Hematopoiese

ITP
eindelijk is er wat nieuws!
Mw V, 1971
• 1981 ITP, waarvoor prednison: korte CR
• 1982: splenectomie: korte CR
• 1989: verbloedingsshock bij hypermenorrhoe
• 1992: grote intracraniele bloeding
• Rituximab, mycofenolaat mofetil, dexamethason,
ciclosporine, azathioprine, IVIG, vitamine C
Pathofysiologie
Symptomen
Neylon et al, BJH 2003
• Geen symptomen: 29%
• Purpura: 59%
• Ernstige bloeding: 12%
Bleeding
Epidemiologie
Gernsheimer 2008
ITP naar geslacht
Gernsheimer 2008
Toch meer bij vrouwen?
Michel, Eur J Haematol 2009
Diagnose
• Per exclusionem
• Geïsoleerde trombopenie
• Normale uitstrijk
• Andere oorzaken uitgesloten (o.a. medicatie)
Specifieke diagnostiek?
• PIFT
– Weinig sensitief, wel redelijk specifiek
– Kan gebruikt worden om effect therapie te
beoordelen
• Trombopoietine (TPO)
– Onderscheid tussen aanmaak- en
afbraakstoornis
• ‘Reticulated platelets’
– Jonge plaatjes, weinig zinvolle test in ITP
DD
• Verminderde aanmaak
– Virale infecties (EBV,
CMV, HIV)
– Amegakaryocytaire
trombopenie
– Alcohol, vit B12
deficiëntie
• Verdunning
• Pseudotrombopenie
• Zwangerschap
(EDTA)
• Verhoogde afbraak
– ITP
– DIC
– HITT, kinine, Depakine
– Allo-immuun
trombopenie
– TTP/HUS
– HELLP
– Anti-fosfolipiden
syndroom
– HIV
Beenmergonderzoek?
• Kinderen:
– Geen invloed op diagnose/beleid
• Volwassenen:
– MDS?
• ASH: beenmerg bij ptn > 60 jr, pre-splenectomie
en bij uitblijven respons
‘sterke’ trombo’s
Slichter Annu Rev Med 1980;31:509-40
Bloedingsrisico
• “Major bleeding”
– < 10 · 109/L: 40%
– > 10 · 109/L: <5%
• Jonger dan 40 → 0,4% per patiëntjaar
• Ouder dan 60 → 10-13% per patiëntjaar
Bleeding risk
www.uptodate.com
• “Major bleeding”
– < 40 yr → 0,4% per patient year
– > 60 yr → 10-13% per patient year
Bloedingsrisico leeftijdsafhankelijk
Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630
Levensverwachting
Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630
Mortaliteit
Rhodegiero 2008
Impact op QoL
Michel, Eur J Haematol 2009
Behandelingsmodaliteiten ITP
Cines and Blanchette NEJM 2002;346:995-1008
’Veilige’ getallen
•
•
•
•
•
•
•
Tandarts
Kiesextractie
Kleine chirurgie
Grote chirurgie
Vaginale bevalling
Sectio
Spinale/epidurale anesthesie
10 · 109/l
30 · 109/l
50 · 109/l
80 · 109/l
50 · 109/l
80 · 109/l
80 · 109/l
• Algemene behandelindicatie
30 · 109/l
Ernstige (intracraniële) bloeding
• IVIG 1 dd 1 g/kg, 2 dagen
• Methylprednisolon 1 dd 1000 mg, 3 dagen
• Trombocytentransfusies
• Tranexaminezuur 4 dd 1000 mg
• (Plasmaferese ?)
Treatment strategy
Cines and Bussel, Blood 2005;106:2244-51
Respons op 1e lijnstherapie
Rhodegiero 2008
Splenectomy (n = 402)
Thrombocytopenia-free survival
Verschil corticosteroiden en splenectomie
Gernsheimer 2008
Respons en complicaties splenectomie
Rhodegiero 2008
Anti-D bij ITP
Scaradavou et al. Blood 1997;89:2689
• N = 272 (124 kinderen, 148 volwassenen, 105 HIV +)
• Respons 72%
Responsduur
Chronische refractaire ITP
Vitamine C
• Brox et al. Brit J Haematol 1988
– 2 gram vitamine C per dag
– N = 11, 7 x CR, 2 x PR (bij 6 van de 7 monotherapie)
– Toename t½
– Toename megakaryocyten
plaatjes aantal
300
250
200
herstart
150
stop
100
50
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15
maanden na start Vit C
Rituximab (MabThera®)
Werkingsmechanismen rituximab
CDCC
ADCC
apoptose
Gallegos Ruiz et al. Ned Tijdschr Hematol 2005;2:185
Indicaties rituximab
•
•
•
•
•
•
•
•
NHL
CLL
M. Waldenström
Reumatoide arthritis
HBV-geassocieerde
polyneuropathie
TTP
B-ALL
anti-fVIII antilichamen
bij hemofilie A
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cryoglobulinemie
Chronische koude agglutininen
AIHA
EBV
SLE
Anti-fospholipiden syndroom
Multipele sclerosis
Myasthenia gravis
Pemphigus vulgaris
• ITP
• enz enz enz … ?
Rituximab bij ITP
100
80
MR
PR
CR
60
40
20
n=57
pe
r
n=20
Co
o
as
i
n=25
St
ia
go
u
ni
di
s
n=12
Za
ja
n=12
G
0
Sa
le
h
%
splenectomy
Rituximab
Newland 2008
Stimulatie productie
• Bij sommige patiënten (30%?) is aanmaak
trombocyten (ook) gestoord/niet verhoogd
• TPO-R stimulatie mogelijk effectief
Gernsheimer 2008
TPO-R agonisten
• Romiplostim
– Wekelijks, subcutaan
– Amgen
– Geregistreerd in VS voor chronische therapie
• Eltrombopag
– GSK
– Dagelijks, oraal
– Geregistreerd in VS voor kortdurende therapie
AMG531, peptibody
Bussel et al NEJM 2006;355:1672-84
AMG531, fase I
Bussel et al NEJM 2006;355:1672-84
Resultaten AMG531
• Stijging > 20 ∙ 109/l: 88%
• “At least doubling”: 94%
•
•
•
•
Stijging trombo’s gedurende 1-4 weken
Lijkt veilig
Werkt snel
Niet immuunsuppressief
• Lange-termijn effecten onbekend (1 x “myelofibrose”?)
– Bij 1 patient in beenmerg enige toename reticuline gezien
Effect romiplostim (AMG531)
Kuter et al. Lancet 2008
Rescue therapy
Kuter et al. Lancet 2008
Bijwerkingen, fase I onderzoek
Eltrombopag
Eltrombopag
Newland 2008
Mw van E., 1961
• 1997 ITP: prednison: tijdelijke remissie
• 1998: laparosc. splenectomie: tijdelijke remissie
• 2003: rituximab: geen respons
• Kliniek: geen ernstige bloedingsneiging
Mw V., 1971
•
•
•
•
•
•
1981 ITP
1982 splenectomie
1989 verbloedingsshock bij hypermenorrhoe
1992 intracraniele bloeding
2004 rituximab: CR gedurende 5-6 maanden
Verder: MPNS, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaat mofetil, IVIG
•
Kliniek: natte diathese
Andere TPO-R agonisten
Geen getal behandelen
Stasi and Provan Mayo Clin Proc 2004
Conclusies
•
•
•
•
Zeldzame ziekte, vaak chronisch beloop
Mortaliteit laag
Groot effect op QoL
Splenectomie meest effectieve therapie
– (maar door veel patienten vaak geweigerd)
• Rituximab redelijk alternatief
• Nieuwe middelen op komst