Leidraad classificatie carcinogene stoffen

Leidraad classificatie
carcinogene stoffen
leidend voor het classificeren van stoffen wat betreft de carcinogene
eigenschappen en het beoordelen van de genotoxiciteit
Leidraad classificatie
carcinogene stoffen
leidend voor het classificeren van stoffen wat betreft de carcinogene
eigenschappen en het beoordelen van de genotoxiciteit
Subcommissie Classificatie van carcinogene stoffen van de
Commissie Gezondheid en beroepsmatige blootstelling aan stoffen
aan:
de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid
Nr. A10/07, Den Haag, 26 augustus 2010
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid, Landbouw, Natuur & Voedselkwaliteit en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van
belang zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
adviesorganen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
I NA HTA
U kunt de publicatie downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Leidraad classificatie carcinogene stoffen. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2010; publicatienr. A10/07.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-90-5549-812-3
Voorwoord
De Gezondheidsraad beoordeelt de kankerverwekkende en reproductietoxische
eigenschappen van stoffen waaraan mensen tijdens het uitoefenen van hun
beroep kunnen worden blootgesteld. Tot op heden hanteerde de Gezondheidsraad
hiervoor een classificatiesysteem dat gebaseerd is op Richtlijn 67/548/EEC van
de Dangerous substances Directive. In 2009 heeft de Europese Unie deze richtlijn (67/548/EEC) vervangen door een nieuw classificatiesysteem op basis van
het Globally Harmonised System (GHS).
Dit was voor de Subcommissie Classificatie carcinogene stoffen aanleiding haar
classificatiesysteem te actualiseren. Voor u ligt de nieuwe leidraad voor het
beoordelen van de kankerverwekkende eigenschappen van stoffen met tevens het
classificatiesysteem zoals de subcommissie dat wil gaan gebruiken.
Den Haag, 26 augustus 2010
Prof. dr. ir. D. Kromhout
waarnemend voorzitter Gezondheidsraad
Voorwoord
5
6
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Inhoud
1
1.1
1.2
1.3
Inleiding 9
Achtergrond 9
Commissie 10
Opbouw van de leidraad 10
2
2.1
2.2
2.3
Nederlands classificatiesysteem tot 2010 13
Het classificatiesysteem (gebaseerd op richtlijn 93/21/EEG) 13
Criteria voor het classificatiesysteem van de Gezondheidsraad 14
Indeling werkingsmechanisme op basis van genotoxiciteitsgegevens 17
3
Nieuw Europees classificatiesysteem: invoering van het Globally Harmonized System 23
4
4.1
4.2
4.3
Ontwikkelingen op het gebied van carcinogene werkingsmechanismen 25
Inleiding 25
Voorstel indeling naar werkingsmechanisme op basis van genotoxiciteit 28
Eindpunten van carcinogene werkingsmechanismen 29
5
Aanbeveling nieuw classificatiesysteem 31
6
6.1
6.2
Werkwijze commissie 35
Beoordeling kwaliteit van de gegevens 35
Beoordeling uitkomsten van het onderzoek 35
Inhoud
7
Literatuur 39
A
B
C
D
E
F
G
H
Bijlagen 43
De commissie 45
Europese Unie: Richtlijn 93/21/EEG 47
International Agency for Research on Cancer 51
Duitsland: MAK-Kommission 53
Globally Harmonized System 57
Eindpunten van carcinogene werkingsmechanismen 63
Stappen in classificatieproces volgens het Europees agentschap voor chemische stoffen 65
Beoordelen kwaliteit onderzoek ten behoeve van de classificatie van carcinogene stoffen 67
8
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Hoofdstuk
1.1
1
Inleiding
Achtergrond
Het werken met kankerverwekkende stoffen (of processen) kan ernstige risico's
voor de gezondheid van blootgestelden tot gevolg hebben. Daarom zijn er in het
Arbobesluit regels opgenomen over het veilig werken met deze stoffen (of processen). Daarbij geldt in principe dat alle kankerverwekkende stoffen moeten
worden vervangen door stoffen met minder gevaarlijke eigenschappen. Ter verduidelijking van de vraag welke stoffen als kankerverwekkend moeten worden
beschouwd, houdt het ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid (SZW)
een lijst bij van kankerverwekkende stoffen.
Op verzoek van de minister van SZW, beoordeelt de Gezondheidsraad de kankerverwekkende eigenschappen van stoffen naar de laatste stand van wetenschappelijke kennis en inzichten. Uitgangspunt hiervoor is de tot in 2009
gehanteerde Dangerous Substances Directive (67/548/EEC) van de Europese
Unie, die de kankerverwekkende stoffen in drie categorieën onderverdeelt. Stoffen die door de Gezondheidsraad beoordeeld zijn als ‘De stof is kankerverwekkend voor de mens’ of als ‘De stof moet beschouwd worden als
kankervewekkend voor de mens’, worden vervolgens door de minister van SZW
op de bovengenoemde lijst van kankerverwekkende stoffen geplaatst. Op deze
lijst staan ook stoffen die door de Europese Unie worden geclassificeerd in categorie 1 of 2.
Inleiding
9
Daarnaast beoordeelt de Gezondheidsraad – ook op verzoek van de minister
van SZW – het mechanisme (de mechanismen) dat (die) mogelijk ten grondslag
ligt (liggen) aan de kankerverwekkendheid van een stof. Op basis van deze informatie kan worden besloten of het mogelijk is een veilige (gezondheidskundige)
grenswaarde af te leiden. Indien dat niet kan, worden de risico’s van de kankerverwekkende stof in kaart gebracht door zogenaamde referentiewaarden (risicogetallen) te berekenen. Deze risicogetallen worden door de minister van SZW
vervolgens als uitgangspunt gebruikt voor het vaststellen van een wettelijke
grenswaarde*.
In 2009 heeft de Europese Unie de Dangerous Substances Directive (67/548/
EEC) vervangen door een nieuw classificatiesysteem** op basis van het Globally
Harmonised System. Het ligt dan ook in lijn dat ook de Gezondheidsraad dit
nieuwe systeem als uitgangspunt voor de evaluatie van kankerverwekkende
eigenschappen van stoffen gaat hanteren. Omdat de minister van SZW de
Gezondheidsraad daarnaast een oordeel vraagt over het werkingsmechanisme,
betekent dit dat het nieuwe classificatiesysteem op een aantal punten moet worden verfijnd of uitgebreid door de Gezondheidsraad.
1.2
Commissie
Deze leidraad is opgesteld door de Subcommissie Classificatie van carcinogene
stoffen van de Commissie Gezondheid en beroepsmatige blootstelling aan stoffen, hierna kortweg de commissie genoemd. De samenstelling van deze commissie is te vinden in bijlage A van dit advies.
1.3
Opbouw van de leidraad
In hoofdstuk 2 van deze leidraad gaat de commissie in op het classificatiesysteem dat de Gezondheidsraad tot 2010 hanteerde. In hoofdstuk 3 vat de commissie kort het nieuwe classificatiesysteem van de Europese Unie samen. Hoofdstuk
4 gaat in op de ontwikkelingen met betrekking tot carcinogene werkingsmechanismen. In hoofdstuk 5 worden de aanbevelingen uit de vorige hoofdstukken
geïntegreerd tot een aangepast classificatiesysteem met standaardformuleringen.
*
**
Nadat de Sociaal-Economische Raad advies gevraagd is over de technische en economische haalbaarheid.
The new EU regulation (EC) No 1272/2008 on classification, labelling and packaging of chemical substances and
mixtures, the so called CLP Regulation entered into force on 20 January 2009.
10
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Hoofdstuk 6, ten slotte, zet de werkwijze van de commissie bij het gebruik van
het nieuwe classificatiesysteem uiteen.
Inleiding
11
12
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Hoofdstuk
2.1
2
Nederlands classificatiesysteem tot
2010
Het classificatiesysteem (gebaseerd op richtlijn 93/21/EEG)
Wereldwijd worden stoffen ingedeeld in categorieën op basis van hun mogelijk
kankerverwekkende eigenschappen. Voorbeelden zijn de classificatiesystemen
opgesteld door de Europese Unie (EU, zie bijlage B), de International Agency
for Research on Cancer (IARC, zie bijlage C) en de MAK-Kommission van de
Deutsche Forschungsgemein-schaft (zie bijlage D). Deze classificatiesystemen
worden veelal voor verschillende doeleinden gebruikt. In Nederland wordt ook
geclassificeerd, met als reden een lijst van kankerverwekkende stoffen samen te
stellen*. De criteria die de Gezondheidsraad tot 2010 hanteerde zijn door de toenmalige Werkgroep van Deskundigen (een voorganger van de huidige Commissie
GBBS van de Gezondheidsraad) afgeleid van de richtlijnen die de Europese Unie
indertijd opgesteld heeft**. Het Nederlandse classificatiesysteem is mede daardoor te vergelijken geweest met dat van de Europese Unie (op een enkel onderdeel na, zie paragraaf 2.2), met dat verschil dat de Gezondheidsraad de Europese
categorieën omgezet heeft naar een classificatiesysteem met standaardzinnen.
Het voordeel van standaardzinnen boven een getalscategorie was dat deze direct
verwijzen naar de kankerverwekkende eigenschappen van de stof. De vier cate-
*
**
Zie hoofdstuk 1.
EU-Richtlijn 93/21/EEG (zie bijlage B) en de Europese Dangerous Substances Directive (EU-richtlijn 67/548/
EEC).
Nederlands classificatiesysteem tot 2010
13
Classificatie Gezondheidsraad
Vergelijkbare EU-classificatie
(richtlijn 93/21/EEG)
1
• De stof is kankerverwekkend voor de mens.
• Het is een genotoxische verbinding
• Het is een niet-genotoxische verbinding
• De genotoxiciteit is onvoldoende onderzocht. Het is niet bekend of de verbinding
genotoxisch is.
• De stof moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens.
• Het is een genotoxische verbinding
• Het is een niet-genotoxische verbinding
• De genotoxiciteit is onvoldoende onderzocht. Het is niet bekend of de verbinding
genotoxisch is.
2
• De stof is verdacht kankerverwekkend voor de mens.
3
(A)
• De stof is uitgebreid onderzocht. Hoewel er onvoldoende bewijs voor een carcinogene werking is om te kunnen classificeren als 'kankerverwekkend voor de mens' of
als 'moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens', is de commissie
van mening dat waakzaamheid is geboden, of
(B)
• De stof is onvoldoende onderzocht. Hoewel de beschikbare gegevens het niet toelaten de stof te classificeren als 'kankerverwekkend voor de mens' of als 'moet
beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens', is de commissie van
mening dat waakzaamheid is geboden.
• De stof kan niet worden geclassificeerd.
-
gorieën die de Gezondheidsraad tot 2010 hanteerde werden verwoord in de hieronder cursief weergegeven standaardzinnen. Voor stoffen in de eerste twee categorieën werd daarnaast aangegeven of de stof een genotoxische verbinding was,
wat verwijst naar het mechanisme waardoor kanker kan ontstaan (zie paragraaf
2.3). Voor stoffen in de derde categorie werd aangegeven in hoeverre de stof voldoende was onderzocht, door toevoeging van één van de daaronder genoemde
standaardbijzinnen.
2.2
Criteria voor het classificatiesysteem van de Gezondheidsraad
De criteria voor de classificatie in de verschillende categorieën die indertijd zijn
vastgesteld, zijn gebaseerd op een beoordeling van de mate van bewijslast: in
hoeverre was aangetoond – met betrouwbare en geaccepteerde methoden – dat
de betreffende stof tumoren kon veroorzaken bij mensen of dieren die aan de stof
werden blootgesteld. De criteria voor de vier categorieën zijn hieronder verder
toegelicht. Voor de beoordeling gold verder dat het in principe om kwaadaardige
14
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
tumoren ging. Goedaardige tumoren werden in de beoordeling alleen meegenomen wanneer aannemelijk was dat deze zich konden ontwikkelen tot kwaadaardige tumoren. Daarnaast werd bij de beoordeling ook rekening gehouden met
informatie over de carcinogene werkingsmechanismen, in het bijzonder de genotoxiciteit*. Op basis van deze informatie werd namelijk besloten of het mogelijk
was voor de betreffende kankerverwekkende stof een gezondheidskundige
advieswaarde af te leiden (zie paragraaf 2.3).
Tot slot was de beoordeling gebaseerd op peer reviewed wetenschappelijke
publicaties of andere gegevens die voor iedereen beschikbaar zijn.
•
De stof is kankerverwekkend voor de mens
De stof was kankerverwekkend voor de mens wanneer er voldoende bewijs was voor een verband
tussen blootstelling van de mens zelf en de ontwikkeling van kanker. Daarnaast was een oorzakelijk
verband tussen de mate van blootstelling van de mens en effect aannemelijk.
•
De stof moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens
Een stof werd beschouwd als kankerverwekkend voor de mens wanneer er voldoende bewijs was om
sterk te vermoeden dat blootstelling van een mens aan een stof kon leiden tot de ontwikkeling van
kanker. Epidemiologische gegevens ontbraken meestal, maar op basis van chronische dierexperimenten en andere relevante informatie, kon aangenomen worden dat de stof mogelijk kanker bij mensen
veroorzaakte.
De commissie classificeerde een stof in deze categorie als er:
•
positieve resultaten, dat wil zeggen een duidelijke verhoging van het aantal kwaadaardige tumo-
•
een positief resultaat in één diersoort aangevuld met ondersteunend bewijs, zoals:
ren, voorhanden was in ten minste twee diersoorten, of
•
een positieve uitslag met betrekking tot genotoxiciteit
•
aanwijzingen van carcinogeniteit of genotoxiciteit uit metabolisme of biochemische studies
•
inductie van goedaardige tumoren in een tweede diersoort
•
overeenkomst met chemisch vergelijkbare stoffen die bewezen carcinogeen zijn (EU-categorie 1 of 2**).
*
**
Genotoxiciteit: Het vermogen om de in DNA opgeslagen informatie irreversibel (onomkeerbaar) te veranderen.
Volgens het EU-classificatiesysteem gebaseerd op richtlijn 93/21/EEG.
Nederlands classificatiesysteem tot 2010
15
•
De stof is verdacht kankerverwekkend voor de mens
Een stof werd ingedeeld als verdacht kankerverwekkend voor de mens wanneer dierexperimenteel
onderzoek aanwijzingen opleverde dat blootstelling kanker kon veroorzaken. Er was echter onvoldoende informatie/bewijs om de stof in een hogere categorie in te kunnen delen. Deze categorie
kende twee subgroepen:
•
De stof is goed onderzocht. Van aanvullend onderzoek werd niet verwacht dat deze de indeling
zou veranderen.
•
De stof is onvoldoende onderzocht. De indeling was voorlopig; voordat een definitief besluit kon
worden genomen, waren verdere experimenten nodig.
In deze groep vielen stoffen die bijvoorbeeld:
•
in dieren de tumorincidentie verhoogden in een orgaan/weefsel waar sprake was van een hoge
•
in dieren de tumorincidentie alleen verhoogden na blootstelling via voor de mens minder rele-
‘spontane tumorincidentie’
vante routes (bijvoorbeeld intraperitoneale of intraveneuze), en dus niet bij blootstellingsroutes
die nu juist wel relevant waren voor de mens (door inademing, via de huis of via de mond)
•
tumoren induceerden in dieren als gevolg van een soortspecifiek werkingsmechanisme dat niet
van belang was voor de mens
•
tumoren veroorzaakten in één diersoort, terwijl informatie over de genotoxiciteit van de stof ontbrak.
•
De stof kan niet worden geclassificeerd
Een stof werd niet geclassificeerd door de commissie wanneer er a) onvoldoende gegevens beschikbaar waren over de carcinogeniteit, of b) wel voldoende gegevens waren die er juist op wezen dat carcinogeniteit in de mens onwaarschijnlijk was (het werkingsmechanisme waardoor tumoren in
sommige diersoorten ontstaan was bijvoorbeeld niet relevant voor de mens, en er zijn geen andere
gegevens beschikbaar). Sommige gevoeligere diersoorten ontwikkelen van nature gemakkelijker
tumoren, waardoor de spontane tumorontwikkeling voor deze diersoort hoog is. Stoffen die de incidentie van deze ‘spontane’ tumoren verhogen, maar in hetzelfde dier geen toename veroorzaakten
van andere tumoren, bijvoorbeeld op andere plekken in het lichaam, werden in principe ook niet
geclassificeerd.
Vergelijking van de classificatiecriteria tussen de Gezondheidsraad en de
EU
De Gezondheidraad week bij het toepassen van de classificatiecriteria op één
onderdeel af van de Europese Unie. Stoffen waarvoor in dierexperimenteel
16
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
onderzoek voldoende aanwijzingen zijn gevonden voor carcinogene eigenschappen, werden door de Gezondheidsraad geclassificeerd als ‘de stof moet
beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens’, dat overeenkwam met
de EU-classificatie in categorie 2. Was echter aangetoond dat het een niet-genotoxisch of een niet-stochastisch genotoxisch carcinogeen betrof, dan hanteerde
de Europese Unie categorie 3 (vergelijkbaar met de Nederlandse classificatie in
‘de stof is verdacht kankerverwekkend voor de mens’). Voor de Gezondheidsraad veranderde de classificatie voor deze groep stoffen echter niet, maar meldde
aanvullend dat het een niet-genotoxisch of niet-stochastisch genotoxisch carcinogeen was met één van de standaardbijzinnen.
2.3
Indeling werkingsmechanisme op basis van genotoxiciteitsgegevens
De Gezondheidsraad evalueerde in de afgelopen jaren, op verzoek van de minister van SZW, of het genotoxisch werkingsmechanisme een rol speelde bij het
ontstaan van kanker voor stoffen die zijn geclassificeerd als ‘kankerverwekkend
voor de mens’ of ‘dient als kankerverwekkend voor de mens te worden
beschouwd’. Zij verwoordde daarbij de genotoxiciteit van een stof in één van de
volgende standaardbijzinnen:
• het is een genotoxische verbinding
• het is een niet-genotoxische verbinding
• de genotoxiciteit is onvoldoende onderzocht. Het is onbekend of de verbinding genotoxisch is.
De indeling in genotoxisch en niet-genotoxisch was gebaseerd op eerder gepubliceerde adviezen van de Gezondheidsraad, waaronder het advies Beoordeling
carcinogeniteit van stoffen uit 1996.12,13 De keuze voor deze indeling wordt hieronder toegelicht. In de daarop volgende paragrafen wordt uitgebreid ingegaan op
genotoxische en niet genotoxische carcinogenen.
Het verschil in werkingsmechanisme vindt zijn neerslag in de methode van risicoschatting. De risicoschatting voor (stochastisch) genotoxische verbindingen
wordt namelijk uitgevoerd met behulp van lineaire extrapolatie. Dit leidt tot een
referentiewaarde (ook wel risicogetal genoemd). Dat is een blootstellingsniveau
(een concentratie in de lucht) dat overeenkomt met een vooraf (door de overheid)
bepaalde extra kans op overlijden aan kanker. De referentiewaarde impliceert dat
blootstelling, hoe laag ook, altijd een risico inhoudt en dat er geen veilige grens
is waaronder geen gevallen van kankersterfte meer zullen optreden. Voor de niet-
Nederlands classificatiesysteem tot 2010
17
stochastisch genotoxische en niet-genotoxische verbindingen wordt het bestaan
van zo’n veilige grens (drempel) wel aangenomen. De methode van risicoschatting is dan gebaseerd op het afleiden van zo’n drempelwaarde, ook wel aangeduid als het waargenomen ‘geen-nadelig-effectniveau’. Dit effectniveau wordt
nog gecorrigeerd voor verschillende onzekerheden - zoals verschillen tussen
diersoorten en verschillen in reacties tussen mensen onderling - wat uiteindelijk
tot een gezondheidskundige advieswaarde leidt. Zowel de referentiewaarde als
de gezondheidskundige advieswaarde dienen vervolgens als basis voor het vaststellen van een grenswaarde door de minister van SZW.
De indeling naar werkingsmechanisme is onder andere gebaseerd op het initiatiepromotiemodel. Dit model beschrijft het kankerproces in twee fasen. De eerste
fase is de initiatie, waarbij in normale cellen mutaties in het DNA ontstaan op
plaatsen die relevant zijn voor het ontstaan van kanker. De tweede fase is de promotie, waarin de deling van gemuteerde cellen wordt gestimuleerd wat resulteert
in een detecteerbare kwaadaardige tumor. Vaak wordt ook nog een derde fase
onderscheiden, de progressiefase, waarin tumorcellen bijvoorbeeld het vermogen
krijgen zich te verspreiden over het omliggende weefsel en het lichaam (metastase).
Alleen als een stof in staat is zowel de initiatie als de promotie te bewerkstelligen (volledige carcinogenen) kan de stof op zichzelf tumoren doen ontstaan.
Maar er zijn ook stoffen die alléén initiatie of alléén promotie bewerkstelligen;
deze worden respectievelijk initiatoren of promoters (cocarcinogenen) genoemd.
Volledige carcinogenen en initiatoren worden genotoxische carcinogenen
genoemd. Stoffen die niet in staat zijn mutaties te veroorzaken in het DNA, de
promoters of cocarcinogenen, worden aangeduid als niet-genotoxische verbindingen. Genotoxiciteit duidt op het vermogen om potentieel schadelijke veranderingen in het DNA aan te brengen. Bij de genotoxische verbindingen wordt ook
nog een onderverdeling gemaakt tussen stochastisch en niet-stochastisch werkende carcinogenen (zie volgende paragraaf).
Van belang is verder dat veel carcinogenen pas een genotoxische werking
krijgen nadat ze zijn omgezet in DNA-reactieve metabolieten (bioactivering); dat
betekent dat de oorspronkelijke stof niet carcinogeen is, maar zijn metabolieten
wel. Dergelijke DNA-reactieve metabolieten worden door hun hoge reactiviteit
meestal snel verder gemetaboliseerd tot onschadelijke afbraakproducten.
18
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
2.3.1
Genotoxische carcinogenen
Stochastisch werkende genotoxische carcinogenen
In deze groep vallen stoffen die (zelf dan wel via een reactieve metaboliet) een
directe interactie aangaan met het DNA en daardoor schade aan het DNA veroorzaken (DNA-adducten, enkel- en dubbelstrengsbreuken). Als de ontstane schade
niet snel of niet goed gerepareerd wordt, kunnen genmutaties en chromosoomafwijkingen ontstaan op plaatsen die relevant zijn voor het ontstaan van kanker.
Voorbeelden zijn benzo[a]pyreen (DNA-alkylering), methylmethaansulfonaat
(DNA-alkylering) en reactieve zuurstofradicalen (DNA-breuken).
De interactie tussen een genotoxisch carcinogeen en het DNA, die leidt tot
een DNA-verandering, wordt ook wel aangeduid als een treffer (hit). Bij de
laagst denkbare blootstelling (theoretisch kan dit één molecuul zijn) zal het genotoxisch carcinogeen nog steeds door één treffer het kankerproces op gang kunnen
brengen; de kans hierop is erg klein, maar duidelijk is dat vanuit deze redenering
twee moleculen een tweemaal zo grote kans opleveren, zodat er een lineair verband zou kunnen bestaan tussen blootstelling en de kans op een treffer. Dit wordt
ook wel aangeduid als de one-hit kinetiek en veronderstelt dat de kans op effectieve treffers recht evenredig is met de blootstelling.
Aan de lineariteit bij lage blootstelling liggen enkele veronderstellingen ten
grondslag. Een eerste is dat het optreden van DNA-schade een stochastisch proces is, waarbij wel of geen “DNA-schade” de toestandsvariabele is, en de kans of
waarschijnlijkheid van het optreden daarvan door blootstelling aan een kankerverwekkende stof, door toeval wordt bepaald en niet door de mate van “DNAschade”. Een tweede is dat er geen drempelwaarde bestaat waaronder een stof die
treffers veroorzaakt als niet-werkzaam beschouwd kan worden, met andere
woorden er bestaat geen dosis waarbij de kans op een relevant effect gelijk is aan
nul. De one-hit kinetiek bij lage blootstelling betekent dat blootstelling, hoe laag
ook, altijd een verhoogd risico op kanker met zich meebrengt. Uit veiligheidsoverwegingen kan daarom het beste een referentiewaarde worden afgeleid.
Overigens treden continu DNA-veranderingen op door genotoxische carcinogenen die van nature aanwezig zijn in de omgeving en de voeding, of die ontstaan door normale stofwisselingsprocessen en ontstekingsreacties in het
lichaam, zoals verschillende reactieve zuurstofradicalen (achtergrondtreffers).
Veel van de DNA-schade wordt door efficiënt werkende DNA-herstelenzymen
weer gecorrigeerd. Wat de risico-evaluatie betreft beoordeelde de commissie tot
Nederlands classificatiesysteem tot 2010
19
nu toe alleen het vermogen van stoffen om DNA-schade te kunnen veroorzaken,
ongeacht het vermogen van het lichaam om deze schade te kunnen herstellen.
•
Niet-stochastisch werkende genotoxische carcinogenen
Hieronder vallen stoffen die geen directe interactie aangaan met het DNA, maar
die uiteindelijk wel indirect DNA-schade kunnen veroorzaken. Verschillende
mechanismen spelen hierbij een rol, waarvan enkele hieronder worden genoemd.
Remming DNA-herstel. Cellen zijn voorzien van DNA–herstelmechanismen
die veel vormen van schade aan het DNA kunnen herstellen. Stoffen die dat herstelmechanisme remmen (door bijvoorbeeld DNA-herstelenzymen te inactiveren) kunnen zodoende - weliswaar indirect - blijvende DNA-schade
veroorzaken.9,23 Cadmium-, arseen- en nikkelzouten zijn voorbeelden van stoffen die mede op een dergelijke manier aangrijpen.18
Effecten op spoelfiguren. Bij de celdeling speelt de spoelfiguur een grote rol;
deze zorgt voor de scheiding van chromosomen tijdens de celdeling. De spoelfiguur is een complex van onder meer centrosomen en microtubuli, en is onderdeel
van het cytoskelet. Stoffen die kunnen aangrijpen op de structuren van de spoelfiguur veroorzaken mogelijk chromosoomafwijkingen.9,23 Voorbeelden zijn vincristine- en vinblastinesulfaat.14,15
Topoisomeraseremmers. Topoisomerasen zijn enzymen die de supercoiling
van dubbelstrengs DNA veranderen door één of beide DNA-strengen door te
knippen. Ze spelen een essentiële rol bij de transcriptie en replicatie van DNA,
en dus bij de celdeling. Topoisomerasen worden in verschillende typen ingedeeld, afhankelijk van hun precieze functie. Remming van deze enzymen kan leiden tot breuken in het DNA, chromosoomafwijkingen en celdood (apoptose).9
Voorbeelden zijn cytostatica als busulfan en taxol.
Niet-stochastisch genotoxische carcinogenen grijpen in deze voorbeelden dus
aan op eiwitten die een functie hebben bij DNA-herstel, DNA-replicatie, en
chromosoomscheiding. Omdat deze groep stoffen uiteindelijk het DNA of de
chromosomen kunnen beschadigen, worden ze gerekend tot de genotoxische verbindingen. Zij werken echter niet volgens een stochastisch principe aangezien
relevante schade aan DNA pas optreedt wanneer de activiteit van de betreffende
enzymen of andere eiwitten door toedoen van de carcinogene stof sterk geremd
wordt en dus de capaciteit tot herstel ontoereikend wordt. Pas op dat moment
neemt de schade mogelijk dusdanig grote vormen aan dat de werking ervan relevant en zichtbaar wordt; er is dus in principe sprake van een drempel.12,13
20
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
2.3.2
Niet-genotoxische carcinogenen
Deze carcinogenen zijn in staat verschillende fasen in het kankerproces te bevorderen, zonder het DNA direct of indirect te beschadigen. Het gaat om tumorpromoters. Er zijn diverse mechanismen die via niet-genotoxische weg bijdragen
aan het kankerproces, waarvan hieronder een aantal voorbeelden zijn genoemd.
Regulering van de genexpressie. Er zijn processen die de genexpressie beïnvloeden zonder de DNA-volgorde te veranderen, maar wel zodanig dat de veranderde expressie van cel tot cel overdraagbaar is. Een voorbeeld van een dergelijk
effect is de hyper- of hypomethylering van genpromotersequenties: te weten de
C5-positie van cytosine in een zogenaamde CpG-sequentie.7,21 Door veranderingen in DNA methylering kunnen genen worden geactiveerd of juist uitgeschakeld, hetgeen het gedrag van de cel ingrijpend kan veranderen. Een aantal
voorbeelden van stoffen waarvan vermoed wordt dat ze op deze wijze het ontstaan van kanker beïnvloeden, zijn arseniet, dichloorazijnzuur en trichloorazijnzuur.29
Verstoring van het hormonaal evenwicht. Er zijn stoffen die de hormonale
balans en de functies van sommige hormonen verstoren, bijvoorbeeld door de
afbraak van die hormonen te versnellen (bijvoorbeeld thyroxine in de rat), of
doordat deze stoffen zelf een sterke hormonale werking hebben (bijvoorbeeld
oestrogene stoffen). Hierdoor wordt vooral in hormoongevoelige organen de
kans op tumorontwikkeling groter.26 Een voorbeeld is het ontstaan van schildklierkanker door gepolychloreerde bifenylen (PCB) en catechol.30
Remming van de ‘gap junctional’ intercellulaire communicatie. Remming
van de intercellulaire communicatie heeft in negatieve zin grote invloed op de
differentiatie, proliferatie en migratie van cellen, en op de gecontroleerde celdood (apoptose).6 Stoffen kunnen aangrijpen op de expressie van de vele genen
die een rol spelen bij de intercellulaire communicatie, en op de activiteit en functie van de betrokken eiwitten. Voorbeelden zijn forbolesters (12-O-tetradecanoylforbol-13-acetaat (TPA/PMA)) en fluorantheen.2,20,28
Regulatie van groeifactoren en steroïdhormonen. Celproliferatie, celdifferentiatie en gecontroleerde celdood worden gereguleerd en gecontroleerd door een
scala aan groeistimulerende en -remmende factoren en cytokinen. Remming of
stimulatie van deze factoren kunnen het kankerproces bevorderen. Voorbeelden
zijn steroïd-hormonen, zoals oestrogenen en progesteronen in hormoontherapieën, en mogelijk bepaalde phyto-oestrogenen bij hoge inname.5,10,24,25,27 Een
ander voorbeeld is het eiwithormoon insuline, dat bij kan dragen aan de uitgroei
van onder andere borsttumoren.4
Nederlands classificatiesysteem tot 2010
21
Immunosuppressie. Stoffen zoals cyclosporine- en purine-analogen kunnen
het immuunsysteem onderdrukken.19,30 Verzwakking van het immuunsysteem
kan leiden tot ongecontroleerde groei van kankercellen.
Chronische weefselschade door irritatie en cytotoxiciteit. Sommige carcinogene stoffen induceren kanker doordat ze chronische weefselbeschadiging in een
orgaan veroorzaken. Een voorbeeld hiervan is chronische niertoxiciteit door
chloroform.3 Als reactie daarop reageert het lichaam met sterke regeneratie of
met een ontstekings-reactie, waarbij ontstekingscellen zoals macrofagen zijn
betrokken. Dit is in principe een normale biologische reactie die eindigt met herstel van het weefsel, maar kan bij chronische blootstelling en toxiciteit wel leiden
tot het ontstaan van kanker (vanuit cellen die geïnitieerd zijn door bijvoorbeeld
endogene mediatoren).
Uit bovenstaande blijkt dat de mechanismen die ten grondslag liggen aan nietgenotoxische effecten liggen gevarieerd zijn. Niet-genotoxische mechanismen
kunnen de uitgroei van DNA-beschadigde cellen bevorderen door bijvoorbeeld
de celproliferatie te stimuleren en de afweer tegen geïnitieerde cellen af te remmen. Het gemeenschappelijk eindresultaat is bevordering van de uitgroei tot
detecteerbare tumoren en zelfs uitzaaiingen. Dit tumorgroei bevorderende effect
treedt echter pas op als een blootstellingsniveau van de stof bereikt wordt waarop
de mechanismen die de tumorgroei bevorderen tot uiting komen: bij een lager
blootstellingsniveau is die werking niet aanwezig en is er dus sprake van een
drempel voor de werking van niet-genotoxische carcinogenen.
22
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Hoofdstuk
3
Nieuw Europees classificatiesysteem:
invoering van het Globally
Harmonized System
Onlangs is een nieuw geharmoniseerd classificatiesysteem opgesteld: het Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals, kortweg
het GHS-systeem genoemd. Het belangrijkste doel van dit initiatief is een
wereldwijde standaardisatie en harmonisatie van classificatie en labeling van
chemische stoffen (waaronder de kankerverwekkende stoffen). Het GHSsysteem is ontwikkeld met mandaat van de United Nations Conference on Environment and Development (UNCED)*.
Het GHS is begin 2009 in de regelgeving van de Europese Unie ingevoerd
(zie EU-richtlijn 1272/2008). In bijlage E staat aanvullende informatie over de
indeling en criteria voor kankerverwekkende stoffen volgens dit systeem. Hieronder volgt een kort overzicht:
Categorie 1: Stoffen waarvan bekend is of verondersteld wordt dat zij
kankerverwekkend zijn voor mensen
Een stof wordt in categorie 1 voor kankerverwekkendheid ingedeeld op basis van
epidemiologische gegevens en/of gegevens van dierproeven. De verdere onderverdeling gebeurt aan de hand van de vraag of het bewijs hoofdzakelijk ontleend
is aan gegevens over mensen (categorie 1A) of dieren (categorie 1B):
*
Zie ook www.unece.org
Nieuw Europees classificatiesysteem: invoering van het Globally Harmonized System
23
•
•
Categorie 1A: Kankerverwekkende eigenschappen voor mensen aangetoond;
hoofdzakelijk op basis van onderzoek bij mensen waarbij een oorzakelijk
verband werd vastgesteld tussen de blootstelling van de mens aan de stof en
de ontwikkeling van kanker, of
Categorie 1B: Kankerverwekkende eigenschappen voor mensen verondersteld; hoofdzakelijk op basis van dierproeven die voldoende bewijzen dat de
stof kankerverwekkend voor dieren is.
Het kan op wetenschappelijke gronden gerechtvaardigd zijn te veronderstellen
dat een stof kankerverwekkend is voor mensen op basis van studies die beperkte
bewijzen geven dat een stof kankerverwekkend is voor mensen, gecombineerd
met beperkte bewijzen voor kankerverwekkendheid bij proefdieren.
Categorie 2: Stoffen die ervan verdacht worden kankerverwekkend voor
mensen te zijn
Een stof wordt in categorie 2 ingedeeld op basis van gegevens die ontleend zijn
aan onderzoek bij mensen en/of dieren, waarvoor echter geldt dat de bewijskracht (gecombineerd met aanvullende overwegingen) onvoldoende overtuigend
is om de stof in te delen in categorie 1A of 1B.
24
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Hoofdstuk
4.1
4
Ontwikkelingen op het gebied van
carcinogene werkingsmechanismen
Inleiding
Sinds het vorige rapport uit 1996 van de Gezondheidsraad over de beoordeling
van de carcinogeniteit (en werkingsmechanismen) van chemische stoffen heeft
een enorme ontwikkeling plaats gevonden in de inzichten over de relevante
mechanismen op celbiologisch en moleculair biologisch gebied, maar dit heeft
vooralsnog niet geleid tot een principieel andere werkwijze voor de risicoschatting betreffende carcinogene verbindingen.
De commissie voorziet wel dat in de toekomst op basis van die verworven
inzichten met meer zekerheid onderscheid gemaakt kan worden in de te verwachten blootstellingsresponsrelatie van potentieel carcinogene stoffen voor de
mens, en dat wellicht zelfs veilige blootstellingsniveaus voor stochastisch genotoxische carcinogenen voor de mens zijn te definiëren.8,11 Zo kunnen verdedigingsmechanismen en achtergrondeffecten verklaren waarom pas bij hogere
blootstelling de door stochastisch genotoxische verbindingen ontstane DNAschade en mutaties zichtbaar worden.
4.1.1
Verdedigingsmechanismen
Er zijn op moleculair, cellulair en organismeniveau verschillende verdedigingsmechanismen bekend die het (genotoxisch) kankerproces kunnen voorkomen
dan wel stoppen. Zo kan:
Ontwikkelingen op het gebied van carcinogene werkingsmechanismen
25
•
•
•
•
•
een schadelijk metaboliet worden weggevangen, bijvoorbeeld de zuurstofradicalen door antioxidanten en radicaalscavengers
via biotransformatie een carcinogene stof omgezet worden in onschadelijke
metabolieten
herstel van DNA plaatsvinden door bepaalde enzymen
de celdeling bij schade vertraagd worden, zodat er meer tijd is voor DNAherstel
het afweersysteem de tumorcellen en voorlopers daarvan herkennen en
onschadelijk maken.
Uiteindelijk bepaalt de balans tussen blootstelling en verdedigingsmechanismen
de kans op DNA-schade en het ontstaan van een tumorcel; overbelasting van
deze verdedigingsmechanismen versterkt de effecten van een (genotoxisch) carcinogene stof.
4.1.2
Achtergrondeffecten
Achtergrondeffecten kunnen worden veroorzaakt door genotoxische carcinogenen die altijd in de omgeving van de mens aanwezig zijn, bijvoorbeeld in het
milieu en de voeding, of door carcinogenen die worden gevormd door normale
stofwisselings-processen en ontstekingsreacties in het lichaam. Voorbeeld zijn de
reactieve zuurstofradicalen, die bekend staan als stochastisch werkende genotoxische carcinogenen, en de aanwezigheid van bepaalde ‘van nature voorkomende’ DNA-schade (DNA-adducten) in cellen.1,16 Ook endogene processen
kunnen dus bijdragen aan het risico op kanker.
Reactieve vormen van zuurstof (ROS) worden in normale omstandigheden in
grote hoeveelheden gevormd door stofwisselingsprocessen en ontstekingsreacties in het lichaam. Deze kunnen aanleiding geven tot oxidatieve DNA-schade
(oxidatieve stress). Ames en Gold (1991) hebben geschat dat in elke cel van de
rat – onder steady state omstandigheden – ongeveer 1x106 (één miljoen) oxidatieve DNA-adducten aanwezig zijn en dat er dagelijks ongeveer 1x105 nieuwe
oxidatieve DNA-adducten worden gevormd.1 Op cellulair niveau bestaat er echter een krachtig antioxidant afweersysteem dat ROS onschadelijk maakt, alsmede een DNA-herstelsysteem, dat er voor zorgt dat ROS-geïnduceerde schade
aan het DNA snel wordt hersteld. Dank zij deze uiterst efficiënte afweer- en herstelsystemen kan de mens toch leven in een zuurstofrijke omgeving.
Ook bepaalde lichaamsvreemde carcinogene stoffen kunnen ROS produceren, en het vermoeden bestaat dat dit in sommige gevallen het mechanisme is
waarmee ze – zij het bij hoge blootstelling – kanker veroorzaken zoals aange-
26
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
toond is in proefdierexperimenten. Dat geen toename van tumoren wordt gezien
bij lage blootstelling kan worden verklaard doordat de hoeveelheid ROS die
wordt gevormd door de carcinogene stof, verwaarloosbaar was ten opzichte van
de hoeveelheid reeds gevormde zuurstofradicalen door normale cellulaire processen. Er is dan geen sprake van een significante toename van de hoeveelheid
ROS in de cel; bij de laagst denkbare blootstellingen aan lichaamsvreemde carcinogenen (één molecuul) die één of enkele ROS genereren zullen één of enkele
treffers in het niet vallen vergeleken met het aantal treffers veroorzaakt door normale biologische processen. De kans op DNA-schade neemt dus niet toe bij lage
blootstelling en dit betekent dat er sprake is van een drempel waarbeneden geen
noemenswaardige effecten waarneembaar zijn. Voorbeelden van carcinogene
stoffen die ROS genereren zijn pyrocatechol en cadmium.
Het zal in de praktijk echter niet eenvoudig zijn om zo’n drempel voor een
dergelijke stof aan te tonen, omdat daarvoor gegevens nodig zijn over de status
van de oxidatieve stress op cellulair niveau in relatie tot de tumorincidentie als
functie van de blootstelling aan de stof binnen één dierexperimenteel onderzoek.
Dit is nodig om vast te stellen of er een causaal verband is tussen die oxidatieve
schade en de carcinogeniteit, en of er inderdaad een experimenteel aantoonbare
drempel is. Indien dergelijke gegevens niet beschikbaar zijn, zal de commissie
genotoxische carcinogenen die ROS genereren beoordelen als stochastisch genotoxische carcinogenen vanwege de genotoxiciteit van de gevormde ROS. Dit
impliceert dat de methodiek voor de risicoschatting de lineaire extrapolatie is.
Als echter de blootstellingsresponsgegevens ondubbelzinnig wijzen op het
bestaan van een drempel en verder aangetoond is dat onder die drempel geen verhoogde oxidatieve stress plaatsvindt, kan volgens de commissie het kankerrisico
worden geschat met behulp van een drempelwaarde.
In aanvulling op het voorgaande is het verder van belang voor de kwantitatieve risicoanalyse van stochastisch genotoxische carcinogenen te weten of er
sprake kan zijn van een hoge of een lage achtergrond; in geval van oxidatieve
DNA-schade is die hoog en mogelijk met de huidige middelen meetbaar. In
andere situaties hoeft dat niet het geval te zijn. Methylmethaansulfaat induceert
bijvoorbeeld DNA-schade, die herkenbaar is aan het ontstaan van bepaalde type
DNA-adducten van het soort dat ook van nature al voorkomt, maar dan in zeer
lage frequentie. Zo laag dat in de praktijk het natuurlijke achtergrondniveau –
met de huidige technische middelen – nauwelijks meetbaar is. In zo’n situatie
blijft lineaire extrapolatie de enige optie.
Ontwikkelingen op het gebied van carcinogene werkingsmechanismen
27
4.2
Voorstel indeling naar werkingsmechanisme op basis van genotoxiciteit
Voor stoffen die de commissie beoordeelt als ‘kankerverwekkend voor de mens’
of ‘die als kankerverwekkend voor de mens dienen te worden beschouwd’ blijft
zij, indien mogelijk, aangeven welk(e) carcinogene werkingsmechanisme(n) een
rol spelen. Van belang daarbij voor het kiezen van de beste methode voor risicoberekening is het onderscheid tussen een ‘stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme’ en de overige mechanismen. In het eerste geval leidt de
Gezondheidsraad namelijk referentiewaarden af, in het laatste geval een gezondheidskundige advieswaarde. Hiervan kan de commissie afwijken als zij daarvoor
goed onderbouwde argumenten heeft.
In geval van twijfel over het werkingsmechanisme hanteert de commissie
voorzichtigheidshalve het uitgangspunt de betreffende stof als een stochastisch
genotoxisch carcinogeen te beschouwen totdat nieuwe gegevens anders uitwijzen. De commissie gaat dan uit van het worst case scenario, namelijk dat de stof
in staat is het kankerproces te initiëren. Vanuit deze gedachte zal de commissie als sprake is van meerdere carcinogene mechanismen van één bepaalde stof met
in ieder geval een stochastisch genotoxisch mechanisme – aanbevelen het stochastisch genotoxisch mechanisme als uitgangspunt te laten dienen voor het
afleiden van een grenswaarde. De commissie houdt wel de mogelijkheid open
om er in bijzondere concrete gevallen van dit principe af te wijken, bijvoorbeeld
als gegevens voorhanden zijn die aantonen dat andere mechanismen een dominerende rol spelen.
Op basis van het voorgaande blijft de commissie de huidige indeling naar
mechanisme hanteren. Deze indeling ziet er als volgt uit:
Mechanisme
• Genotoxisch
a. Stochastisch
b. Niet-stochastisch
Grenswaarde in principe baseren op …
• Niet-genotoxisch
Gezondheidskundige advieswaarde
Referentiewaarde (risicogetallen)
Gezondheidskundige advieswaarde
Daarbij gebruikt de commissie één de volgende standaardbijzinnen:
• De stof heeft een stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme.
• De stof heeft een niet-stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme.
• De stof heeft een niet-genotoxisch werkingsmechanisme.
28
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
•
4.3
De genotoxiciteit is onvoldoende onderzocht. Het is niet bekend wat het werkingsmechanisme is.
Eindpunten van carcinogene werkingsmechanismen
Om te achterhalen via welk(e) mechanisme(n) een carcinogene stof werkt, is er
een groot scala aan testsystemen beschikbaar. In bijlage F staat een overzicht van
de eindpunten die gemeten kunnen worden en welke carcinogene werkingsmechanismen daarmee geassocieerd kunnen zijn. Voor uitgebreide evaluatie van
deze eindpunten en hun waarde voor het vaststellen van de mogelijke genotoxiciteit, verwijst de commissie naar de literatuur. In de praktijk zijn uitslagen van
meerdere typen tests nodig om tot een oordeel te komen. Het is daarbij mogelijk
dat een bepaalde carcinogene stof meerdere werkingsmechanismen heeft.
De commissie maakt gebruik van de resultaten van de tests om vast te stellen
of een stof een genotoxische werking heeft, en of deze werking stochastisch dan
wel niet-stochastisch is. Zij gaat er daarbij vanuit dat stoffen die indirect DNAschade veroorzaken via interactie met eiwitten (bijvoorbeeld via remming van
DNA-herstel) in principe een drempel kennen, dus niet-stochastisch werken.
Stoffen die wel direct DNA-schade geven, worden verondersteld via een stochastisch mechanisme te werken. Daarbij zal er in bepaalde gevallen een pragmatische beslissing genomen worden als de beschikbare experimentele gegevens dat
nodig maken.
Ontwikkelingen op het gebied van carcinogene werkingsmechanismen
29
30
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Hoofdstuk
5
Aanbeveling nieuw
classificatiesysteem
Tot 2010 hanteerde de Gezondheidsraad een classificatiesysteem dat was gebaseerd op de Europese Dangerous Substances Directive (EU-richtlijn 67/548/
EEC). In het verleden heeft de Gezondheidsraad deze Europese categorieën
omgezet naar een classificatiesysteem met standaardzinnen. Het voordeel hiervan was dat deze standaardzinnen direct verwezen naar de kankerverwekkende
eigenschappen van een stof (zie hoofdstuk 2). De Gezondheidsraad geeft er dan
ook de voorkeur aan een systeem met standaardzinnen te behouden.
In dit hoofdstuk stelt de commissie voor het nieuwe GHS en het in hoofdstuk
2 genoemde Nederlandse systeem (met de standaardzinnen) in elkaar te schuiven. Daarbij betrekt de commissie de ontwikkelingen die zijn beschreven in
hoofdstuk 4. De criteria voor classificatie in een categorie van het GHS (zie bijlage E) zijn minder uitgekristalliseerd dan het vorige systeem van de Europese
Unie. Er is nog ruimte voor interpretatie. Een classificatie is verder altijd gebaseerd op epidemiologische en dierexperimentele studies. De gegevens over werkingsmechanisme(n) dienen voornamelijk als ondersteuning.
In de onderstaande tabel vat de Gezondheidsraad het voorstel voor een nieuw
classificatiesysteem – gebaseerd op EU-richtlijn 1272/2008 – in Nederland met
de volgende in cursief aangegeven standaardzinnen samen. Voor stoffen in de
categorieën 1A en 1B geeft zij daarnaast aan, middels één van de daaronder
genoemde standaardbijzinnen, of sprake is van een (stochastisch) genotoxische
werkingsmechanisme. Voor de overige categorieën is dat niet nodig.
Aanbeveling nieuw classificatiesysteem
31
Categorie Oordeel van de commissie (GRGHS)
Vergelijkbaar met EU-categorie
EU-richtlijn
EU-richtlijn
67/548/EEC 1272/2008
1
1A
1A
De stof is kankerverwekkend voor de mens.
• De stof heeft een stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme, of
• De stof heeft een niet-stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme, of
• De stof heeft een niet-genotoxisch werkingsmechanisme, of
• De genotoxiciteit is onvoldoende onderzocht. Het is niet bekend wat het werkingsmechanisme is.
1B
De stof moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens.
• De stof heeft een stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme, of
• De stof heeft een niet-stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme, of
• De stof heeft een niet-genotoxisch werkingsmechanisme, of
• De genotoxiciteit is onvoldoende onderzocht. Het is niet bekend wat het werkingsmechanisme is.
2
1B
2
De stof wordt ervan verdacht kankerverwekkend te zijn voor de mens.
3
2
3
De gegevens zijn niet voldoende om de kankerverwekkende eigenschappen n.v.t.
te evalueren.
n.v.t.
4
Het is niet waarschijnlijk dat de stof kankerverwekkend is voor de mens.
n.v.t.
n.v.t.
De commissie hanteert voor de verschillende categorieën de volgende criteria.
Categorie 1A: De stof is kankerverwekkend voor de mens
De stof wordt geclassificeerd als ‘kankerverwekkend voor de mens’ wanneer er
voldoende bewijs is in epidemiologische studies voor een verband tussen blootstelling van de mens zelf en de ontwikkeling van kanker bij degene die is blootgesteld aan de stof. Daarnaast is een causaal verband tussen de mate van
blootstelling en effect aannemelijk*. In sommige gevallen kan een stof waarvoor
slechts beperkt bewijs voor een relatie tussen blootstelling en de ontwikkeling
van kanker is verkregen uit epidemiologische studies, toch in deze categorie worden geclassificeerd wanneer deze studies worden aangevuld met voldoende
bewijs voor zo’n relatie in dierexperimentele studies.
*
Er zijn criteria ontwikkeld om te beoordelen of een epidemiologische associatie ook een causaal verband betekent
(zie publicatie van Bradford Hill uit 1965).17
32
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Categorie 1B: De stof moet beschouwd worden als kankerverwekkend
voor de mens
De stof wordt geclassificeerd als ‘moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens’ wanneer er voldoende bewijs is om te veronderstellen dat
blootstelling van de mens resulteert in een verhoogde kans op de ontwikkeling
van kanker bij degene die is blootgesteld.
Positieve epidemiologische gegevens ontbreken, maar op basis van chronische dierexperimenten en andere relevante informatie is het aannemelijk dat de
stof kanker in de mens veroorzaakt. Een stof wordt beschouwd als kankerverwekkend voor de mens als positieve resultaten (een duidelijke verhoging van het
aantal kwaadaardige tumoren) voorhanden zijn in ten minste twee diersoorten, of
van één diersoort in twee of meerdere onafhankelijke studies. Indien naast twee
positieve studies ook negatieve studies beschikbaar zijn, kan de commissie in uitzonderlijke gevallen besluiten de stof in categorie 2 te classificeren.
Categorie 2: De stof wordt ervan verdacht kankerverwekkend te zijn voor
de mens
De stof wordt geclassificeerd als ‘wordt ervan verdacht kankerverwekkend te
zijn voor de mens’ als er aanwijzingen zijn in dierexperimentele studies dat
blootstelling aan een stof kanker kan veroorzaken. De informatie is echter niet
voldoende om de stof te classificeren als ‘moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens’. Er is een aantal mogelijke redenen om een stof in
deze categorie te classificeren, zoals:
• Er is slechts één dierexperimenteel onderzoek beschikbaar van goede kwaliteit. Deze dierstudie is positief.
• Er zijn meerdere dierexperimentele studies beschikbaar met positieve resultaten. Deze studies zijn echter van mindere kwaliteit, waardoor classificatie
in categorie 1B niet mogelijk is.
• Er zijn dierexperimentele studies beschikbaar van goede kwaliteit maar de
resultaten laten geen eenduidig beeld zien, of de gegevens zijn niet eenduidig
te interpreteren. Dit is het geval als bijvoorbeeld:
• in dieren de tumorincidentie verhoogd is in een orgaan/weefsel waar
sprake is van een hoge spontane tumorincidentie
• in dieren de tumorincidentie verhoogd is na blootstelling via voor de mens
minder relevante routes (bijvoorbeeld intraperitoneaal of intraveneus).
Aanbeveling nieuw classificatiesysteem
33
In uitzonderlijke gevallen kan een positief resultaat in één diersoort toch leiden
tot classificatie van de stof ‘moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor
de mens’ (categorie 1B). Dit is het geval als veel ondersteunend bewijs beschikbaar is, zoals (a) positieve genotoxiciteitsgegevens, (b) aanwijzingen van carcinogeniteit of genotoxiciteit uit metabolisme of biochemische studies, (c) inductie
van goedaardige tumoren in een tweede diersoort, (c) structuur-verwantschap
met stoffen, die bewezen carcinogeen zijn (categorie 1A of 1B).
Categorie 3: De gegevens zijn niet voldoende om te classificeren
De stof wordt in deze categorie geclassificeerd wanneer er onvoldoende humane
of dierexperimentele gegevens van goede kwaliteit beschikbaar zijn met betrekking tot de carcinogeniteit van een stof.
Categorie 4: Het is niet waarschijnlijk dat de stof kankerverwekkend is
voor de mens
Een stof wordt in deze categorie geclassificeerd wanneer er voldoende gegevens
zijn zowel in epidemiologische als dierexperimentele studies die erop wijzen dat
carcinogeniteit in de mens onwaarschijnlijk is. Er zijn een aantal goede epidemiologische en dierexperimentele onderzoeken beschikbaar. In deze onderzoeken
zijn geen door blootstelling veroorzaakte tumoren gevonden, of de tumoren
(inclusief het werkingsmechanisme) die in sommige diersoorten ontstaan zijn
niet relevant voor de mens.
34
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Hoofdstuk
6.1
6
Werkwijze commissie
Beoordeling kwaliteit van de gegevens
In een classificatieproces worden doorgaans vier stappen onderscheiden (zie bijlage G). Nadat alle beschikbare gegevens zijn verzameld (stap 1), beoordeelt de
Gezondheidsraad op systematische wijze de kwaliteit van de epidemiologische
en dierexperimentele studies aan de hand van een set van kwaliteitscriteria (stap
2). Uitgangspunt hiervoor zijn de CBO-richtlijnen*, met kwaliteitscriteria voor
de humane gegevens (Bijlage H.1) en een studie van Klimisch e.a. (1997)22 met
kwaliteitscriteria voor de dierexperimentele studies (Bijlage H.2). Studies van
voldoende en goede kwaliteit kunnen vervolgens gebruikt worden voor de classificatie (stap 3).
6.2
Beoordeling uitkomsten van het onderzoek
Om de uitkomsten van het beschikbare onderzoek te kunnen beoordelen, heeft de
Gezondheidsraad voor zowel de epidemiologische als de dierexperimentele studies vier categorieën van bewijskracht gedefinieerd (zie hieronder). De humane
en dierexperimentele studies worden eerst apart beoordeeld. Vervolgens worden
de uitkomsten van de beoordeling gecombineerd. De Gezondheidsraad heeft
daarvoor een beslisschema opgesteld, waarbij deze leidraad als uitgangspunt
*
CBO: Centraal Begeleidingsorgaan van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg.
Werkwijze commissie
35
dient voor de evaluatie. De commissie kan beargumenteerd afwijken van de
beslisschema.
Beoordeling resultaten in epidemiologisch onderzoek
++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er wordt een causale relatie verwacht
tussen blootstelling aan een agens en het ontstaan van kanker. Ofwel, er is
een positieve associatie vastgesteld in meer dan één humane studie tussen
blootstelling en kanker waarbij toeval, bias en confounding redelijkerwijs
zijn uitgesloten.
+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. Er is een positieve associatie vastgesteld
in humane studies tussen blootstelling en kanker. Echter, het kan niet met
zekerheid worden uitgesloten dat toeval, bias en confounding een belangrijke
rol spelen.
? Er zijn geen (dan wel onvoldoende) gegevens om een uitspraak te kunnen
doen over een associatie tussen blootstelling aan een agens en kanker.
- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in meer dan één
humane studie.
Beoordeling resultaten in dierexperimenteel onderzoek
++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er is een causale relatie vastgesteld
tussen blootstelling aan een agens en kwaadaardige tumoren in:
a twee of meerdere diersoorten, of
b in twee of meerdere onafhankelijke studies in één diersoort.
+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. De dierexperimentele gegevens suggereren de aanwezigheid van een carcinogeen effect, maar een definitieve conclusie kan (nog) niet worden getrokken omdat:
a er slechts gegevens beschikbaar zijn uit één dierexperiment;
b er meerdere positieve dierstudies beschikbaar zijn, maar er twijfels
bestaan over de kwaliteit van de studies qua opzet en interpretatie;
c de beschikbare studies van goede kwaliteit zijn maar de resultaten geen
eenduidig beeld geven, ofwel de gegevens niet eenduidig zijn te interpreteren (bijvoorbeeld een verhoging van het aantal goedaardige tumoren of
van tumoren met een hoge achtergrond incidentie).
? Er zijn geen (dan wel onvoldoende) gegevens om een uitspraak te kunnen
doen over een associatie tussen blootstelling aan een agens en kanker.
- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in dierexperimentele studies.
36
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Classificatie op basis van beoordeling van humane en dierexperimentele
gegevens
Op basis van de beoordeling van het epidemiologische en dierexperimentele
onderzoek komt de Gezondheidsraad tot slot met een voorstel voor een classificatie in één van de vier categorieën (stap 4). Voor stoffen die geclassificeerd zijn
in categorie 1A en 1B beoordeelt de commissie daarnaast of een genotoxisch
mechanisme een rol speelt bij het ontstaan van kanker.
Epidemiologie
++
+
?
-
++
1A
1A
1B
2
+
1A
2
2
4
?
1A
2
3
4
-
1A
3
3
4
Dierexperimentena
a
Het gaat om een totaalbeoordeling van de dierexperimentele gegevens waarbij rekening wordt
gehouden met de wel of niet relevantie van de waargenomen tumoren voor de mens.
Werkwijze commissie
37
38
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Literatuur
1
Ames BN, Gold LS. Endogenous mutagens and the causes of aging and cancer. Mutat Res 1991;
250(1-2): 3-16.
2
Blaha L, Kapplova P, Vondracek J, Upham B, Machala M. Inhibition of gap-junctional intercellular
communication by environmentally occurring polycyclic aromatic hydrocarbons. Toxicol Sci 2002;
65(1): 43-51.
3
Butterworth BE. A classification framework and practical guidance for establishing a mode of action
for chemical carcinogens. Regul Toxicol Pharmacol 2006; 45(1): 9-23.
4
Call R, Grimsley M, Cadwallader L, Cialone L, Hill M, Hreish V e.a. Insulin--carcinogen or
mitogen? Preclinical and clinical evidence from prostate, breast, pancreatic, and colorectal cancer
research. Postgrad Med 2010; 122(3): 158-165.
5
Canonico M, Plu-Bureau, Scarabin PY. Lung cancer and hormone replacement therapy. Lancet 2010;
375(9709): 117-119.
6
Chipman JK, Mally A, Edwards GO. Disruption of gap junctions in toxicity and carcinogenicity.
Toxicol Sci 2003; 71(2): 146-153.
7
Counts JL, Goodman JI. Hypomethylation of DNA: a nongenotoxic mechanism involved in tumor
promotion. Toxicol Lett 1995; 82-83: 663-672.
8
Elespuru RK, Agarwal R, Atrakchi AH, Bigger CA, Heflich RH, Jagannath DR e.a. Current and
future application of genetic toxicity assays: the role and value of in vitro mammalian assays. Toxicol
Sci 2009; 109(2): 172-179.
9
Foth H, Degen GH, Bolt HM. New aspects in the classification of carcinogens. Arh Hig Rada
Toksikol 2005; 56(2): 167-175.
Literatuur
39
10
Gadducci A, Genazzani AR. Steroid hormones in endometrial and breast cancer. Review. Eur J
Gynaecol Oncol 1997; 18(5): 371-378.
11
Gant TW. Novel and future applications of microarrays in toxicological research. Expert Opin Drug
Metab Toxicol 2007; 3(4): 599-608.
12
Gezondheidsraad. De beoordeling van de carcinogeniteit van chemische stoffen. Den Haag,
Gezondheidsraad, rapportnummer 1988/04; 1988.
13
Gezondheidsraad. Beoordeling carcinogeniteit van stoffen. Den Haag, Gezondheidsraad,
rapportnummer 1996/26; 1996.
14
Gezondheidsraad. Vinblastine sulphate. Evaluation of the carcinogenicity and genotoxicity.
Gezondheidsraad, Den Haag, publicatienummer 2007/09OSH; 2007.
15
Gezondheidsraad. Vincristine sulphate. Evaluation of the carcinogenicity and genotoxicity.
Gezondheidsraad, Den Haag; publicatienummer 2007/10OSH; 2010.
16
Gupta RC, Lutz WK. Background DNA damage for endogenous and unavoidable exogenous
carcinogens: a basis for spontaneous cancer incidence? Mutat Res 1999; 424(1-2): 1-8.
17
Hill AB. The environment and disease: association or causation. Proc R Soc Med 1965; 58: 295-300.
18
IARC Monograph Working Group. A review of human carcinogens - Part C: metals, arsenic, dusts,
and fibres. The Lancet Oncology 2009; 10: 453-454.
19
IARC Monograph Working Group. A review of human carcinogens - Parts A: pharmaceuticals. The
Lancet Oncology 2009; 10: 13-14.
20
Jansen LA, Jongen WM. The use of initiated cells as a test system for the detection of inhibitors of
gap junctional intercellular communication. Carcinogenesis 1996; 17(2): 333-339.
21
Klaunig JE, Kamendulis LM, Xu Y. Epigenetic mechanisms of chemical carcinogenesis. Hum Exp
Toxicol 2000; 19(10): 543-555.
22
Klimisch HJ, Andreae M, Tillmann U. A systematic approach for evaluating the quality of
experimental toxicological and ecotoxicological data. Regul Toxicol Pharmacol 1997; 25(1): 1-5.
23
Luch A. Cell cycle control and cell division: implications for chemically induced carcinogenesis.
Chembiochem 2002; 3(6): 506-516.
24
Rice S, Whitehead SA. Phytoestrogens and breast cancer--promoters or protectors? Endocr Relat
Cancer 2006; 13(4): 995-1015.
25
Rice S, Whitehead SA. Phytoestrogens oestrogen synthesis and breast cancer. J Steroid Biochem Mol
Biol 2008; 108(3-5): 186-195.
26
Silva LB, Van der Laan JW. Mechanisms of nongenotoxic carcinogenesis and assessment of the
human hazard. Regul Toxicol Pharmacol 2000; 32(2): 135-143.
27
Singh PB, Matanhelia SS, Martin FL. A potential paradox in prostate adenocarcinoma progression:
oestrogen as the initiating driver. Eur J Cancer 2008; 44(7): 928-936.
28
Trosko JE, Yotti LP, Warren ST, Tsushimoto G, Chang C. Inhibition of cell-cell communication by
tumor promoters. Carcinog Compr Surv 1982; 7: 565-585.
29
Watson RE, Goodman JI. Epigenetics and DNA methylation come of age in toxicology. Toxicol Sci
2002; 67(1): 11-16.
40
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
30
Williams GM. Mechanisms of chemical carcinogenesis and application to human cancer risk
assessment. Toxicology 2001; 166(1-2): 3-10.
Literatuur
41
42
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
A
De commissie
B
Europese Unie: Richtlijn 93/21/EEG
C
International Agency for Research on Cancer
D
Duitsland: MAK-Kommission
E
Globally Harmonized System
F
Eindpunten van carcinogene werkingsmechanismen
G
Stappen in het classificatieproces volgens het Europees agentschap voor
chemische stoffen
H
Beoordelen van de kwaliteit van het onderzoek ten behoeve van de classificatie van carcinogene stoffen
Bijlagen
43
44
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Bijlage
A
De commissie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
prof. dr. G.J. Mulder, voorzitter
emeritus hoogleraar toxicologie, Universiteit Leiden, Leiden
dr. P.J. Boogaard
toxicoloog, SHELL International BV, Den Haag
dr. M.J.M. Nivard
moleculair bioloog en genetisch toxicoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
dr. G.M.H. Swaen
epidemioloog, Dow Benelux NV, Terneuzen
prof. dr. R.A. Woutersen
hoogleraar translationele toxicologie, Wageningen University, Wageningen;
toxicologisch patholoog, TNO Kwaliteit van Leven, Zeist
prof. dr. ir. A.A. van Zeeland
emeritus hoogleraar moleculaire stralingsdosimetrie en mutagenese, Leids
Universitair Medisch Centrum, Leiden
prof. dr. E.J.J. van Zoelen
hoogleraar celbiologie, Radboud Universiteit Nijmegen, Nijmegen
dr. A.S.A.M. van der Burght, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
dr. J.M. Rijnkels, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
De commissie
45
De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies – waaronder sinds 1 februari 2008 ook
de leden van de RGO – worden benoemd op persoonlijke titel, wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen
bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie.
Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de
voorzitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de
Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt
daarom aan commissieleden gevraagd door middel van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en andere materiële en
niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of gemelde belangen reden
zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het dan mogelijk
maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens
de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn
verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de
hoogte zijn.
46
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Bijlage
B
Europese Unie: Richtlijn 93/21/EEG
De EU categorieën bestaan kort samengevat uit:
• Category 1: Substances known to be carcinogenic to man.
• Category 2: Substances which should be regarded as if they are carcinogenic
to man.
• Category 3: Substances which cause concern for man owing to possible carcinogenic effects but in respect of which the available information is not adequate for making a satisfactory assessment.
• Category 3A: Substances are well investigated, but the data are insufficient for classification in category 2.
• Category 3B: Substances are insufficiently investigated, the data are
inadequate but raise concern for man.
• No classification.
Categorie 1
Stoffen worden in categorie 1 geclassificeerd als er voldoende bewijs is in de
mens voor een causale relatie tussen blootstelling aan een stof en de ontwikkeling van kanker. Classificatie in deze categorie geschiedt in principe op basis van
epidemiologische gegevens.
Europese Unie: Richtlijn 93/21/EEG
47
Categorie 2
Classificatie in categorie 2 wordt aangeraden als er voldoende bewijs bestaat
voor een sterk vermoeden, dat blootstelling van mensen aan een stof resulteert in
de ontwikkeling van kanker. Deze classificatie is in het algemeen gebaseerd op
(a) geschikte chronische dierstudies en (b) andere relevante informatie. Voor het
plaatsen in categorie 2 zijn nodig:
• positieve resultaten (verhoging van het aantal kwaadaardige tumoren) in
twee diersoorten of
• positieve resultaten (verhoging van het aantal kwaadaardige tumoren) in één
diersoort aangevuld met ondersteund bewijs zoals gegevens met betrekking
tot genotoxiciteit, metabolische of biochemische studies, inductie van goedaardige tumoren in een tweede diersoort, of een structureel verband met een
ander bewezen carcinogeen.
Categorie 3
Er zijn aanwijzingen in dierexperimentele studies dat blootstelling aan een verbinding kanker kan veroorzaken. De informatie is echter niet voldoende om de
stof in categorie 2 te plaatsen. Categorie 3 bestaat uit twee subcategorieën:
3A Stoffen die goed zijn onderzocht maar waarvoor het bewijs voor een kankerverwekkend effect onvoldoende is om in categorie 2 geplaatst te worden. Van
aanvullende informatie wordt niet verwacht dat zij verdere informatie met
betrekking tot de indeling oplevert.
3B Stoffen die onvoldoende zijn onderzocht. De beschikbare gegevens zijn
ontoereikend, maar geven reden tot bezorgdheid voor de mens. De indeling is
voorlopig; verdere experimenten zijn nodig voordat een definitief besluit
genomen kan worden.
Er is een aantal redenen waarom classificatie in categorie 3 de voorkeur verdient
boven classificatie in categorie 2, ook al lijkt classificatie in 2 mogelijk, namelijk
als:
• het carcinogene effect pas optreedt bij hoge blootstelling (hoger dan de
MTD*);
• de tumorincidentie is verhoogd in weefsel waarvan bekend is dat de spontane
tumor vorming hoog is (met name bij een hoog doseringsniveau);
*
MTD: Maximal tolerated dose (maximaal te verdragen dosering).
48
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
•
•
•
•
de tumoren alleen worden waargenomen op de plaats van blootstelling (bijvoorbeeld rond intraperitoneale of intraveneuze injectieplaats) – terwijl de
relevantie blootstelling oraal, dermaal, of inhalatoir is – of alléén in gevoelige testsystemen;
van het doelorgaan bekend is dat deze niet relevant is voor de mens;
er geen informatie beschikbaar is over de genotoxiciteit;
er tumoren zijn geïnduceerd als gevolg van een soortspecifiek werkingsmechanisme dat voor de mens niet van belang is.
Europese Unie: Richtlijn 93/21/EEG
49
50
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Bijlage
C
International Agency for Research on
Cancer
De International Agency for Research on Cancer (IARC) beoordeelt carcinogene
eigenschappen van stoffen en hanteert daarbij een eigen indeling, die hieronder is
samengevat*.
Group 1
The agent is carcinogenic to humans (sufficient human data, or less than sufficient human data with sufficient evidence in experimental animals).
Group 2A
The agent is probably carcinogenic to human (limited (or exceptionally inadequate) evidence in humans and sufficient evidence of carcinogenicity in experimental animals).
*
Bron: http://monographs.iarc.fr
International Agency for Research on Cancer
51
Group 2B
The agent is possibly carcinogenic to humans (limited (or exceptionally inadequate) evidence in humans and less than sufficient evidence of carcinogenicity in
experimental animals).
Group 3
The agent is not classifiable as to its carcinogenicity to humans (inadequate evidence in humans and limited or inadequate evidence of carcinogenicity in experimental animals).
Group 4
The agent is probably not carcinogenic to humans.
52
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Bijlage
D
Duitsland: MAK-Kommission
In Duitsland wordt er naast het EU-classificatiesysteem ook een ander systeem
van classificeren gebruikt. Dit systeem is opgezet door de Duitse MAK-Kommission van de Duitse Forschungsgemeinschaft. In dat systeem worden vijf categorieën onderscheiden*.
Category 1
Substances that cause cancer in man and can be assumed to make a significant
contribution to cancer risk. Epidemiological studies provide adequate evidence
of a positive correlation between the exposure of humans and the occurrence of
cancer. Limited epidemiological data can be substantiated by evidence that the
substance causes cancer by a mode of action that is relevant to man.
Category 2
Substances that are considered to be carcinogenic for man because sufficient data
from long-term animal studies or limited evidence from animal studies substantiated by evidence from epidemiological studies indicate that they can make a significant contribution to cancer risk. Limited data from animal studies can be
*
Bron http://www.dfg.de
Duitsland: MAK-Kommission
53
supported by evidence that the substance causes cancer by a mode of action that
is relevant to man and by results of in vitro tests and short-term animal studies.
Category 3
Substances that cause concern that they could be carcinogenic for man but cannot be assessed conclusively because of lack of data. The classification in Category 3 is provisional.
Category 3A
Substances for which the criteria for classification in Category 4 or 5
are fulfilled but for which the database is insufficient for the establishment of a MAK value.
Category 3B
Substances for which in vitro or animal studies have yielded evidence
of carcinogenic effects that is not sufficient for classification of the
substance in one of the other categories. Further studies are required
before a final decision can be made. A MAK or BAT value can be
established provided no genotoxic effects have been detected.
Category 4
Substances with carcinogenic potential for which a non-genotoxic mode of
action is of prime importance and genotoxic effects play no or at most a minor
part provided the MAK and BAT values are observed. Under these conditions no
significant contribution to human cancer risk is expected. The classification is
supported especially by evidence that, for example, increases in cellular proliferation, inhibition of apoptosis or disturbances in cellular differentiation are
important in the mode of action. To characterize the cancer risk, the manifold
mechanisms contributing to carcinogenesis and their characteristic dose-timeresponse relationships are taken into consideration.
Voorbeelden van stoffen in deze categorie zijn: aniline, chloroform, DEHP, formaldehyde, glutaaraldehyde, lindaan, tetrahydofuran en 2,3,7,8-TCDD.
54
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Category 5
Substances with carcinogenic and genotoxic effects, the potency of which is considered to be so low that, provided the MAK and BAT values are observed, no
significant contribution to human cancer risk is to be expected. The classification
is supported by information on the mode of action, dose-dependence and toxicokinetic data pertinent to species comparison.
Voorbeelden van stoffen in deze categorie zijn: aceetaldehyde, ethanol en styreen.
Duitsland: MAK-Kommission
55
56
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Bijlage
E
Globally Harmonized System
Definitions
The term carcinogen denotes a chemical substance or a mixture of chemical substances which induce cancer or increase its incidence. Substances which have
induced benign and malignant tumours in well performed experimental studies
on animals are considered also to be presumed or suspected human carcinogens
unless there is strong evidence that the mechanism of tumour formation is not
relevant for humans.
Classification of a chemical as posing a carcinogenic hazard is based on the
inherent properties of the substance and does not provide information on the
level of the human cancer risk which the use of the chemical may represent.
Classification criteria for substances
For the purpose of classification for carcinogenicity, chemical substances are
allocated to one of two categories based on strength of evidence and additional
considerations (weight of evidence). In certain instances, route specific classification may be warranted.
Globally Harmonized System
57
Classification (category)
1
: Known or presumed human carcinogens
The placing of a chemical in Category 1 is done on the basis of epidemiological
and/or animal data. An individual chemical may be further distinguished:
1A
: Known to have carcinogenic potential for humans; the placing of a chemical is
largely based on human evidence.
1B
: Presumed to have carcinogenic potential for humans; the placing of a chemical is
largely based on animal evidence.
Based on strength of evidence together with additional considerations, such evidence may be derived from human studies that establish a causal relationship between human exposure to a chemical and the development of cancer (known
human carcinogen). Alternatively, evidence may be derived from animal experiments for which there is sufficient evidence to demonstrate animal carcinogenicity
(presumed human carcinogen). In addition, on a case by case basis, scientific judgement may warrant a decision of presumed human carcinogenicity derived from
studies showing limited evidence of carcinogenicity in humans together with limited evidence of carcinogenicity in experimental animals.
2
: Suspected human carcinogens
The placing of a chemical in Category 2 is done on the basis of evidence obtained
from human and/or animal studies, but which is not sufficiently convincing to
place the chemical in Category 1. Based on strength of evidence together with
additional considerations, such evidence may be from either limited evidence of
carcinogenicity in human studies or from limited evidence of carcinogenicity in
animal studies
Classification as a carcinogen is made on the basis of evidence from reliable and
acceptable methods, and is intended to be used for chemicals which have an
intrinsic property to produce such toxic effects. The evaluations should be based
on all existing data, peer-reviewed published studies and additional data accepted
by regulatory agencies.
Carcinogen classification is a one-step, criterion-based process that involves two
interrelated determinations: evaluations of strength of evidence and consideration of all other relevant information to place chemicals with human cancer
potential into hazard categories.
Strength of evidence involves the enumeration of tumours in human and animal
studies and determination of their level of statistical significance. Sufficient
human evidence demonstrates causality between human exposure and the development of cancer, whereas sufficient evidence in animals shows a causal relationship between the agent and an increased incidence of tumours. Limited
evidence in humans is demonstrated by a positive association between exposure
58
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
and cancer, but a causal relationship cannot be stated. Limited evidence in animals is provided when data suggest a carcinogenic effect, but are less than sufficient. The terms “sufficient” and “limited” are used here as they have been
defined by the International Agency for Research on Cancer (IARC).
Additional considerations (weight of evidence): Beyond the determination of the
strength of evidence for carcinogenicity, a number of other factors should be considered that influence the overall likelihood that an agent may pose a carcinogenic hazard in humans. The full list of factors that influence this determination is
very lengthy, but some of the important ones are considered here.
The factors can be viewed as either increasing or decreasing the level of concern
for human carcinogenicity. The relative emphasis accorded to each factor
depends upon the amount and coherence of evidence bearing on each. Generally
there is a requirement for more complete information to decrease than to increase
the level of concern. Additional considerations should be used in evaluating the
tumour findings and the other factors in a case-by-case manner.
Some important factors which may be taken into consideration, when assessing
the overall level of concern are:
• tumour type and background incidence
• multisite responses
• progression of lesions to malignancy
• reduced tumour latency.
Additional factors which may increase or decrease the level of concern include:
• whether responses are in single or both sexes
• whether responses are in a single species or several species
• structural similarity or not to a chemical(s) for which there is good evidence
of carcinogenicity
• routes of exposure
• comparison of absorption, distribution, metabolism and excretion between
test animals and humans
• the possibility of a confounding effect of excessive toxicity at test doses
• mode of action and its relevance for humans, such as mutagenicity, cytotoxicity with growth stimulation, mitogenesis, immunosuppression.
Globally Harmonized System
59
Mutagenicity: It is recognized that genetic events are central in the overall process of cancer development. Therefore evidence of mutagenic activity in vivo
may indicate that a chemical has a potential for carcinogenic effects.
The following additional considerations apply to classification of chemicals into
either Category 1 or Category 2. A chemical that has not been tested for carcinogenicity may in certain instances be classified in Category 1 or Category 2 based
on tumour data from a structural analogue together with substantial support from
consideration of other important factors such as formation of common significant
metabolites, e.g. for benzidine congener dyes.
The classification should also take into consideration whether or not the chemical is absorbed by a given route(s); or whether there are only local tumours at
the site of administration for the tested route(s), and adequate testing by other
major route(s) show lack of carcinogenicity.
It is important that whatever is known of the physico-chemical, toxicokinetic
and toxicodynamic properties of the substances, as well as any available relevant
information on chemical analogues, i.e. structure activity relationship, is taken
into consideration when undertaking classification.
It is realized that some regulatory authorities may need flexibility beyond
that developed in the hazard classification scheme. For inclusion into Safety Data
Sheets, positive results in any carcinogenicity study performed according to good
scientific principles with statistically significant results may be considered.
The relative hazard potential of a chemical is a function of its intrinsic
potency. There is great variability in potency among chemicals, and it may be
important to account for these potency differences. The work that remains to be
done is to examine methods for potency estimation Carcinogenic potency as used
here does not preclude risk assessment. The proceedings of a WHO/IPCS workshop on the Harmonization of Risk Assessment for Carcinogenicity and Mutagenicity (Germ cells)-A Scoping Meeting (1995, Carshalton, UK), points to a
number of scientific questions arising for classification of chemicals, e.g. mouse
liver tumours, peroxisome proliferation, receptor-mediated reactions, chemicals
which are carcinogenic only at toxic doses and which do not demonstrate mutagenicity. Accordingly, there is a need to articulate the principles necessary to
resolve these scientific issues which have led to diverging classifications in the
past. Once these issues are resolved, there would be a firm foundation for classification of a number of chemical carcinogens.
60
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Background guidance
Excerpts from monographs of the International Agency for Research on Cancer
(IARC) Monographs Programme on the Evaluation of the Strength of Evidence
of Carcinogenic Risks to Humans follow [as in 2.6.1 and 2.6.2].
Carcinogenicity in humans
The evidence relevant to carcinogenicity from studies in humans is classified
into one of the following categories:
a sufficient evidence of carcinogenicity: the Working Group considers that a
causal relationship has been established between exposure to the agent, mixture or exposure circumstance and human cancer. That is, a positive relationship has been observed between the exposure and cancer in studies in which
chance, bias and confounding could be ruled out with reasonable confidence;
b limited evidence of carcinogenicity: A positive association has been
observed between exposure to the agent, mixture or exposure circumstance
and cancer for which a causal interpretation is considered by the Working
Group to be credible, but chance, bias or confounding could not be ruled out
with reasonable confidence.
In some instances the above categories may be used to classify the degree of evidence related to carcinogenicity in specific organs or tissues.
Carcinogenicity in experimental animals
The evidence relevant to carcinogenicity in experimental animals is classified
into one of the following categories:
1 sufficient evidence of carcinogenicity: The Working Group considers that a
causal relationship has been established between the agent or mixture and an
increased incidence of malignant neoplasms or of an appropriate combination of benign and malignant neoplasms in (i) two or more species of animals
or (ii) in two or more independent studies in one species carried out at different times or in different laboratories or under different protocols;
2 exceptionally, a single study in one species might be considered to provide
sufficient evidence of carcinogenicity when malignant neoplasms occur to an
unusual degree with regard to incidence, site, type of tumour or age at onset;
Globally Harmonized System
61
3
limited evidence of carcinogenicity: the data suggest a carcinogenic effect
but are limited for making a definitive evaluation because, e.g. (i) the evidence of carcinogenicity is restricted to a single experiment; or (ii) there are
unresolved questions regarding the adequacy of the design, conduct or interpretation of the study; or (iii) the agent or mixture increases the incidence
only of benign neoplasms or lesions of uncertain neoplastic potential, or of
certain neoplasms which may occur spontaneously in high incidences in certain strains.
Bron: http://www.unece.org
62
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Bijlage
F
Eindpunten van carcinogene
werkingsmechanismen
Eindpunt
Mechanisme(n)
Genotoxisch
Nietgenotoxisch
Stochastisch Niet
Stochastisch
DNA-adducten
DNA-breuken
Genmutaties (mutaties,
deleties, amplificaties,
breuken, translocaties)
Structurele chromosoomafwijkingen (translocaties, deleties, sister
chromatid exchanges)
Numerieke chromosoomafwijkingen (aneuploïdie, polyploïdie;
micronucleï)
Veranderingen
genexpressie
•
•
•
•
•
•
•
directe interactie met DNA
remming DNA-herstelenzymen
directe interactie met DNA
replicatie van beschadigd DNA
remming DNA-herstelenzymen
replicatie van beschadigd DNA (alkylering)
remming DNA-herstelenzymen
• replicatie van beschadigd DNA (alkylering), intercalaties, cross-links)
• remming DNA-herstelenzymen
• remming topoisomerasen
• replicatie van beschadigd DNA (alkylering, intercalaties, cross-links)
• remming topoisomerasen
• verstoring spoelapparaat
• alle bovengenoemde mogelijkhedena
• epigenetisch: DNA-hypo- of hyper-methylering aan
cytosine
• epigenetisch: verstoring (de)acetylering histonen
• verstoring receptorgestuurde regulatie transcriptie van
genen
Eindpunten van carcinogene werkingsmechanismen
+
+
+
+
-
+
+
+
-
+
-
+
+
-
+
-
+
+
+
-
-
-
+
+
-
-
+
63
Veranderingen normale
celproliferatie en differentiatie, inductie celtransformatie
a
64
alle bovengenoemde mogelijkhedena
verstoring hormoonhuishouding
immunosuppressie
cytotoxiciteit en chronische irritatie
verstoring activiteit van groeifactoren en signaalstoffen
• verstoring receptor gestuurde regulatie celdeling
• verstoring intracellulaire communicatie (via gap junctions)
•
•
•
•
•
-
-
+
+
+
-
-
+
+
-
-
+
Genmutaties, structurele en numerieke chromosoomafwijkingen kunnen uiteindelijk leiden tot een veranderde genexpressie
en celproliferatie.
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Bijlage
G
Stappen in classificatieproces volgens
het Europees agentschap voor
chemische stoffen
Step 1:
Gather all available information
↓
Step 2:
Examine information to ensure it is adequate and reliable
↓
Step 3:
Evaluate available information against classification criteria
↓
Step 4:
Decide on appropriate classification
Bron: http://echa.europa.eu/
Stappen in classificatieproces volgens het Europees agentschap voor chemische stoffen 65
66
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
Bijlage
H.1
H
Beoordelen kwaliteit onderzoek ten
behoeve van de classificatie van
carcinogene stoffen
Epidemiologisch onderzoek
Voor het vaststellen van het gewicht dat een epidemiologisch onderzoek bijdraagt aan de classificatie van carcinogene stoffen is het van belang de kwaliteit
van de studie in te schatten. Kwaliteitsbeoordeling kan op een systematische
wijze plaatsvinden door het hanteren van een set kwaliteitscriteria (zie CBOrichtlijnen*). Deze criteria dienen de essentiële kenmerken van het onderzoek te
bestrijken. Voor epidemiologisch onderzoek naar carcinogene effecten van blootstelling aan carcinogene stoffen zijn in principe twee onderzoeksopzetten van
belang: het patiënt-controle onderzoek en het cohortonderzoek. Voor het classificeren van kankerverwekende stoffen is het cohortonderzoek de meest voorkomende informatiebron. Aangezien de opzet van het cohort en het case-control
onderzoek wezenlijk van elkaar verschilt zijn de kwaliteitscriteria ook verschillend.
Kwaliteitscriteria voor cohortonderzoek:
a Is er een duidelijke specifieke a priori hypothese onderzocht?
b Is het samenstellen van de blootgestelde groep zodanig gedaan dat het cohort
aan het begin van follow-up qua ziektekansen vergelijkbaar mag worden verondersteld met de referentie groep? Dus, zouden beide groepen eenzelfde
*
CBO: Centraal Begeleidingsorgaan van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg.
Beoordelen kwaliteit onderzoek ten behoeve van de classificatie van carcinogene stoffen67
c
d
e
f
kankerincidentiepatroon vertonen als de te onderzoeken stof niet kankerverwekkend zou zijn (het healthy-worker effect is geen reden tot afwijzing)?
Is de ziektestatus op een vergelijkbare wijze vastgesteld voor wat betreft de
blootgestelde groep en de referentiegroep?
Is de volledigheid en wijze waarop de follow-up is uitgevoerd betrouwbaar?
Is de statistische analyse adequaat, waarbij voor leeftijdsverschillen, duur en
periode van follow-up is gecorrigeerd?
Is de invloed van verstorende variabelen, die in staat zouden zijn de waargenomen verhoging in gezondheidseffecten te veroorzaken, op adequate wijze
onder controle gebracht?
Aan criteria a, b, c, d en e moet altijd zijn voldaan. Voor criterium f geldt dat als
er substantiële gedocumenteerde co-expositie is aan een stof die eenzelfde type
carcinogeen effect heeft, aannemelijk dient te worden gemaakt dat deze co-expositie niet de oorzaak van het waargenomen effect is. Om aan criterium f te voldoen is het niet noodzakelijk dat voor een potentieel sterke confounder
(bijvoorbeeld roken of alcohol gebruik) is gecontroleerd.
Kwaliteitscriteria voor case-controle onderzoek:
g Is er een duidelijke specifieke a priori hypothese onderzocht?
h Is de samenstelling van de patiëntengroep en controlegroep zodanig dat de
prevalentie van de blootstelling, als er geen verband is tussen ziekte en blootstelling, vergelijkbaar zou zijn?
i Is de blootstelling op een valide wijze vastgesteld, onafhankelijk van, en zonder de ziektestatus te weten?
j Is de statistische analyse adequaat uitgevoerd?
k Is de ziektestatus op een valide wijze vastgesteld, en onafhankelijk van de
blootstellingstatus?
l Is de invloed van verstorende variabelen op adequate wijze onder controle
gebracht, hetzij in de statistische analyse, hetzij in de samenstelling van de
patiëntengroepen?
Aan criteria g, h, i en j moet altijd zijn voldaan. Daarnaast mag aan één van de
twee resterende criteria niet voldaan zijn. Als er gedocumenteerde gecombineerde blootstelling is aan een stof die eenzelfde type (wat betreft doelorgaan)
bewezen carcinogeen effect heeft, dient aannemelijk te worden gemaakt dat deze
co-expositie niet de oorzaak van het waargenomen effect is. Deze aanvullende
eis geldt alleen voor co-exposities sterk gecorreleerd aan de te onderzoeken
68
Leidraad classificatie carcinogene stoffen
blootstelling, dus niet voor bijvoorbeeld roken in het geval van long- of blaaskanker.
H.2
Dierexperimenteel onderzoek
Klimisch e.a. (1997) heeft criteria opgesteld die gebruikt kunnen worden bij het
systematisch beoordelen van de kwaliteit van dierexperimenten.22 Deze criteria
zijn door verschillende instanties overgenomen of bewerkt om de kwaliteit van
dierexperimentele studies te evalueren. Studies die vallen in betrouwbaarheidscategorie 1 en 2 lijken geschikt voor de onderbouwing van een classificatie.
Code of reliability
1
1a
1b
1c
Category of reliability
Reliable without restriction
'Good laboratory practice' guideline study (OECD, EC,EPA, FDA, etc
Comparable to guideline study
Test procedure in accordance with national standard methods (AFNOR, DIN,
etc.)
1d
Test procedure in accordance with generally accepted scientific standards and
described in sufficient detail
2
Reliable with restrictions
2a
Guideline study without detailed documentation
2b
Guideline study with acceptable restriction
2c
Comparable to guideline study with acceptable restrictions
2d
Test procedure in accordance with national standard methods with acceptable restriction
2e
Study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment
2f
Accepted calculation method
2g
Data from handbook or collection of data
3
Not reliable
3a
Documentation insufficient for assessment
3b
Significant methodological deficiencies
3c
Unsuitable test system
4
Not assignable
4a
Abstract
4b
Secondary literature
4c
Original reference not yet available
4d
Original reference not translated
4e
Documentation insufficient for assessment
Bron: Klimisch e.a. 1997.22
Beoordelen kwaliteit onderzoek ten behoeve van de classificatie van carcinogene stoffen69
70
Leidraad classificatie carcinogene stoffen