oratie Mathôt 1..27
advertisement
Pil op maat Pil op maat Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Klinische Farmacologie aan de Universiteit van Amsterdam op vrijdag april door Ron Mathôt Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam. Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam ISBN e-ISBN (pdf) e-ISBN (ePub) © Vossiuspers UvA, Amsterdam, Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet j° het Besluit van juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van augustus , St.b. en artikel Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus , AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden. Mijnheer de Rector Magnificus, Leden van de Raad van Bestuur van het AMC, Hoogleraren van de Universiteit van Amsterdam en van de zusterfaculteiten, collega’s uit het AMC en daarbuiten, lieve vrienden en familie, Het is mij een eer en genoegen u vandaag te mogen vertellen over mijn vakgebied, de klinische farmacologie. Het woord farmacologie is een samenvoeging van de Griekse woorden ‘farmacon’ en ‘logia’. ‘Farmacon’ staat voor geneesmiddel of vergift en ‘logia’ betekent woord of studie. Klinische farmacologie is dus de wetenschap die zich bezighoudt met de bestudering van de werking van geneesmiddelen op fysiologische processen in de mens. Deze kennis wordt door de klinisch farmacoloog gebruikt voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en voor het optimaliseren van het gebruik van reeds bestaande geneesmiddelen. De komende minuten wil ik u aan de hand van mijn eigen ervaringen een beeld geven van de inhoud van het vak klinische farmacologie. In deze rede wil ik een onderbouwing geven van het belang van klinisch farmacologisch onderzoek binnen het ziekenhuis. Naar mijn mening is klinisch farmacologische kennis namelijk nodig om zowel op groepsniveau als voor de individuele patiënt de meest ideale geneesmiddeltherapie te ontwikkelen; farmacotherapeutisch maatwerk: een pil op maat. De ontwikkeling van de klinische farmacologie Ik zal u eerst een korte beschrijving geven van het ontstaan van de klinische farmacologie. De klinische farmacologie werd waarschijnlijk voor het eerst beschreven door de Perzische wetenschapper Avicenna in de elfde eeuw na Christus. Avicenna vatte alle medische kennis van die tijd samen in een encyclopedie die nog eeuwen daarna werd gebruikt als standaardwerk. In deze encyclopedie of canon van de geneeskunde werden een aantal regels vastgelegd om de werking en effectiviteit van nieuwe geneesmiddelen te testen. Zo moest een nieuw geneesmiddel getest worden bij verschillende ziektes om de werking bij een specifieke ziekte vast te stellen – dit om te voorkomen dat de werking op toeval berustte. Eigenlijk kunnen we stellen dat deze canon van de geneeskunde een voorloper was van zogenaamd evidence-based medicine. Als vakgebied kwam de klinische farmacologie vooral in de eerste helft van de twintigste eeuw tot ontwikkeling. Een mijlpaal was de isolatie van insuline uit ongeboren kalveren door de Canadezen Banting en Best in . De driejarige diabetespatiënt Leonard Thompson ontving als eerst een injectie van de aldus verkregen insuline, hetgeen leidde tot een aanzienlijke verbetering van zijn klinische toestand. In de jaren vijftig en zestig van de vorige eeuw vond er een ware explosie plaats in de ontwikkeling van nieuwe belangrijke geneesmiddelen. Voorbeelden hiervan zijn het slaapmiddel diazepam en de pijnstiller fentanyl, geneesmiddelen die nog steeds worden gebruikt. Naast de successen op het gebied van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen waren er ook rampen. Een belangrijk voorbeeld hiervan is het geneesmiddel thalidomide, merknaam Softenon, dat aangeboren afwijkingen veroorzaakte bij kinderen van moeders die dit middel tijdens de zwangerschap gebruikten. De rampen leidden tot het besef dat de werking van geneesmiddelen in de mens systematischer en grondiger onderzocht moest worden voordat zij op de markt werden gebracht. Dit leidde tot een sterke toename van aandacht voor de klinische farmacologie. Vanaf de jaren zestig en zeventig deed zich een verdere specialisatie binnen de klinische farmacologie voor en kunnen verschillende deelgebieden worden onderscheiden. Een voorbeeld van een specialisme dat zich vanaf ca. ontwikkelde, is het onderzoek op het gebied van het metabolisme van geneesmiddelen. Er werd namelijk bekend dat in het menselijk lichaam enzymen verantwoordelijk zijn voor de afbraak van geneesmiddelen en dat de activiteit van deze enzymen kan verschillen tussen personen. Een ander specialisme dat zich al vroeg ontwikkelde, richtte zich op farmacokinetiek en farmacodynamiek van geneesmiddelen. Onderzoekers op het gebied van de farmacokinetiek en farmacodynamiek houden zich bezig met vragen als: hoe snel na inname begint het geneesmiddel te werken? Hoe lang houdt de werking aan? Wat gebeurt er met de concentratie van het geneesmiddel in het bloed als de dosering wordt verdubbeld? En wat gebeurt er vervolgens met het effect van het geneesmiddel als de dosering wordt verdubbeld? Anno heeft de klinische farmacologie zich nog verder verbreed en verdiept. Naast geneesmiddelmetabolisme, farmacokinetiek en farmacodynamiek houden klinisch farmacologen zich o.a. bezig met farmacogenetica, de relatie tussen het DNA van de mens en de werking van het geneesmiddel, farmacoepidemiologie, de bestudering van de effecten van geneesmiddelen bij grote groepen patiënten, en het ontwerpen en uitvoeren van klinische trials met ge neesmiddelen en de medisch-ethische toetsing hiervan. Binnen een ziekenhuis kan een klinisch farmacoloog als expert op het gebied van geneesmiddelwerking nauw betrokken zijn bij patiëntenzorg. De klinisch farmacoloog kan in consult geroepen worden als er een onverwachte bijwerking of geneesmiddelinteractie optreedt. In Nederland bestaat de unieke situatie dat zowel internisten, ziekenhuisapothekers als basisartsen de aantekening klinische farmacoloog kunnen verwerven. Dit ligt gezien het spectrum van werkzaamheden van de klinisch farmacoloog voor de hand aangezien noch een arts noch een apotheker het volledige terrein kan overzien. Wat is farmacokinetiek en farmacodynamiek? Binnen de klinisch farmacologie heb ik mij als ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog de afgelopen twintig jaar met name beziggehouden met onderzoek op het gebied van de farmacokinetiek en farmacodynamiek. Hier wil ik graag dieper op ingaan. Mijn interesse en enthousiasme voor de bestudering van farmacokinetiek en farmacodynamiek van geneesmiddelen begon tijdens het promotieonderzoek dat ik vanaf als apotheker uitvoerde aan het Leiden Amsterdam Center for Drug Research (LACDR). Dit onderzoek werd begeleid door de copromotoren Meindert Danhof en Ad IJzerman, die mij de beginselen van het doen van onderzoek bijbrachten, en op afstand de promotoren Douwe Breimer en Willem Soudijn. Om u een voorbeeld te geven van wat farmacokinetiek en farmacodynamiek inhouden, laat ik u de resultaten zien van een van de eerste experimenten die ik deed tijdens mijn promotieonderzoek. In dit experiment werd cyclopentyladenosine (CPA), een chemische verbinding die specifiek bindt aan de adenosinereceptor, toegediend aan een rat. Na toediening werden met zekere regelmaat kleine hoeveelheden bloed via een katheter afgenomen om de bloedconcentratie van het middel te bepalen. Na de start van de intraveneuze toediening van het middel nam de concentratie in het bloed snel toe, maar na het stoppen van de toediening nam de concentratie ook relatief weer snel af. Het verloop van de bloedconcentratie in de tijd kan beschreven worden met een wiskundige formule: een zogenaamd ‘farmacokinetisch model’. Met behulp van de wiskundige formule kunnen farmacokinetische parameters berekend worden, zoals de klaring en verdelingsvolume. Wanneer men de waarde van deze parameters kent, kan men voorspellen hoe, bij verschillende doseringen van het geneesmiddel, de concentratie in de tijd zal verlopen. In het experiment werd tegelijkertijd met het meten van de concentratie ook de hartfrequentie gevolgd. Met het stijgen van de concentratie in het bloed nam de hartfrequentie af. Dit werd veroorzaakt door binding van het middel aan de adenosinereceptoren die aanwezig zijn op het oppervlak van de hartcellen. De hartfrequentie was bij de hoogste concentratie ongeveer de helft van de frequentie voor aanvang van het experiment. Met het dalen van de CPAconcentratie in het bloed keerde de hartfrequentie weer terug naar de aanvangswaarde. Ook de relatie tussen concentratie in het bloed en de daling van de hartfrequentie kan worden beschreven met een wiskundige formule: een ‘farmacodynamisch model’. Volgens dit model neemt, met het toenemen van de CPAconcentratie in het bloed, de hartfrequentie af om vervolgens een constante minimale waarde te bereiken. Met behulp van de wiskundige formule kunnen twee farmacodyamische parameters berekend worden: de Emax, de maximale daling van de hartfrequentie, en de EC, de concentratie op de helft van de maximale daling. Wanneer men de waarde van deze parameters kent, kan men met de farmacodynamische formule voorspellen welke daling van de hartfrequentie zich zal voordoen als een bepaalde geneesmiddelconcentratie in het bloed wordt bereikt. Door combinatie van deze twee modellen ontstaat een farmacokinetischfarmacodynamisch model, in het Engels afgekort als PK-PD model (Figuur ). Een dergelijk model kan worden gebruikt om op een rationele manier een doseerschema van een geneesmiddel te ontwerpen. Dat ontwerpen van een doseerschema gaat als volgt: op basis van het doel van de geneesmiddeltherapie kan de gewenste mate van effect worden vastgesteld. Met behulp van het farmacodynamische model kan dan worden berekend bij welke concentratie het gewenste effect wordt bereikt. Vervolgens kan met behulp van het farmacokinetisch model de dosering worden gevonden die de gewenste concentratie oplevert. Kennis van de relatie tussen de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van een geneesmiddel maakt het mogelijk de optimale dosering en doseerfrequentie van een geneesmiddel te ontwikkelen. Tijdens mijn promotieonderzoek ben ik gefascineerd geraakt door de relatie tussen dosis, concentratie en effect zoals die beschreven kan worden met een farmacokinetisch-farmacodynamisch model. Een dergelijk model geeft namelijk een handvat om het tijdsverloop van de werking van een geneesmiddel beter te begrijpen. Zoals Kelvin het meer dan een eeuw geleden uitdrukte: ‘Als ik een model kan maken, begrijp ik het.’ Het preklinisch onderzoek dat ik in Leiden heb gedaan, is bepalend geweest voor mijn verdere ontwikkeling en wetenschappelijke interesse. Tot op de dag van vandaag houd ik mij bezig met farmacokinetisch-farmacodynamisch onderzoek. Farmacokinetisch (PK) model Farmacodynamisch (PD) model Concentratie vs. tijd Effect vs. concentratie 400 hartslagen per minuut concentratie (ng/ml) 1000 100 10 1 0.1 300 200 100 0 -15 0 15 30 45 60 0.1 75 1 10 100 1000 concentratie (ng/ml) tijd (minuten) PK–PD model Effect vs. tijd hartslagen per minuut 400 300 200 100 0 -15 0 15 30 45 60 75 tijd (minuten) Figuur . Farmacokinetisch-farmacodynamisch model Farmacokinetiek en farmacodynamiek in de kliniek Na mijn promotie wilde ik mijn onderzoek naar de werking van geneesmiddelen voortzetten in een klinische omgeving. In ben ik daarom in opleiding gegaan tot ziekenhuisapotheker bij de Apotheek Haagse Ziekenhuizen onder leiding van Ido Dijkhuis en later Hayo Graatsma. Als apotheker was ik mij ervan bewust dat de werking van geneesmiddelen per patiënt kan verschillen. Zo kan een geneesmiddel dat bij de meeste patiënten een gewenst of therapeutisch effect heeft bij sommige patiënten minder of geen effect hebben. Andersom komt het ook voor dat het effect bij sommige patiënten te sterk is of dat er bijwerkingen optreden. Ik was benieuwd of dit verschil in werking verklaard zou kunnen worden met behulp van farmacokinetisch-farmacodynamisch onderzoek. In het ziekenhuis realiseerde ik me al snel dat het veel lastiger is om onderzoek te doen bij patiënten die zijn opgenomen op een klinische afdeling in het ziekenhuis dan bij proefdieren in een laboratorium. Om hiervan een voorbeeld te geven: bij een farmacokinetisch onderzoek worden, na toediening van het geneesmiddel, ca. tot bloedmonsters afgenomen op vooraf vastgestelde tijdstippen. Op een ziekenhuisafdeling is het logistiek gezien vaak niet moge lijk een dergelijk groot aantal monsters af te nemen. Daarnaast is het bij sommige patiënten ook om medisch-ethische redenen niet mogelijk om een groot volume bloed af te nemen. U moet hierbij denken aan kinderen of ernstige zieke patiënten. Een andere factor die het doen van klinisch onderzoek lastig maakt, is het feit dat patiënten onderling veel meer van elkaar verschillen dan proefdieren of gezonde vrijwilligers. Dit betekent dat als je de verschillen in de werking van een geneesmiddel wilt bestuderen je een grote groep patiënten moet onderzoeken (denk aan tientallen of honderden). U begrijpt dat dit de uitvoering van klinisch farmacokinetisch-farmacodynamisch onderzoek bemoeilijkt. Variatie tussen patiënten Het is goed om even stil te staan bij het begrip ‘inter-patiënt variabiliteit’ ofwel ‘verschillen tussen patiënten’. Farmacokinetische variabiliteit tussen patiënten betekent dat na toediening van hetzelfde geneesmiddel patiënten een verschillende concentratie in het bloed kunnen hebben. Het merendeel van de patiënten zal een concentratie hebben in het werkzame gebied van het geneesmiddel, ook wel het ‘therapeutische gebied’ genoemd. Een klein gedeelte van de patiënten zal echter een te hoge concentratie hebben, wat bijwerkingen of toxiciteit kan veroorzaken, terwijl een ander deel van de patiënten juist een te lage concentratie zal hebben waardoor het middel te weinig of geen effect heeft (Figuur ). 200 Toxisch concentratie 160 120 80 Therapeutisch gebied 40 Onwerkzaam 0 0 4 8 12 16 20 24 tijd (uur) Figuur . Farmacokinetische variatie tussen patiënten Te hoge concentraties van een geneesmiddel in het bloed kunnen verschillende oorzaken hebben. In de eerste plaats kan bijvoorbeeld de nier- of leverfunctie van de patiënt door ziekte achteruit zijn gegaan. Hierdoor wordt het geneesmiddel minder snel uit het lichaam verwijderd of afgebroken en treedt stapeling op. Leeftijd en gewicht kunnen ook van invloed zijn op de farmacokinetiek en dynamiek van een geneesmiddel. Zo is bekend dat pasgeboren baby’s geneesmiddelen minder snel afbreken aangezien het levermetabolisme zich nog moet ontwikkelen. Een andere oorzaak van te hoge concentraties in het bloed is de aanwezigheid van een ander geneesmiddel. Dit geneesmiddel kan het enzym remmen dat verantwoordelijk is voor de afbraak van het geneesmiddel; we spreken dan van een ‘geneesmiddelinteractie’. Lage geneesmiddelconcentraties kunnen o.a. veroorzaakt worden door onze levensstijl. Zo is bekend dat roken het metabolisme van sommige geneesmiddelen kan versnellen. Een vaak onderschatte factor die lage concentraties bij patiënten veroorzaakt, is het gebrek aan therapietrouw, wat wil zeggen dat de patiënt de medicatie niet volgens voorschrift inneemt. Als laatste oorzaak van een verschil in farmacokinetiek en farmacodynamiek wil ik de variatie in DNA tussen patiënten noemen. Op basis van een verschil in het DNA breken sommige patiënten een aantal geneesmiddelen sneller of juist langzamer af dan anderen. Daarnaast kan door een verschil in het DNA de ene patiënt meer of minder gevoelig zijn voor een geneesmiddel dan de andere, omdat de binding aan de receptor is veranderd. Non-linear mixed effects modelling Eerder noemde ik het probleem van het grote aantal bloedmonsters dat afgenomen moet worden om de farmacokinetiek te beschrijven. Vanaf eind jaren zeventig zijn er echter wiskundige methodes ontwikkeld die het mogelijk maken om farmacokinetische parameters te schatten op grond van veel minder monsters per patiënt. In rapporteerden de Amerikanen Sheiner en Beal over de toepassing van de statistische techniek non-linear mixed effects modelling (NONMEM) om farmacokinetische parameters te bepalen op basis van slechts enkele monsters per patiënt. In plaats van het afnemen van tien à twintig bloedmonsters op vaste tijdstippen kan, door toepassing van deze methode, worden volstaan met de afname van minimaal drie monsters op min of meer willekeurige tijdstippen (Figuur ). Populatiemethode Klassieke methode Patient 1 80 60 concentratie concentratie Patient 1 80 60 40 20 40 20 0 0 0 4 8 12 20 16 0 24 4 8 12 80 80 Patient 2 60 40 20 24 Patient 2 40 20 0 0 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 tijd (uur) tijd (uur) ……. ……. ……. ……. ……. ……. 80 80 Patient 50 Patient 50 60 60 concentratie concentratie 20 60 concentratie concentratie 16 tijd (uur) tijd (uur) 40 20 40 20 0 0 0 4 8 12 tijd (uur) 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 tijd (uur) Figuur . Karakterisering van farmacokinetiek: klassieke en populatie-(NONMEM)methode Een ander voordeel van deze methode is dat, als de data geanalyseerd worden, direct een maat voor de variatie wordt verkregen. Bij een NONMEM-analyse worden niet alleen gemiddelde waarden voor farmacokinetische en farmacodynamisch parameters berekend, maar ook waarden voor de variatie tussen patiënten, de interpatiëntvariatie, en de variatie binnen de patiënt, de intrapatiëntvariatie. Het is duidelijk: met deze geavanceerde methode ben je in staat om met een klein aantal bloedmonsters of waarnemingen per patiënt de farmacokinetiek en farmacodynamiek te bestuderen. Door het kleine aantal afnames is dergelijk onderzoek weinig belastend voor de patiënt en relatief eenvoudig uit te voeren op een klinische afdeling. In schreef ik mij in voor een NONMEM-cursus in Uppsala in Zweden. De theorie en praktijk van deze methode werden mij uitgelegd door de ontwikkelaars Sheiner en Beal zelf, beiden helaas te jong overleden. Ik werd besmet met het enthousiasme van de bedenkers van deze methode en sinds die tijd ben ik er een fervent aanhanger en gebruiker van. Studies met kankerpatiënten Na in de opleiding als ziekenhuisapotheker te hebben afgerond, had ik het geluk aan de slag te kunnen in de apotheek van het Slotervaartziekenhuis/ Nederlands Kanker Instituut. In deze stimulerende onderzoeksomgeving, gecreëerd door Jos Beijnen, Jan Schellens en Sjoerd Rodenhuis, heb ik de basis gelegd voor mijn verdere ontwikkeling als klinisch farmacologisch onderzoeker. Tijdens het verblijf in het NKI heb ik de promovendi Alwin Huitema, Thomas Kerbusch en Charlotte van Kesteren begeleid bij hun onderzoek naar de farmacokinetiek en farmacodynamiek van geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van kanker. Uit deze periode wil ik een studie van Charlotte van Kesteren aanhalen waarin de werking van het experimentele cytostaticum indisulam werd onderzocht. Deze studie is een goed voorbeeld van wat je met farmacokinetische en -dynamische kennis kunt doen om de dosering van antikankermiddelen te verbeteren. U kunt zich wellicht voorstellen dat antikankermiddelen vanwege de smalle therapeutische breedte lastig te doseren zijn. Enerzijds wil je zo hoog mogelijk doseren om zoveel mogelijk effect op de tumor te hebben. Anderzijds wordt je beperkt in de hoogte van de dosering door het optreden van toxiciteit. In deze studie bestond de toxiciteit uit remming van het beenmerg waardoor het aantal witte bloedcellen in het bloed afneemt. Deze afname is onvermijdelijk, maar mag niet te groot zijn of te lang duren aangezien een patiënt dan door vermindering van zijn of haar weerstand een ernstige infectie kan oplopen. Na toediening van indisulam treedt na enkele dagen als bijwerking een daling van het aantal witte bloedcellen op; er is dan sprake van een vertraging tussen de concentratie in het bloed en de daling van de witte bloedcellen, het toxische effect. In de studie van Charlotte van Kesteren werd de vertraging tussen de indisulamconcentratie in het bloed en het effect op de witte bloedcellen beschreven met een wiskundig model van het beenmerg, de plaats waar de rijping van bloedcellen plaatsvindt. In dit model van het beenmerg verloopt de rijping van de bloedcellen via verschillende stadia. Na het doorlopen van alle stadia in het beenmerg komt de bloedcel vrij in het bloed. Het cytostaticum heeft een remmende werking op de aanmaak van bloedcellen, het eerste stadium in de ontwikkeling. Als remming van de aanmaak van bloedcellen plaatsvindt in het eerste stadium, is dit effect pas meetbaar nadat alle stadia doorlopen zijn, dus na verloop van enkele dagen, bij het vrijkomen in het bloed. Met behulp van het wiskundige beenmergmodel was het mogelijk de daling van bloedcellen te beschrijven na toediening van verschillende doseringen in disulam. De kennis uit dit farmacokinetisch-farmacodynamisch model was belangrijk voor het optimaliseren van de dosering van dit antikankermiddel. Het stelde ons in staat een rationele onderbouwing te geven voor een dosering met een maximaal effect op de tumor met een nog acceptabel toxisch effect op het beenmerg. Deze dosisinformatie is gebruikt bij verdere klinische studies met dit middel. Uit dit voorbeeld blijkt dat aan de hand van een farmacokinetisch-farmacodynamisch model het verband tussen de dosering, de concentratie in het bloed en het klinisch effect, in dit geval een toxisch effect, te begrijpen is. Met een dergelijk model is het zelfs mogelijk het verloop van een klinisch effect te beschrijven als dat zich pas na verloop van tijd ontwikkelt, dat wil zeggen als de concentratie in het bloed is gedaald of het geneesmiddel zelfs geheel uit het bloed is verdwenen. Studies met niertransplantatiepatiënten In maakte ik vanuit Amsterdam de overstap naar de ziekenhuisapotheek van het ErasmusMC te Rotterdam onder leiding van Peter Roos en Arnold Vulto. Binnen de apotheek van het ErasmusMC had ik het geluk de zitkamer te delen met Teun van Gelder, nefroloog en klinisch farmacoloog en vorig jaar benoemd tot hoogleraar klinische farmacologie aan het ErasmusMC. Als nefroloog is Teun van Gelder een expert op het gebied van de toepassing van immunosuppressiva bij patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan. Immunosuppressiva zijn geneesmiddelen die afstoting van de getransplanteerde nier voorkomen. Samen hebben we de promovendi Reinier van Hest, Brenda de Winter en Ferdi Sombogaard begeleid die onderzoek deden naar de werking van het geneesmiddel mycofenolzuur. Ook dit middel is een immunosuppresivum en wordt gebruikt om afstoting van de getransplanteerde nier te voorkomen. Mycofenolzuur is een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte, wat wil zeggen dat er bij te lage concentraties kans is op afstoting en bij te hoge concentraties op bijwerkingen. Reinier van Hest, die sinds kort werkzaam is in het AMC als ziekenhuisapotheker-klinisch onderzoeker, bestudeerde in zijn promotieonderzoek de relatie tussen specifieke patiënteigenschappen en de farmacokinetiek van mycofenolzuur. Het voordeel van het gebruik van de NONMEM-populatiemethode tijdens dit onderzoek was dat verschillende datasets gecombineerd konden worden. Hierdoor kon er beschikt worden over farmacokinetische informatie van honderden patiënten. In verschillende analyses werd onderzocht in hoeverre specifieke patiënteigenschappen – zoals nier- en leverfunctie, demografische en pathofysiologische factoren – de farmacokinetische verschillen tussen patiënten kunnen verklaren. In een van de studies werd aangetoond dat de afbraaksnelheid of klaring van mycofenolzuur verhoogd is bij een verlaagd albumine. Albumine is een lichaamseigen eiwit dat zich in het bloed bevindt. De verhoogde afbraaksnelheid bij een verlaagd albumine kan worden verklaard uit een verminderde binding van mycofenolzuur aan het albumine. De ongebonden concentratie in het bloed gaat hierdoor omhoog waardoor het middel sneller door de lever kan worden afgebroken. Waarom is de uitkomst van deze studie van belang? De resultaten zijn belang omdat we hierdoor weten dat patiënten met een verlaagde albuminespiegel in hun bloed sneller mycofenolzuur zullen afbreken. Als gevolg van dit versnelde metabolisme zal de mycofenolzuurconcentratie in het bloed te laag zijn. Hierdoor neemt de kans op een acute afstoting van de getransplanteerde nier toe. Om dit te voorkomen, moeten dit soort patiënten dus a priori een hogere dosering mycofenolzuur toegediend krijgen. Studies met patiëntjes aan de hart-longmachine Dames en heren, al eerder vermeldde ik dat, door gebruik te maken van een zogenaamde populatiemethode, bij iedere patiënt slechts een klein aantal bloedmonsters afgenomen hoeft te worden om de farmacokinetiek te karakteriseren. Het voordeel hiervan is duidelijk: omdat het aantal samples beperkt blijft, is het totale volume bloed dat wordt afgenomen klein. Dit volume bloed kan nog verder worden verkleind door gebruik te maken van gevoelige analyseapparatuur. Hier geldt immers: hoe gevoeliger het apparaat, hoe kleiner het volume bloed dat nodig is voor de analyse. Vloeistofchromatografie gekoppeld aan massaspectrometrie is de gouden standaard als het gaat om het analyseren van geneesmiddelen in patiëntenmateriaal zoals bloed en urine. Binnen de apotheek van het AMC hebben we de beschikking over dergelijke apparatuur. Hiermee is het mogelijk om in microliter bloed, oftewel druppel bloed, meerdere geneesmiddelen en bijbehorende afbraakproducten tegelijkertijd te meten. De combinatie van NONMEM en vloeistofchromatografie gekoppeld aan massapectrometrie is uitermate geschikt om geneesmiddelonderzoek te doen bij kinderen. In een inspirerende samenwerking met Dick Tibboel, hoofd IC Kinderchirurgie van het Sophia Kinderziekenhuis ErasmusMC, werden de promotieonderzoeken van Maurice Ahsman en Enno Wildschut begeleid. Zij onderzochten de farmacokinetiek en farmacodynamiek van antibiotica bij kri tiek zieke kinderen die waren opgenomen op de intensive care. Deze kinderen hadden een slechte bloedsomloop en waren onvoldoende in staat zelfstandig adem te halen. Hiervoor ondergingen ze een behandeling met extracorporele membraan oxygenatie, afgekort tot ECMO. Tijdens ECMO neemt een hartlongmachine gedurende twee tot drie weken de bloedsomloop en de ademhaling over, zodat het lichaam de kans krijgt te herstellen van de onderliggende aandoening. Tijdens het onderzoek werden bij iedere routinematige bloedafname ten behoeve van klinisch chemisch onderzoek een paar extra druppels bloed afgenomen., Aan de hand daarvan werden de concentraties van verschillende antibiotica en hun afbraakproducten bepaald. Doordat slechts enkele druppels extra werden afgenomen, was de belasting voor de patiëntjes minimaal. Door gebruik te maken van zowel massaspectrometrische analyse van de samples als van populatieanalyse van de verkregen data waren we in staat de farmacokinetiek van antibiotica te beschrijven, ondanks het feit dat maar drie samples per uur beschikbaar waren. Uit het onderzoek bij deze kritiek zieke kinderen bleek dat de farmacokinetiek van de antibiotica veranderde door aansluiting op de hart-longmachine. Daarnaast bleek ook de leeftijd van de kinderen van invloed te zijn op de farmacokinetiek van de middelen. Op basis van dit onderzoek was het mogelijk specifieke doseerrichtlijnen te ontwikkelen voor deze zeer jonge patiëntjes aan de hart-longmachine. Individualiseren van de geneesmiddeldosering: pil op maat In het gepresenteerde onderzoek bij niertransplantatiepatiënten en bij kritiek zieke kinderen zijn patiënteigenschappen geïdentificeerd die aanpassing van de dosering nodig maken. Dit is vooral van belang voor geneesmiddelen met een beperkte therapeutische breedte. Op basis van deze eigenschappen kan een arts a priori beslissen te starten met een lagere of juist een hogere dosering van het geneesmiddel. Hierbij kan dus rekening worden gehouden met bijvoorbeeld een verminderde nierfunctie, het gebruik van andere (interacterende) medicatie of de aanwezigheid van een bepaald genetisch profiel. Hierdoor worden te hoge of te lage concentraties vermeden en wordt de geneesmiddeltherapie effectiever en veiliger: een pil op maat. Een tweede methode om de dosering van een geneesmiddel per patiënt te bepalen, is een hele pragmatische, namelijk het meten van de concentratie van het geneesmiddel in het bloed na toediening. Het a posteriori aanpassen van de dosering op basis van bloedconcentraties noemt men therapeutic drug monitoring, afgekort TDM. Bij het uitvoeren van therapeutic drug monitoring kan gebruikgemaakt worden van ‘Bayesiaanse analyse’. Bij een dergelijke mathematische analyse worden één tot drie concentraties gemeten in een individuele patiënt gecombineerd met de farmacokinetische gegevens van een grote groep patiënten. Hiermee kunnen de individuele farmacokinetische parameters van de patiënt worden geschat en kan de individuele curve van concentratie versus tijd worden beschreven. De gevonden individuele parameters kunnen vervolgens worden gebruikt om de dosering aan te passen, zodat de concentratie uitkomt binnen het therapeutische gebied. Therapeutic drug monitoring De promovenda Frederike Engels onderzocht de mogelijkheid om de dosering van het antikankermiddel docetaxel te individualiseren op basis van bloedconcentraties. Deze studie werd uitgevoerd in samenwerking met Jaap Verweij van de afdeling Interne Oncologie van de Daniel den Hoedkliniek-ErasmusMC. In het onderzoek werden twee groepen patiënten met elkaar vergeleken: ten eerste de patiënten die iedere keer een standaarddosering docetaxel ontvingen en ten tweede de patiënten die docetaxel in een geïndividualiseerde dosering toegediend kregen. Bij deze laatste groep werd therapeutic drug monitoring toegepast: voor iedere toediening van docetaxel werd een dosis berekend door Bayesiaanse analyse toe te passen. Deze analyse werd uitgevoerd op drie bloedmonsters die waren afgenomen bij de voorafgaande toediening. Uit onderzoek is gebleken dat docetaxel bij te lage concentraties minder effectief is. Daarnaast is bekend dat docetaxel bij te hoge concentraties een te grote daling van witte bloedcellen kan veroorzaken. Uit het onderzoek van Frederike Engels bleek dat door therapeutic drug monitoring de variatie in de docetaxelconcentraties met % werd gereduceerd. Dit betekent dat minder onwerkzame en toxische concentraties werden gemeten in de groep waarbij de dosering werd aangepast. De eerlijkheid gebiedt te zeggen dat met deze studie natuurlijk nog niet is aangetoond dat therapeutic drug monitoring van docetaxel invloed heeft op de levensduur van de patiënt – het uiteindelijke doel van de therapie. Daarentegen is wel bewezen dat door het meten van bloedconcentraties en het bijstellen van de dosering het individualiseren van de dosering, en daarmee het optimaliseren van therapie, praktisch mogelijk is. Therapeutic drug monitoring wordt momenteel voor zo’n verschillende geneesmiddelen routinematig uitgevoerd binnen de ziekenhuisapotheek. Zo geven binnen het AMC apothekers iedere dag adviezen voor de dosering van verschillende antibiotica. Om in aanmerking te komen voor therapeutic drug monitoring moet het geneesmiddel aan een aantal criteria voldoen. Op de eerste plaats moet een geneesmiddel een smalle therapeutische breedte hebben. Ten tweede moet er een grote variatie in farmacokinetiek tussen de patiënten zijn. En ten slotte moet het effect van het middel niet direct meetbaar zijn, anders kan gedoseerd worden op het klinisch effect. Naar mijn mening worden in het ziekenhuis nog veel geneesmiddelen gedoseerd zonder gebruik te maken van therapeutic drug monitoring, middelen die hiervoor volgens de genoemde criteria wel in aanmerking zouden moeten komen. Vooral binnen de oncologie valt naar mijn mening nog veel verbetering te behalen als het gaat om het individualiseren van de doseringen, zoals geïllustreerd wordt door de uitkomsten van de docetaxelstudie. Pil op maat: conclusie Dames en heren, ik hoop met de gepresenteerde onderzoeken duidelijk te hebben gemaakt dat het belangrijk is onderzoek te doen naar de relatie tussen de dosis, de concentratie en het effect van een geneesmiddel, alsook dat het – door toepassing van geavanceerde mathematische technieken en gevoelige analyseapparatuur – mogelijk is om met minimale belasting de werking van een geneesmiddel te onderzoeken bij zowel grote groepen als individuele patiënten. Door onderzoek te doen bij grote groepen patiënten kan inzicht worden verkregen in de factoren die variabiliteit in farmacokinetiek en farmacodynamiek verklaren. Deze kennis kan worden gebruikt om geneesmiddeltherapie te verbeteren op groepsniveau én op het niveau van de individuele patiënt. Kortom, klinisch farmacologisch onderzoek is nodig om te komen tot een pil op maat. Toekomst Voor wat betreft de toekomst is het mijn taak om binnen de afdeling Apotheek van het AMC een infrastructuur op te bouwen waarin het mogelijk is klinisch farmacologisch onderzoek uit te voeren. Vanuit de apotheek wil ik samenwerkingsverbanden aangaan met verschillende klinische afdelingen binnen het AMC. Het gaat dan met name om afdelingen waar geneesmiddelen worden gebruikt waarbij een beperkte ruimte bestaat tussen effectiviteit en toxiciteit, dus geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. Met de afdelingen Kindergeneeskunde, Oncologie, Infectieziekten en Transplantatiegeneeskunde – die gelden als speerpunten in het onderzoeksbeleid van het AMC – zullen samenwerkingsverbanden worden gestart of bestaan deze al. Om u een indruk te geven van mijn onderzoeksplannen geef ik u graag een kort overzicht van een aantal lopende samenwerkingsverbanden binnen het AMC. Als eerste wil ik de Pharmacool-studie noemen. Dit is een prospectief multicenter onderzoek dat wordt gecoördineerd door de neonatoloog Timo de Haan. In deze studie wordt gezocht naar de optimale dosering van geneesmiddelen die toegediend worden aan pasgeboren kinderen van wie de lichaamstemperatuur kunstmatig wordt verlaagd. Ziekenhuisapotheker Yuma Bijleveldt zal eind de eerste resultaten van deze studie presenteren. Een tweede samenwerkingsverband is dat met de afdeling Inwendige Geneeskunde. Het betreft onderzoek naar de farmacokinetiek-farmacodynamiek-relatie van middelen die gebruikt worden voor de behandeling van hypertensie. Ziekenhuisapotheker Petra van Rijn zal hierop promoveren. Als derde wil ik de samenwerking met Hans Romijn en Heinz Josef Klumpe van de afdeling Inwendige Geneeskunde noemen. In dit project zal onderzocht worden in hoeverre de voedingsstatus van de patiënt de snelheid van geneesmiddelmetabolisme beïnvloedt. Onlangs is een samenwerking gestart met Henry de Vries van de afdeling Dermatologie om onderzoek te doen naar de toepassing van een combinatie van antibiotica bij de behandeling van resistente gonorroe. Ten slotte wil ik de samenwerking noemen met Michel Zwaan, kinderoncoloog in zowel AMC als ErasmusMC, en Inge van der Sluis, kinderoncoloog in ErasmusMC. Bij dit project wordt onderzoek gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van corticosteroïden, antibiotica en asparaginase bij de behandeling van patiëntjes met acute lymfatische leukemie. Farmacometrie Hoe staat het met de nieuwe ontwikkelingen binnen het vakgebied van de farmacokinetiek en farmacodynamiek? Ik kan u melden dat het veld zich de afgelopen jaren enorm heeft ontwikkeld. De U.S. Food and Drug Administration (FDA) en de European Medicines Agency (EMA), de Amerikaanse en Europese registratieautoriteiten, stimuleren het gebruik van farmacokinetiekfarmacodynamiek modellering bij de ontwikkeling en registratie van nieuwe geneesmiddelen., In plaats van ‘farmacokinetiek-farmacodynamiek modellering’ wordt nu de term ‘farmacometrie’ gebruikt. Farmacometrie is een nieuwe discipline waarin farmacokinetische en farmacodynamische data worden gecombineerd met biologische, fysiologische en toxicologische informatie. Deze informatie wordt verkregen uit in vitro-onderzoek, dierexperimenteel onderzoek en klinisch onderzoek. De aldus verkregen farmacometrische modellen worden gebruikt om de werking van een geneesmiddel bij een ziekte te kwantificeren. Farmacometrische modellen zijn uitermate geschikt voor het ontwerpen en simuleren van nieuwe klinische studies met geneesmiddelen en kunnen daarnaast gebruikt worden in translationeel onderzoek. Bij dit laatste soort onderzoek wordt de effectiviteit van een potentieel nieuw geneesmiddel vastgesteld in een in vitro of dierexperimenteel onderzoek, om vervolgens vertaald te worden naar een mogelijk toepassing bij de mens. Ook op translationeel onderzoeksgebied zijn vanuit de apotheek van het AMC reeds samenwerkingverbanden gestart met verschillende afdelingen binnen het ziekenhuis. Integratieonderzoek binnen de apotheek AMC Binnen de apotheek bestaat de onderzoekslijn medicatieveiligheid die wordt geleid door het hoofd Loraine Lie-A-Huen. Ook binnen deze lijn doen apothekers onderzoek naar de mogelijkheid om de veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen te vergroten. Zij doen dit door op de klinische afdeling dagelijks de medicatie van de opgenomen patiënten te screenen op de juistheid van de dosering en het mogelijke optreden van interacties en bijwerkingen. Bij deze screening wordt gebruikgemaakt van zogenaamde ‘clinical rules’. Een voorbeeld van een clinical rule is dat een dosering aangepast dient te worden als de nierfunctie verminderd is. De resultaten van dit onderzoek zullen input opleveren voor nieuw klinisch farmacologisch onderzoek. Als bijvoorbeeld bij een bepaalde categorie patiënten opvallend vaak een bijwerking van een geneesmiddel wordt gesignaleerd, kan dit aanleiding zijn om dit door middel van een farmacokinetieke-farmacodynamieke populatiestudie te onderzoeken. Bij dit onderzoek kunnen dan specifieke patiënteneigenschappen worden geïdentificeerd op grond waarvan de dosering op basis van veranderde farmacokinetiek en farmacodynamiek moet worden aangepast. Hierdoor ontstaat een nieuwe clinical rule, die gebruikt kan worden bij het vervolgonderzoek op het gebied van medicatieveiligheid. Op deze manier ontstaat een klinisch farmaceutische en farmacologische closed loop (Figuur ). Onderzoek medicatieveiligheid Clinical rule “AMC–loop” Onverwachte bijwerking Farmacologisch onderzoek Figuur . Integratie onderzoek binnen apotheek AMC Financiering onderzoek In deze tijd van bezuinigingen binnen de gezondheidszorg zal de financiering van genoemd en toekomstig onderzoek voornamelijk van buiten het ziekenhuis moeten komen. Hiervoor zullen natuurlijk subsidies worden aangevraagd bij verschillende verlenende instanties. Als het echter gaat om een klinisch farmacologische studie naar de effectiviteit en veiligheid van een geneesmiddel dat relatief kort op de markt is, zal de farmaceutische producent worden benaderd. We kunnen een dergelijk onderzoek dan meer zien als een postmarketing studie. De studie wordt dan namelijk uitgevoerd omdat de effectiviteit en de veiligheid van het geneesmiddel er in de klinische praktijk anders uitzien dan in de onderzoeken die zijn uitgevoerd voorafgaand aan de registratie van het middel. In het kader van maatschappelijk verantwoord ondernemen, vind ik dat farmaceutische bedrijven de financiële middelen beschikbaar moeten stellen voor klinisch farmacologisch onderzoek dat tot doel heeft de veiligheid en effectiviteit van hun product te verbeteren. Dit zou ondersteund moeten worden door het College van Zorgverzekeraars, die het vergoedingstarief van geneesmiddelen vaststelt. Onderwijs en opleiding Met de aanwezigheid van een hoogleraar Klinische Farmacologie in de apotheek zal de apotheek in de toekomst meer gaan participeren in het onderwijs aan geneeskundestudenten. Arts-klinisch farmacoloog Mieke Mulder verzorgt al jaren het Rode Draad onderwijs op het gebied van de farmacotherapie. De waardering van de studenten voor dit type onderwijs is groot. Ik ben dan ook blij met haar komst naar de apotheek. Samen met de internist Maarten Soeters heb ik dit jaar voor het eerst het onderwijsblok Farmacologie en Endocrinologie voor eerstejaarsstudenten Geneeskunde gecoördineerd. In dit blok worden de studenten de basisprincipes van farmacokinetiek en farmacodynamiek bijgebracht. Daarbij wordt ook aandacht geschonken aan factoren die de werking van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden. In de tweede helft van zal het nieuwe masterprogramma van Curius plus van start gaan. Ook hieraan zal vanuit de apotheek invulling gegeven worden. Toekomst apotheek in ziekenhuis Dames en heren, als apotheker werkzaam in het ziekenhuis wil ik in deze rede graag nog iets zeggen over de toekomst van de apotheek in het ziekenhuis. Het vak van apotheker binnen het ziekenhuis is sterk aan het veranderen. Vanuit de backoffice van de apotheek verleent de apotheker al sinds jaar en dag farmaceutische zorg. Deze zorg bestaat o.a. uit de bereiding en inkoop van geneesmiddelen, het voor toediening gereedmaken van geneesmiddelen en het uitvoeren van laboratoriumbepalingen. Deze taken worden binnen de ziekenhuisapotheek min of meer onzichtbaar uitgevoerd. De afgelopen jaren echter zijn de apothekers binnen het ziekenhuis hun rol als medebehandelaar meer gaan ontwikkelen en daarmee zichtbaarder geworden in de kliniek. Ook patiënten, medisch specialisten, verpleegkundigen, Raden van Bestuur, zorgverzekeraars en de overheid verwachten van de apotheker dat hij zijn rol van zorgverlener en medebehandelaar meer en duidelijker gaat vormgeven. Binnen het AMC vervullen apothekers hun rol van medebehandelaar door hun vaste aanwezigheid op de intensivecareafdeling. Op de IC adviseren apothekers de voorschrijvers actief bij het kiezen van een geneesmiddel en de juiste dosering, en voeren zij medicatiebewaking uit. Vanuit hun specialistische kennis op het gebied van de werking van geneesmiddelen zullen ook de apothekers-klinisch farmacologen een bijdrage gaan leveren aan de invulling van deze rol van medebehandelaar. In het Wings-onderzoek van mijn collega Joanna Klopotowska is aangetoond dat een actieve rol van een apotheker op de afdeling leidt tot een halvering van het aantal vermijdbare bijwerkingen en complicaties tijdens de opname. De aanwezigheid van een apotheker wordt dus terugverdiend door de besparingen die dit met zich meebrengt. Ik ben van mening dat apothekers in het ziekenhuis rechtstreeks DBC-afspraken moeten kunnen maken met zorgverzekeraars over deze invulling van dit medebehandelaarschap. Op deze manier wordt het behandelaarschap financieel verankerd binnen het ziekenhuis én zijn patiënten verzekerd van medicatie op maat. Apotheek AMC Tot slot: binnen de klinische en poliklinische apotheek van het AMC werk ik samen met vele getalenteerde en enthousiaste medewerkers en collega’s. Zij maken het mogelijk dat er naast de klinische routine ook ruimte is voor onderzoek en onderwijs. Ik wil veel aandacht besteden aan het koesteren en stimuleren van deze groep en zie het als een belangrijke taak een cultuur te creëren waarin goed wordt samengewerkt aan gezamenlijke doelen. Hierbij zie ik het als taak om, vanuit mijn ervaring als ziekenhuisapotheker, bij te dragen aan de missie en visie van de apotheek. Dankwoord Aan het eind van deze rede wil graag enkele woorden van dank uitspreken. Op de eerste plaats wil ik u, dames en heren, danken voor uw komst naar de Lutherse Kerk. Uw aanwezigheid is hartverwarmend. Nog even een huishoudelijke mededeling voor de hoogleraren hier aanwezig: vanavond bij thuiskomst dient u uw baret in de diepvries te leggen. Het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam en de Raad van Bestuur van het AMC wil ik bedanken voor het in mij gestelde vertrouwen. Deze dank geldt in het bijzonder Louise Gunning en Marcel Levi voor het creëren van de leerstoel Klinische Farmacologie binnen de apotheek van het AMC. Ik wil het bestuur van de divisie G, de divisie laboratoriumspecialismen, Guus Sturk, Rene van Lier, Jan de Wolde, Ronald Oude Elferink en Theo van Veldhuizen, bedanken voor hun vertrouwen en de steun die ze me hebben gegeven bij het opstarten van de onderzoekslijn Klinische Farmacologie. De apotheek valt vanaf april jl. onder de divisie H, de divisie Operatiecentrum & Intensive Care. Ik hoop met het bestuur van deze divisie, Margreeth Vroom, Marieke Brink en Jeanet Steenbruggen, eveneens een goede samenwerking te kunnen opbouwen. Tijdens mijn opleiding en promotieonderzoek op het Leiden Amsterdam Center for Drug Research van de Rijksuniversiteit Leiden, en mijn klinisch werk en wetenschappelijk onderzoek bij Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Slotervaartziekenhuis, Nederlands Kanker Instituut en ErasmusMC, heb ik met velen mogen samenwerken. Ik wil allen die ik tot dusver niet heb genoemd hiervoor hartelijk danken. De medewerkers en collega’s van de Apotheek AMC wil ik bedanken voor de gastvrije wijze waarop zij mij hebben ontvangen anderhalf jaar geleden. Ik voelde mij vanaf de eerste dag thuis in de apotheek. Ik ben onder de indruk van de loyaliteit jegens elkaar en het AMC. Samen zorgen jullie ervoor dat patiënten die zijn opgenomen in het AMC iedere dag voorzien worden van de benodigde geneesmiddelen, dat artsen in het AMC uitslagen krijgen van geneesmiddelbepalingen, dat onderzoek kan worden uitgevoerd en dat studenten, projectapothekers en ziekenhuisapothekers in opleiding leren hoe de apotheek werkt. Jullie werk is belangrijk voor velen. Mijn speciale dank gaat uit naar de secretaresse Eda Makatita. Als ervaringsexpert op het gebied van oraties heb je mij begeleid naar deze dag. Dankjewel. Binnen de apotheek wil ik het hoofd Loraine Lie-A-Huen danken voor het vertrouwen en de ruimte die zij mij biedt binnen de apotheek. Loraine, voor mijn komst naar het AMC kenden we elkaar niet, maar al snel had ik het gevoel alsof we al jaren samenwerkten. De manier waarop je mensen aanstuurt en staat voor de apotheek is een voorbeeld voor velen. Op een dag als deze mis je dierbaren die er niet meer zijn. Als er iemand naar deze dag heeft uitgekeken dan was het mijn vader. Hij kan dit mooie moment helaas niet meemaken in verband met zijn overlijden eind vorig jaar. Mijn moeder is helaas ook niet meer in leven. Ik ben hen dankbaar voor de liefde die zij mij hebben gegeven, de kansen die ze hebben geboden en voor alles wat zij voor mij hebben betekend. Ik kan mij goed voorstellen hoe trots ze hier op de eerste rij zouden hebben gezeten. Het gemis wordt ruimschoots goedgemaakt door de aanwezigheid van mijn broers en zus met wie ik een warme band heb. Eenzelfde warme band heb ik opgebouwd met mijn schoonfamilie. Het is goed dat jullie allen hierbij aanwezig zijn. Anne, vandaag vieren we mijn inauguratie, maar wat wij samen hebben is veel belangrijker dan dat. Zonder jou had ik hier niet kunnen en willen staan. Ik houd van je. Jorijn, ik ben trots op je. Ik heb gezegd. Referenties . Dollery CT. Clinical pharmacology – the first years and a view of the future. Br J Clin Pharmacol ; (): - . Schellens JHM, Grouls R, Guchelaar HJ, Touw DJ, Rongen GA, Boer A de, Bortel LM van. The Dutch vision of clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther ; (): - . Mathôt RAA, Schaick EA van, Langemeijer MW, Soudijn W, Breimer DD, IJzerman AP, Danhof M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the cardiovascular effects of adenosine A receptor agonist N-cyclopentyladenosine in the rat. J Pharmacol Exp Ther ; (): - . Holford NH, Sheiner LB. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling in vivo. Crit Rev Bioeng ; (): - . Sheiner LB, Beal SL. Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetics parameters. I. Michaelis-Menten model: routine clinical pharmacokinetic data. J Pharmacokinet Biopharm ; (): - . Kesteren C van, Zandvliet AS, Karlsson MO, Mathôt RAA, Punt CJA, Armand JP, Raymond E, Huitema ADR, Dittrich C, Dumez H, Roché HH, Droz JP, Ravic M, Yule SM, Wanders J, Beijnen JH, Fumoleau P, Schellens JHM. Semi-physiological model describing the hematological toxicity of the anti-cancer agent indisulam. Invest New Drugs ; (): - . Hest RM van, Gelder T van, Vulto AG, Mathôt RAA. Population pharmacokinetics of mycophenolic acid in renal transplant recipients. Clin Pharmacokinet ; (): - . Ahsman MJ, Wildschut ED, Tibboel D, Mathôt RAA. Microanalysis of beta-lactam antibiotics and vancomycin in plasma for pharmacokinetic studies in neonates. Antimicrob Agents Chemother ; (): - . Ahsman MJ, Wildschut ED, Tibboel D, Mathôt RAA. Pharmacokinetics of cefotaxime and desacetylcefotaxime in infants during extracorporeal membrane oxygenation. Antimicrob Agents Chemother ; (): - . Engels FK, Loos WJ, Bol JM van der, Bruijn P de, Mathijssen RHJ, Verweij J, Mathôt RAA. Therapeutic drug monitoring for the individualization of docetaxel dosing: a randomized pharmacokinetic study. Clin Cancer Res ; (): - . Lee JY, Garnett CE, Gobburu JVS, Bhattaram VA, Brar S, Earp JC, Jadhav PR, Krudys K, Lesko LJ, Li F, Liu J, Madabushi R, Marathe A, Mehrotra N, Tornoe C, Wang Y, Zhu H. Impact of pharmacometric analyses on new drug approval and labelling decisions: a review of submissions between and . Clin Pharmacokinet ; (): - . Manolis E, Herold R. Pharmacometrics for regulatory decision making: status and perspective. Clin Pharmacokinet ; (): - . Gobburu JVS, Lesko LJ. Quantitative disease, drug, and trial models. Annu Rev Pharmacol Toxicol ; : - . Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Nederlandse Vereniging voor Poliklinische Farmacie. Blauwdruk specialistische farmacie. Concept versie maart
