veel goedkoper dan de oudere
3
methodes, en wordt nu verder ontwikkeld door een aantal grote bedrijven. In alle
universiteiten van Nederland is deze nieuwe technologie recent aangeschaft. Ik vraag
aandacht bij o.a. de besturen van de onderzoeksinstituten van VUmc en van de Raad van
Bestuur van het VUmc de aanschaf alhier te ondersteunen – het totaal aan kosten naar
schatting 700.000 euro anno 2008. Deze investering zal bijdragen de relatief sterke
wetenschappelijke positie van VUmc ten opzichte van de andere UMCs te behouden.
Zodra het gehele genoom voor aanvaardbare prijs in iedere individu met grote
nauwkeurigheid bepaald kan worden, zijn er nieuwe problemen.
Ten eerste, de hoeveelheid verkregen data zal astronomisch zijn, en vormt de volgende
bottleneck in de analyse, en alleen door vooruitgang in de bioinformatica kan dit worden
opgelost.
Een tweede, evenzo grote uitdaging vormt het betrouwbaar vertalen van alle verkregen
genetische informatie uit een individueel genoom naar zijn of haar risico op ziekte. De
complexiteit is vooral zo groot doordat genetische variaties met elkaar en met
omgevingsfactoren kunnen interacteren. Voor dit type onderzoek zijn zeer goed gedefinieerde
patiëntengroepen met gedetailleerde klinische follow-up cruciaal. Het parelsnoer initiatief van
de UMCs samen met de overheid zal hierbij van dienst kunnen zijn.
Naast bovengenoemde problemen, zijn er ook grote gevaren.
Enkele bedrijven bieden nu al commercieel een soort van ‘personal genomics’ test aan. Voor
1000 dollar tot 2500 dollar scannen zij op aanvraag het genoom van een persoon op zo’n 1
miljoen SNPs. Deze week bood het commerciële bedrijf 23andMe deze diensten ook aan in
Europa. Vanuit Nederland kun je online een DNA test bestellen voor 600 euro. Je stuurt een
bekertje met wat spuug op en je krijgt een verslag met je genetische profiel: voor welke
aandoeningen, ziektes of juist capaciteiten je aanleg hebt. Ook alle ruwe data krijgen de
betalende personen op verzoek in handen.
De meeste van deze SNPs, waar het hier om gaat, geven een zeer gering extra risico of zijn
nog onvoldoende gevalideerd. Veelal is geen medische interventie nodig of zinvol. Het gevaar
is heel reëel dat sommigen zich hierover toch, onterecht, ernstige zorgen zullen maken. Wij
weten uit ervaring dat de perceptie van een risico lang niet altijd samenvalt met het echte,
objectieve risico, en zelfs zeer sterk kan afwijken.
Sommige commerciële bedrijven zullen mogelijk op termijn hun klanten niet alleen SNP data,
maar zelfs hun gehele genoom sequentie overhandigen tegen betaling – met daarin dus ook
alle data van hoogrisico genen.
Het is mijn ervaring dat velen in onze westerse cultuur graag genetische informatie gebruiken
wanneer dit leidt tot een zinvolle medische interventie. Genetica als een ‘handig’ middel tot.
Genetica verwordt echter voor velen tot eng, angstaanjagend of zelfs schadelijk en in strijd
met de autonomie, wanneer zij uitspraken gaat doen over kansen op onbehandelbare ernstige
ziektes, of persoonlijkheidskenmerken als intelligentie, geaardheid, gedrag. Wie nu zijn
genoom overhandigt krijgt, zal met de tijd ook deze zaken erin af kunnen lezen. Dit is
medisch en ethisch onverantwoord. We zullen daarom ons zeer moeten inspannen om het
duizend dollar genoom op een verantwoorde wijze in te voeren in de gezondheidzorg in
Nederland. Als mogelijke instrumenten hiertoe zie ik o.a. de wijze van organisatie en
financiering van genoom typeringen.. Daarnaast zal heel veel moeten worden uitgelegd aan de
man in de straat. Ik zal mij voor het welslagen van deze grote uitdaging inzetten.
Overigens, ook wetenschappers werkzaam in de genetica staan voor dezelfde problematiek.
Een uitstekend overzicht hierover kunt u lezen in Nature Reviews van as februari, van de hand
van Amy McGuire en anderen.
4
Ik wil nu overgaan naar de toepassing van de kennis van de genetica in de geneeskunde – in
de ‘ars medicina’, de kunst van genezen.
De geneeskunde kent meerdere aspecten zoals helen / genezen, verlichten, diagnosticeren, en
voorkomen. De klinische genetica heeft sterke accenten op diagnostiek en preventie.
Klinische genetische patiëntenzorg betreft zowel diagnostiek als counseling: het vaststellen
van de genetische oorzaak van een ziekte bij een patiënt of familielid, het uitleggen van de
betekenis daarvan voor de patiënt en zijn familie, en het begeleiden van de patiënt en zijn
familie bij het implementeren van deze informatie in het persoonlijke leven. Deze laatste twee
zaken worden in ons vakgebied aangeduid met ‘genetic counseling’, genetische advisering.
De term genetische counseling wordt voor het eerst genoemd en ook in klinische settings
toegepast door Sheldon Reed in 1947 in de VS. Een officiële definitie volgt midden jaren
zeventig van de vorige eeuw door de ASHG, de American Society of Human Genetics,.
De praktijk van genetische counseling is echter al zo oud als dat er inzichten zijn in erfelijke
patronen. Een voorbeeld hiervan zien we in het advies van een wijze rabbi in ongeveer het
jaar 100 na Christus. De rabbi ervoer een dilemma toen de derde zoon van een vrouw op de
achtste dag na geboorte besneden diende te worden, zoals vastgelegd in de afspraken tussen
God en Abraham 2000 jaar daarvoor. Twee eerdere zonen van deze vrouw waren namelijk
doodgebloed na de besnijdenis. Na overleg met andere rabbi’s werd besloten dat voor dit
jongetje een uitzondering zou worden gemaakt – hij zou niet besneden worden, maar
desondanks worden opgenomen in het verbond van God met Abraham en zijn nazaten. Bijna
1000 jaar later schreef Moses Maimonides, zelf rabbi, arts en filosoof, over dit geval en
soortgelijke gevallen. Zijn advies luidde dat een derde zoon niet zou worden besneden ingeval
van verbloedingen na de besnijdenis van twee eerdere zonen van dezelfde vrouw. Het advies
gold ook indien verschillende vaders in het spel waren, waarmee hij aangaf dat hij begreep dat
het een aandoening was die via de moeder overerfde. Nu, 800 jaren later, weten we dat het
een geslachtsgebonden overervende bloederziekte bij jongetjes betreft, hemofilie, en dat de
rabbi wijs adviseerde. Het is een prachtig voorbeeld van genetische counseling.
In Nederland zien we de klinisch genetische zorg ontstaan in de universitaire ziekenhuizen
vanaf begin jaren 70 van de vorige eeuw. Vanaf het begin tot op de dag van vandaag is deze
zorg multidisciplinair georganiseerd: in samenspel met andere specialismen, én met de
laboratorium specialisten.
Aan de Vrije Universiteit te Amsterdam wordt in 1973 de leerstoel antropogenetica ingesteld,
en de Finse arts en populatiegeneticus A.W. Eriksson wordt aangetrokken. Op dat moment
krijgt ook mijn huidige afdeling klinische genetica vorm. In 1993 wordt bij de opvolging van
Eriksson door ten Kate deze leerstoel omgezet naar een leerstoel in de klinische genetica.
In 1987 volgt de erkenning van het medisch specialisme klinische genetica door de MSRC, de
Medische Specialisten Registratie Commissie, vier jaar eerder dan in de VS. Inmiddels zijn
er, 20 jaar later, rond de 100 klinisch genetici geregistreerd.
De opleidingen tot laboratoriumspecialist op het gebied van erfelijke ziekten zijn tot op heden
niet officieel erkend en worden derhalve ook niet gefinancierd vanuit de overheid. In de
huidige praktijk worden academici in 4 jaar tijd volgens een onderling afgesproken
programma opgeleid tot klinisch cytogeneticus, klinisch moleculair geneticus en klinisch
biochemisch geneticus. Erkenning van deze zeer specialistische beroepen en opleidingen in de
huidige of een aangepaste vorm door het College voor de Beroepen en Opleidingen in de
Gezondheidzorg, het CBOG acht ik terecht en gewenst. Het zal de kwaliteit van de klinisch
genetische zorg in Nederland in zijn geheel dienen. Ook het beroep en de opleiding van
genetisch consulenten dient nog erkend te worden, ik ga hier nu niet verder op in.
5
Klinisch genetische advisering komt in principe alleen in aanmerking voor die aandoeningen
die door erfelijke eigenschappen kunnen worden veroorzaakt die voor de patiënt én zijn
familie implicaties hebben. Dit laatste criterium bakent ons werkterrein af met dat van andere
specialismen.
Aanvragen voor genetische counseling en diagnostiek komen vandaag de dag uit vrijwel alle
medische vakgebieden, en het aantal is nog steeds sterk groeiende. Een belangrijk deel betreft
kanker en aangeboren afwijkingen en geestelijke achterstand bij kinderen – in 2007 betrof dit
40% respectievelijk 30% van de 2350 nieuwe adviesaanvragen op onze afdeling.
Welke trends zijn in de klinisch genetische zorg nu, of staan voor de deur?
Ons vak is sterk gegroeid medio negentiger jaren doordat bekend werd dat een deel van
veelvoorkomende aandoeningen als borstkanker en darmkanker, en later ook bepaalde
hartziekten, veroorzaakt worden door hoogrisico genen. Hierdoor zijn ook op deze terreinen
multidisciplinaire zorgpaden ontwikkeld waarvan klinische genetica onderdeel is. Het heeft de
vraag om klinische genetische zorg in perifere ziekenhuis doen toenemen. Terecht, daar
intensieve interactie van alle behandelaars essentieel is voor het bereiken van een hoge
kwaliteit in complexe zorgpaden. Onze afdeling heeft momenteel goede banden met o.a. het
Medisch Centrum Alkmaar, en het Spaarne Ziekenhuis te Hoofddorp. Doel is onze zorg de
komende paar jaar aldaar te laten uitgroeien naar de uiteindelijke gewenste vorm, en wij
hopen ditzelfde te kunnen doen voor de overige geïnteresseerde ziekenhuizen in ons
verzorgingsgebied.
Ik zie nog een andere kans tot verbetering van de klinisch genetische zorg in Nederland: zorg
via het internet. Via een internet site zouden we, eventueel in samenwerking met het ERFO
centrum, personen via vragenlijsten hun persoonlijke medische gegevens en die van hun
familieleden kunnen laten invoeren. Op basis van de ingevulde gegevens volgen dan de
adviezen, bijvoorbeeld een verwijzing naar een afdeling klinische genetica voor verder
genetisch onderzoek. In de VS zijn hiervan al voorbeelden, maar ook in Nederland,
bijvoorbeeld de site ‘ zwangerwijzer.nl’ voor zwangeren of aanstaande zwangeren. Het
intensieve gebruik van deze site illustreert dat Nederland rijp is voor deze vorm van zorg en
deze kans mogen we dan ook niet laten liggen.
De laboratorium diagnostiek verandert continu in benadering en gebruikte technologie.
Delen van de chromosomendiagnostiek worden toenemend overgenomen door moleculair
diagnostische benaderingen. Recent is een grove genoomwijde scanning ingevoerd in onze
diagnostiek bij aangeboren afwijkingen of geestelijke handicaps. Hierdoor is het mogelijk in
een extra 10% de oorzaak van de aandoening te vinden.
De laboratorium diagnostiek vergt steeds minder tijd door toenemende automatisering.
Hierdoor kunnen we in de nabije toekomst een nieuw gediagnosticeerde borstkanker of
darmkanker patiënt ten tijde of kort na de kanker diagnose uitsluitsel gegeven of de oorzaak
een sterk erfelijke is. Dit geeft voordelen daar dan de behandeling op basis van de genetische
uitslag geoptimaliseerd kan worden.
De laboratoria zullen toenemend meerdere hoogrisico genen dan wel een combinatie van
hoogrisico en laagrisico genen moeten onderzoeken voor een bepaalde aandoening, om een
optimale risico-inschatting te kunnen geven. Ook dit vergt een andere benadering in het
laboratorium. Ik laat hier twee families zien die beide dezelfde hoogrisico fout in het BRCA2
gen hebben. Fouten in het BRCA2 gen zoals deze, veroorzaken bij vrouwen een hoog risico
op borstkanker en eierstokkanker. In de ene familie komt alleen borstkanker voor, en in de
andere alleen eierstokkanker. Het zal ook u duidelijk zijn dat hier modificeren factoren het
effect van het hoogrisico gen beïnvloeden, en het zal u ook duidelijk zijn dat het voor
6
personen uit deze families belangrijk is om te weten welke modificeren genen dit zijn, en of
zij deze, naast de BRCA2 fout, hebben geërfd.
Verder zullen toenemend genetische varianten worden gevonden, zoals SNPs en CNVs,
waarvan onbekend is of zij een relatie hebben met de ziekte waarvoor getest wordt.
Onderzoek van de functie van het gen met de variant kan hierbij uitkomst bieden, en zal
daarom meer en meer gevraagd gaan worden. Onze afdeling heeft een lange traditie in
functioneel onderzoek in de persoon van o.a. dr. Gerard Pals.
Tenslotte de invoering van het duizend dollar genoom in de diagnostiek ‘once in a lifetime’.
Het wordt spannend te zien of het ‘duizend dollar genoom’ de huidige genetische
laboratorium diagnostiek of een deel daarvan op termijn zal gaan vervangen. Een beeld dat bij
mij opkomt is een ‘duizend dollar genoom’ bepaling bij elke neonaat als onderdeel van
neonatale screening, vergoed door de zorgverzekeraars, en opgeslagen bij klinisch genetische
afdelingen van de UMCs. Deze afdelingen hebben bijna 20 jaar ervaring met het omgaan en
bewaken van gevoelige genetische informatie. Ik stel me voor dat op indicatie, en afhankelijk
van de vraagstelling in combinatie met genetische counseling, genetische data van een
persoon gedurende zijn gehele leven kunnen worden aangevraagd door zorgverleners, of
anderszins. Dus een soort van bunkers met diverse loketten, waarvoor goede spelregels zijn
opgesteld - een loket voor vragen betreffende genetische gevoeligheid voor een bepaalde
therapie, een loket voor aanlegfactoren voor ziektes waarvoor zinvolle medische interventies
beschikbaar zijn, en een loket voor vragen over hoogrisico genen die bijvoorbeeld van belang
zijn bij beslissingen rond voorplanting of onderzoek in de zwangerschap. Deze structuur biedt
de mogelijkheid alle informatie uit het genoom maximaal ten gunste aan te wenden aan het
individu, en voorkomt tegelijkertijd dat ongewenste informatie of onbetrouwbare, niet
gevalideerde interpretaties van het genoom bij een individu terecht komen, of dat
onbevoegden inzage krijgen.
De financiering en wettelijke kaders van klinisch genetische zorg
Klinisch genetische zorg is onderdeel van het basispakket van de gezondheidzorg en valt
onder de WBMV, de Wet Bijzondere Medische Verrichtingen. Onderzoek naar hoogrisico
genen is in Nederland tot op heden alleen toegestaan aan de UMCs die hiervoor de benodigde
vergunning hebben. De financiering van de klinisch genetische zorg door zorgverzekeraars
startte in 1979, en was voldoende om de zorg kwalitatief goed te doen, en innovaties snel in te
voeren. Als illustratie voor de sterke positie van ons land: in Nederland is diagnostiek
mogelijk voor ongeveer 600 verschillende hoogrisico genen binnen één van de klinisch
genetische laboratoria; in het grote Verenigd Koninkrijk bedraagt dit getal slechts de helft,
300. Ik hoop zeer dat wij in de gelegenheid worden gesteld deze tweede etappe in de
ontwikkeling van de genetisch zorg in Nederland wederom kwalitatief goed te doen. Want zo
ervaar ik het, het implementeren van het gehele genoom in de gezondheidszorg. We kunnen
het ons overigens niet permitteren om het niet goed te doen – de gevaren zijn te groot. Het
medische specialisme klinische genetica en de genetische laboratorium diagnostiek moeten
mijn inziens voor nog een 5 tot 10 jaar academisch gesitueerd blijven, op de zelfde wijze als
nu, en ik hoop dat het ministerie van VWS van de noodzaak hiervan te overtuigen zal zijn.
Vanzelfsprekend moeten wij nu wel alle voorbereidingen treffen voor de overgang van de
klinische genetica van de academie naar de periferie, en in dit kader past onze aandacht voor
de organisatie van zorg in onze regionale ziekenhuizen, conform ook het planningbesluit
klinisch genetische diagnostiek en advisering van het ministerie van VWS in 2003. Belangrijk
is dat we nu voldoende klinisch genetici opleiden om de zorg in de periferie van straks
mogelijk te maken.
7
Genetica Onderwijs
Elke arts die in de huidige eeuw zijn beroep wil uitoefenen, moet diepgaande kennis hebben
van de basis principes in de humane genetica en hun toepassing in diverse klinische settings.
Onderwijs in ons vakgebied aan alle werkers binnen de gezondheidszorg beschouw ik dan
ook als één van mijn prioriteiten.
Ik ben zeer verheugd dat de klinische genetica binnen het vernieuwde curriculum
geneeskunde aan het VUmc, het VUmc compas, ruime aandacht krijgt. U kunt rekenen op een
breed, eigentijds en uitdagend programma in de genetica.
De opleiding tot klinisch geneticus duurt vier jaar en bestaat momenteel uit klinische stages
gedurende ruim 3 jaar, laboratorium stages durende enkele maanden, en een vrij in te vullen
onderdeel van een halfjaar. In het klinisch genetische denken staan mijn inziens drie zaken
centraal, a) verificatie cq terug naar de bron van de klinische gegevens – want in ons vak geldt
extreem ´rubish in = rubish out´ b) spoorzoeken cq associëren, en c) een gevoel ontwikkelen
voor de waarschijnlijkheid van toeval.
Als voorbeeld een aangeboren duimafwijking bij een pasgeborene, u zijn de afwijking op de
dia. Op zich is dit geen levensbedreigende aandoening. De oorzaak kan velerlei zijn, o.a. een
erfelijke. Tientallen hoogrisico, Mendeliaans overervende genen kunnen deze aanlegstoornis
veroorzaken. In zo’n situatie komt het op spoorzoeken aan: heeft de patiënt nog andere
aangeboren afwijkingen, uiterlijke kenmerken, of bijzonderheden? Of zijn er in de familie
bijzonderheden die een relatie met de duimafwijking kunnen hebben? Stel het betreft een
pasgeborene die ook een klein gaatje in het hart heeft, een VSD. In dat geval is de diagnose
Holt-Oram syndroom waarschijnlijk. Deze aandoening wordt veroorzaakt door fouten in het
TBX5 gen, en impliceert dat kinderen van de pasgeborene zelf, en eventuele toekomstige
broertjes of zusjes ook deze aangeboren afwijkingen kunnen hebben. De hartafwijking kan
dezelfde zijn, maar ook veel ernstiger, zelfs zo erg dat deze niet met het leven verenigbaar is.
Stel nu dat de pasgeborene geen andere bijzonderheden heeft behoudens haar duimafwijking,
maar een broertje is overleden aan leukemie op de leeftijd van 3 jaar. Het is belangrijk na te
gaan of dit inderdaad juist is, maar ook welke vorm van leukemie dit betrof. Vervolgens rijst
de vraag of dit een toevallige samenloop van omstandigheden is binnen één familie, of dat er
een relatie bestaat tussen de twee bijzonderheden. De combinatie van kennis, nauwkeurig
lichamelijk onderzoek, een gedegen familieanamnese, en een goed gevoel voor de
waarschijnlijkheid van toeval, leiden vaak tot de juiste diagnose. Duimafwijkingen en
leukemie, en wel een speciale vorm van leukemie genaamd AML, komen voor bij het
erfelijke syndroom Fanconi anemie. Wanneer het overleden jongetje AML had en de ouders
van deze kinderen zouden bovendien bloedverwant zijn, wordt de diagnose Fanconi anemie
zeer waarschijnlijk daar deze aandoening autosomaal recessief overerft, en kan dit bevestigd
worden met genetisch onderzoek. Een genetische diagnose bij de pasgeborene maakt de
vooruitzichten voor hem duidelijker – in dit geval zou het een hoge kans op het krijgen van
leukemie betekenen met alle consequenties van dien, en zou de kans op de aandoening voor
eventueel volgende broertjes of zusjes van haar 25% zijn.
In de opleiding tot klinisch geneticus is training in genetische counseling een belangrijk item De artsen in opleiding tot klinisch geneticus moeten leren adviesvragers bij ingrijpende
diagnoses en beslissingen tot hulp te zijn op het rationele vlak, en ook op het niet-rationele
vlak; ik duid dat laatste aan als ‘care for the soul’, zorg voor de ziel. Het is mijn ambitie om
de training in genetische counseling op een hoger, professioneler plan te tillen, in de lijn zoals
o.a. verwoord door Robert Resta en anderen in het boek Psyche and Helix. Met o.a. mijn
8
collega hooggeleerde Peggy Cohen-Kettenis, psychologe alhier, hoop ik dit vorm te gaan
geven.
Om de vertaling te maken van genafwijking naar ziekte en vice versa is het noodzakelijk dat
klinisch genetici uitgebreide en up to date kennis hebben van niet alleen het genoom, maar
ook van biochemische en celfysiologische processen en pathways, en van de
ontwikkelingsbiologie. Zonder deze kennis verwordt ons vak tot wat ik noem een vak van de
‘vreemde-postzegels-verzamelingen’, zonder betekenisvolle samenhang der dingen. Het is
mijn streven dit pre-klinische onderdeel van de opleiding tot klinisch geneticus uit te breiden
naar een periode van ten minste een jaar. De training zou kunnen bestaan uit laboratorium
stages, en modules uit andere opleidingen in life sciences.
Tenslotte zou het gewenst zijn dat de klinisch geneticus die zich wil toeleggen op erfelijke
aspecten van één specifiek medisch specialisme, getraind wordt in het vak in kwestie.
Door onze voormalige decaan, de hooggeleerde van der Veen, is het wetenschappelijke
onderzoek binnen VUmc gecentreerd rond vijf focus gebieden; al het wetenschappelijk
onderzoek van mijn afdeling valt hierbinnen.
De groep van hooggeleerde Joenje heeft uitzonderlijke expertise op het gebied van Fanconi
anemie, de ziekte waarover ik reeds sprak, en die veroorzaakt wordt door genen die tevens
borstkanker kunnen veroorzaken. De komende jaren is ons doel het inzicht te vergroten in de
genen en pathways betrokken bij het ontstaan van Fanconi anemie en borstkanker. Wij hopen
een bijdrage te kunnen leveren aan betere vooruitzichten voor borstkanker patiënten, hun
familieleden en vrouwen in Nederland in het algemeen, waar het gaat om risicoschattingen,
diagnostiek, preventie, dan wel therapie. Ik prijs me gelukkig met de uitstekende en
stimulerende contacten binnen Nederland op het gebied van erfelijke borstkanker. Ook andere
erfelijke vormen van kanker, waaronder retinoblastoma en darmkanker, zijn onderwerp van
onderzoek binnen mijn afdeling en andere afdelingen van het VUmc. Ik ben zeer verheugd dat
het bestuur van het onderzoeksinstituut CCA-V-ICI het Centrum voor Familiaire Tumoren in
VUmc financiële steun heeft toegezegd met als oogmerk stimuleren van zorg en onderzoek op
het gebied van erfelijke kanker.
De VU en VUmc hebben een sterke positie binnen de neurosciences. Hooggeleerde Heutink,
tevens nu directeur van het onderzoeksinstituut ICEN, en hooggeleerde Verhage,
concentreren zich op onderzoek naar o.a. genetische oorzaken en de daaraan gerelateerde
processen van neurondegeneratieve en psychiatrische aandoeningen, en de rol van de
synapsen in het brein bij cognitie, gedrag, stemmingstoornissen. Het onderzoek binnen deze
ongeveer 5 jaar oude onderzoeksecties heeft een wetenschappelijk en technologisch hoog
niveau, en heeft grote betekenis voor mijn afdeling, het VUmc en andere faculteiten van de
VU. Ik zal mij inzetten voor het maken van een stevige brug tussen onze klinisch genetische
kliniek en deze onderzoeksecties – we zien vol op kansen.
Hooggeleerde Cornel, haar sectie community genetics, en haar collegae binnen het
onderzoeksinstituut EMGO verrichten werk en onderzoek op o.a. het gebied van
preconceptionele advisering en neonatale screening. De aanwezigheid van een sectie
community genetics binnen de afdeling biedt unieke kansen om niet alleen de klassieke
Mendeliaanse genetica, maar ook de genetica van complexe ziekten tot nut van de bevolking
te brengen.
Nog een paar woorden over vrouwen in de academie
De huidige minister van OCW, Plasterk heeft in oktober 2007 laten weten dat het kabinet
zich tot doel stelt in 2010 minstens 143 extra vrouwelijke hoogleraren in Nederland te hebben.
Dit komt neer op 15% i.p.v. de huidige 10% van het gehele corps hoogleraren.
9
De Vrije Universiteit kent momenteel 11% vrouwelijke hoogleraren, 30/270. Overigens, zoals
u ziet is er iets merkwaardigs aan de hand binnen VUmc en in het bijzonder binnen mijn
divisie.
De huidige Nederlandse vrouw is goed opgeleid, en mondig. Vrouwen willen, net als mannen,
hoogleraar worden op basis van kwaliteit, en niet vanwege hun geslacht.
Mijn persoonlijke ervaring is dat de medische academische wereld geen plafond kent voor
vrouwen – die cultuur is verleden tijd. Vrouwen of hun persoonlijke leefomgeving kunnen
echter wel plafonds kennen. Vrouwen verleiden om door hun eigen plafond te gaan door een
te gemakkelijke instroom, is mijn inziens heel onverstandig.
Het stellen van een concreet doel door minister Plasterk– 143 extra vrouwelijke hoogleraren
in 2010 – riekt ook nog naar het gevaar dat zonodig beknibbeld wordt op kwaliteit. Indien dit
gebeurd, zal dit vrouwen op termijn juist schaden. Stevige concurrentie maakt duidelijker wat
iemand kan en wil – waar iemand dus uiteindelijk ook gelukkig van wordt. Gun dat ook aan
vrouwen. Ik adviseer daarom in het hooglerarenbeleid naast excellentie vooral de nadruk te
leggen op selectie criteria als diversiteit, en ‘de juiste persoon op de juiste plaats’, en dus niet
op geslacht.
Slotwoord
Leden van het Bestuur van de Vereniging voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs,
Leden van het College van Bestuur van de Vrije Universiteit, Leden van de Raad van Bestuur
van het VU medisch centrum, ik dank u voor mijn benoeming en het in mij gestelde
vertrouwen.
Hooggeleerde Roord, ik betreur je afwezigheid vandaag zeer. Als voorzitter van de
benoemingscommissie destijds en nu als voorzitter van Divisie III geeft hij blijk mij te
begrijpen, en ik ben daar erg blij mee.
Kees Klarenbeek, manager van Divisie III. Ik bewonder je kundigheid en stijl op het
financiële vlak, maar ook je menselijkheid. Je hebt een belangrijke rol gepeeld bij mijn besluit
ja te zeggen tegen VUmc.
Het gehele bestuur van Divisie III ben ik erkentelijk voor de open en opbouwende houding
naar de afdeling klinische genetica, met al haar ‘groeistuipen’. Binnen het Divisie bureau wil
ik graag ook personeelsfunctionaris Karin Koene noemen. Met je raad en daad ben je van
grote betekenis bij het bouwen, verbouwen, en onderhouden van mijn afdeling.
De Raad van Bestuur van het VUmc wil ik specifiek danken voor hun aandacht voor ook de
zachte kanten van een organisatie. Het is mijn ambitie om ‘Dienend Leiderschap’ in de
praktijk te brengen.
Mijn afdeling.
Na anderhalf jaar VUmc zijn mijn verwachtingen ver zijn overtroffen. De hoofdreden daarvan
vormen alle leden van de afdeling. Jullie inhoudelijke gedrevenheid is de solide basis van de
afdeling, maakt heel veel mogelijk, en doet problemen oplossen. Ik ben jullie zeer dankbaar
voor jullie vertrouwen in mij, en jullie bereidheid samen op pad te gaan.
Hooggeleerde Heutink, Joenje, Cornel, en Verhage. Mede dankzij jullie wetenschappelijke
kracht is de afdeling klinische genetica van VUmc een prachtige, zeer veelbelovende afdeling.
Peter, je kennis van de klassieke en complexe genetica zijn uniek binnen Nederland en maken
je tot een hoeksteen in de afdeling.
Dr. Erik Sistermans, hoofd van alle genoomdiagnostiek binnen de afdeling, je
vakinhoudelijke, leidinggevende en persoonlijke kwaliteiten zijn uitzonderlijk groot, en ik ben
je zeer dankbaar voor het in mij gestelde vertrouwen om af te reizen naar VUmc. Drs. Shama
Bhola, hoofd van het cytogenetische deel van de diagnostiek, hetzelfde geldt voor jou, ik dank
je voor je komst.
10
De medische staf, de artsen in opleiding, en de genetisch consulenten bouwen vol
enthousiasme aan ons vak en de afdeling. Het maakt me dankbaar en trots. Dr. Quinten
Waisfisz, dank voor je vertrouwen om weer terug te keren in de afdeling en de genetica van
borstkanker op te pakken.
Binnen VUmc blijkt het goed samenwerken, en is er veel plezier te beleven. De lijst van
namen die ik hier graag wil noemen is lang en groeit met de maand; ik beperk me tot een
zestal: hooggeleerde John van Vugt, hooggeleerde Peggy Cohen-Kettenis, drs. Kitty Heins,
hooggeleerde Gerrit Meijer, dr. Bauke Ylstra, en hooggeleerde Chris Mulder.
Velen hebben bijgedragen aan mijn vorming.
Mijn ouders legden de basis. U deed dat gewetensvol, onbaatzuchtig en liefdevol. Ik ben blij
dat mijn moeder deze dag meebeleeft.
Mijn biologieleraar van Geest in de vierde klas van het Christelijk Lyceum te Delft wekte
mijn interesse in de genetica. Hooggeleerde Andries Westerveld, toen werkzaam binnen de
afdeling van hooggeleerde Bootsma in Erasmus MC, stimuleerde mij verder in deze richting
tijdens mijn studie geneeskunde.
Hooggeleerde Galjaard nam mij aan bij de afdeling klinische genetica van het Erasmus MC
onder de mededeling: ‘ik weet eerlijk gezegd niet of je wat kunt, maar Bootsma zegt het, en
daarom geef ik je een kans’. Ik heb graag voor hem gewerkt en het beste willen geven.
Ik ben mijn opleider de hooggeleerde Niermeijer en andere medewerkers van de afdeling
klinische genetica van het Erasmus MC dankbaar voor mijn training.
Gedurende mijn periode aan de Ruprecht Karlws Universiteit te Heidelberg hebben
hooggeleerde Vogel en dr. Brigitte Royer-Pokora mijn blikveld sterk verruimd.
Hooggeleerde Klijn, mijn eerste promotor, is heel bijzonder voor mij. Jan, ik heb op je
schouders mogen staan, en dat was leuk en goed.
Lieve Carel, Gratia en Eva.
Wat heb ik jullie nodig. Barbara Streisand zingt: ‘People who need people, are the happiest
people in the world’. Jullie vormen de bodem van mijn hart en maken mij keer op keer
gelukkig.
Ik heb gezegd.
11