targeted therapie: nieuwe ontwikkelingen

targeted therapie:
nieuwe ontwikkelingen
Henk Mallo
Verpleegkundig specialist medische
oncologie AVL
Disclosure belangen spreker
(potentiële) belangenverstrengeling
Geen
Voor bijeenkomst mogelijk relevante
relaties met bedrijven
 Sponsoring of onderzoeksgeld:
geen
 Honorarium of andere (financiële) vergoeding: geen
 Aandeelhouder:
geen
 Andere relatie:
geen
Inhoud
•
•
•
•
•
Basis targeted therapies
Geschiedenis
Nieuwe ontwikkelingen ‘small molecules’
Nieuwe ontwikkelingen immunotherapie
Conclusies
4
Basis targeted therapies
• Signaaltransductie
• Immuunrespons
• Kenmerken van kanker
5
6
Signaaltransductie
7
www.biooncology.com/biological-pathways
Geschiedenis
10
Imatinib bij CML
11
12
13
CML & targeted therapies
2013
bosutinib &
ponatinib
Adapted from Oliver Hantschel, and Giulio Superti-Furga J
Cell Biol 2012;199:571-575
Niercelcarcinoom & targeted therapies
TKI, e.g. sunitinib
pazopanib, axitinib,
sorafenib
bevacizumab
Albiges et al.
The Oncologist
2012
NSCLC
16
bron: www.biooncology.com
Immunologisch effecten
monoklonale antilichamen
Farmacotherapeutisch kompas
Nieuwe ontwikkelingen
• ‘small molecules’
• Immunotherapie
19
Nieuwe ontwikkelingen
• ‘small molecules’
• Immunotherapie
20
BRAF
21
illustratie: www.biooncology.com
Metastatic Melanoma
DNA
analyse
Vemurafenib
BRAF
mutatie
Bron: Lancet Oncology 2013
23
MEK
24
illustratie: www.biooncology.com
25
26
27
28
BRAF & MEK versus BRAF
BRAF & MEK versus BRAF
Ontwikkelingen BRAF-MEK
• Neo-adjuvant
• Adjuvant
• Sequentieel
31
Dy, & Adjei , Understanding, Recognizing, and Managing Toxicities of Targeted Anticancer Therapies, CA CANCER J CLIN; 2013
Nieuwe ontwikkelingen
• ‘small molecules’
• Immunotherapie
33
anti-CTLA-4
Immunotherapie
36
Anti-PD1
Patiënten met
inoperabel of
gemetastaseerd
melanoom die nog
niet behandeld
waren met
ipilimumab en die
≤1 voorafgaande
therapie hadden
gekregen, werden
gerandomiseerd
Pembrolizumab 10 mg/kg IV elke 2
wkn
(N=279)
R
1:1:1
N=834
Ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit
Pembrolizumab 10 mg/kg IV elke 3
wkn
(N=277)
Ipilimumab 3 mg/kg IV elke 3 weken
(N=278)
N Engl J Med Volume 372(26):2521-2532 June 25, 2015
4 cycli of tot ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit of de
beslissing van de onderzoeker
om de behandeling te stoppen
of intrekking van de
toestemming van de patiënt
Kaplan–Meier Estimates of Progression-free and Overall
Survival.
PFS 6 maanden:
47.3%* vs. 46.4%** vs 26.5%***
Survival12 maanden:
74.1%* vs. 68.4%** vs. 58.2%***
RR:
33.7%* vs. 32.9%** vs. 11.9%***
* Pembrolizumab 2 wekelijks
** Pembrolizumab 3 wekelijks
*** Ipilimumab
Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:2521-2532
Prespecified Subgroup Analysis of Progression-free and
Overall Survival, According to Pembrolizumab Regimen.
Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:2521-2532
Adverse Events
Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:2521-2532
ORR: 38%
ORR: 10%
45
Anti-CTLA-4 + anti PD-1
Ontwikkelingen immunotherapie
• Uitbreiding naar andere tumortypen
• Nieuwe combinaties bij melanoom: CT, TT
met als basis anti PD1/PDL1
• Adjuvante setting bij melanoom met antiPD1
• Keuzes in behandeling op basis van
biomarkers (bloed en tumor)
• Anti-PD-L1: avelumab, atezolizumab
Verbetering van de lange termijn overleving van
patiënten behandeld met immunotherapie
1.0
• Baseline predictors/biomarker
0.9
Proportion Alive
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
12
24
36
48
60
Months
72
84
96
108
120
10 years
LDH en BSE zijn voorspellend voor responskans
ipilimumab
1
LDH baseline
P < 0.001
≤ ULN
> ULN
2
ESR baseline
P = 0.002
≤ ULN
> ULN
Node
3 (n
= 32)
N = 32
(27%)
100
CR: N = 6
PR: N = 11
80
N 5=(n
73=(62%)
Node
73)
NodeN4=(n12
= 12)
(7%)
CR: N = 0
PR: N = 3
100
80
80
60
60
60
40
40
40
20
20
20
0
5
10
15
20
Time (months)
25
30
0
5
10
15
20
25
CR: N = 1
PR: N = 6
100
0
Time (months)
Kelderman et al., CII 2014
5
10
15
Time (months)
20
25
59
60
EORTC1325
61
‘Financiële toxiciteit’
Conclusies
Small molecules:
• behandeling op basis van activerende mutaties
• resistentiemechanismen achterhalen
Immunotherapie:
• Meerdere indicatiegebieden volgen
• Verbeteren immuunrespons
Kostenaspect
65