Publiekslezing ALS_2016_Prof Leonard van den Berg

Publiekslezing 2016
Leonard van den Berg
Neuromusculaire Ziekten, UMC Utrecht
1
ALS Centrum Nederland
• Betere diagnose
• Betere zorg
• Betere behandeling
• In heel Nederland
• ALS ‘awareness’ verbeteren
• Internationale samenwerking
2
150 JAAR GELEDEN…..
1866: ALS voor het eerst beschreven
3
3
Wat is ALS?
• Aandoening van de motorische zenuwcellen in zowel de
hersenen als het ruggenmerg
• Kan ontstaan op elke volwassen leeftijd
• Progressieve ziekte
• Gemiddelde overleving is 3 jaar na de eerste klachten
• 5-10 % komt in de familie voor
• 5% combinatie met FTD
• 500 nieuwe patiënten per jaar
• Over de hele wereld overlijden elk jaar 400,000 mensen
aan ALS
• 1:300 mensen overlijden aan ALS
• Geen effectieve therapie
4
Wat is ALS? ALS is variabel ziektebeeld
• Aandoening van de motorische zenuwcellen in zowel de
hersenen als het ruggenmerg
• Kan ontstaan op elke volwassen leeftijd
• Progressieve ziekte
• Gemiddelde overleving is 3 jaar na de eerste klachten
• 5-10 % komt in de familie voor
• 5% combinatie met FTD
• 500 nieuwe patiënten per jaar
• Over de hele wereld overlijden elk jaar 400,000 mensen
aan ALS
• 1:300 mensen overlijden aan ALS
• Geen effectieve therapie
5
6
6
7
8
9
• Geen diagnostische test
• Anamnese en N.O.
• Uitsluiten andere ziekten
– lab
– neurofysiologisch onderzoek
– MRI
• Duur tot stellen diagnose 9 maanden
(was 18 maanden)
10
• ALS is speerpunt van UMC Utrecht voor patiëntenzorg en
wetenschappelijk onderzoek
• 3 hoogleraren
• Laboratorium en onderzoekskamers
• ALS spreekuren, nieuwe polikliniek
• 2 verpleegkundig specialisten
• 40 ALS teams
• Zorgvernieuwing: E-health
• Externe hulp
• Onderzoekers, informatievoorziening
• Internationale samenwerking
11
Patient-driven
12
www.projectmine.com
• Basis voor nieuwe medicijnen
13
14
15
• 5-10 % familiaire ALS
• 90-95% sporadische ALS
• Genetisch
• Gen x Omgeving/levensstijl
16
Gen
Omgeving
ALS
17
18
19
• 35% familiaire ALS
• 5% sporadische ALS
• 1:20 patienten met ALS hebben C9orf72
repeat expansie
• Gen therapie
20
21
• Fenotype
22
Verdunning van motorische hersenschors
bij mensen met ALS
23
Verstraete et al. 2012
Walhout et al. 2014
• Hersenstructuren van patiënten worden tijdens de ziekte kleiner
• Ook structuren buiten de motorische hersenschors zijn betrokken
24
Westeneng et al. 2014
25
• Verbindingen van gebieden voor spierfunctie aangedaan bij ALS-patiënten
• Uitgebreid netwerk van aangedane verbindingen door de tijd
• Aanwijzingen voor verspreiding van ziekte via hersenverbindingen
26
Schmidt et al. in preparation
Verstraete et al. 2010
27
ALS Biobank en
Database
28
In totaal 3000 ALS, PLS en
PSMA-patiënten en 6000
controle personen
29
30
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Calorierijker dieet (meer cholesterol)
Lagere BMI is risicofactor
Meer fysieke inspanning is risicofactor
Hypercholesterolemie beschermend
Minder cardiovasculaire ziekten (ook bij familieleden)
 hypermetabolisme
Roken risicofactor
Alcohol beschermend
Blootstelling uitlaatgassen is risicofactor
Voeding: vitaminen, groente is beschermend
Gebruik anticonceptie is beschermend
Grotere datasets, internationaal
31
32
33
34
05/01/2017
34
35
05/01/2017
35
DNA → Ziekte
Variatie
DNA → RNA → Eiwit
36
DNA → Ziekte
Variatie
DNA → RNA → Eiwit
Variatie
37
DNA → Ziekte
Variatie
DNA → RNA → Eiwit
Meer / minder / ander
38
DNA → Ziekte
Variatie
DNA → RNA → Eiwit
Meer / minder / ander
Effect = afh. ernst van verandering
39
• 10% familiair
• 65% vanuit de genen (DNA)
– Tweelingen
• Omgevingsfactoren
40
41
www.projectmine.com
42
Status project MinE
43
Wat is er tot nu toe al bereikt?
• Ism internationale collega’s, 4 (!) nieuwe ALS
genen in anderhalf jaar:
• TUBA4A
• TBK1
• C21orf2
• NEK1
• Drie stukjes DNA (gen nog niet zeker)
44
05/01/2017
44
45
Compute e-Infrastructure @ SURFsara
Cartesius National Supercomputer (Phase 1)
Bull bullx, 13984 cores,
59.5 TB of memory,
2.4 PB of disk space,
481 TFlop/s
LISA National Compute Cluster
Dell cluster
8960 cores
30 TB of memory,
158 TFlop/s
Number 45 in top 500 supercomputers in the world!
Grid Resources & mass storage
5000 Cores, >4 PB disk,
>6 PB tape
11 BioInfo Sites Life Science Grid
High Energy Physics, Astronomy, BioInfo
Innovative Infrastructures
HPC Cloud
Hadoop
Beehub
46
Network services
For data transfers
Point-to-point lightpaths: Connect
two sites with a high bandwidth
always-on connection
Bandwidth On Demand (BoD):
Connect multiple sites using
lightpaths and create connections
when needed
1-10 GB/s
SURFconext authorization &
authentication
47
05/01/2017
47
MinE: Wat heb je eraan?
• ALS modellen: “snel” medicijnen screenen
• “Precision medicine”
48
iPSC based disease modelling
49
11/4/13
• Doel: minstens 25% van alle patiënten in trials
• Big data in ALS trials – precision medicine
• Trial design
• Europa/internationaal
50
• patiënten in trials
• Big data in ALS trials – precision
medicine
• Trial design
• Europa/internationaal
51
52
05/01/2017
52
53
05/01/2017
53
54
54
55
56
05/01/2017
56
57
• Voorspelling van overleving van individuele ALS
patienten
• Voordelen:
– “Personalized medicine”
– Tijdige interventies
– Stratificatie in trials
58
60%
Percentage
40%
20%
0%
59
Yes
No
I don't know
Stap
1
Data verzameling
2
Missing data
3
Selectie van variabelen
4
Interne validatie
5
Externe validatie
6
Sensitiviteits analyses
7
Implementatie
60
• Klinisch: locatie van ontstaan, leeftijd van
ontstaan, “definite” ALS, diagnostiche delay,
geforceerde vitale capaciteit, achteruitgang op
ALSFRS-R
• Cognitief: FTD
• Genetisch: C9orf72 repeat expansion
61
Country, PI
N
Country, PI
N
Belgium, Philip van Damme
833
Ireland, Orla Hardiman
1818
France, Phillippe Corcia
190
Portugal, Mamede de Carvalho
594
France, Phillippe Couratier
202
Switserland, Markus Weber
286
Germany, Albert Ludolph
443
The Netherlands, Leonard
1936
Germany, Julian Groβkreutz
343
UK, Ammar Al-Chalabi
1266
Germany, Susanne Petri
506
UK, Martin Turner
849
Italy, Adriano Chiò
1022
UK, Palmela Shaw
1187
Total
9 counties
62
Country, PI
N
Country, PI
N
Belgium, Philip van Damme
833
Ireland, Orla Hardiman
1818
France, Phillippe Corcia
190
Portugal, Mamede de Carvalho
594
France, Phillippe Couratier
202
Switserland, Markus Weber
286
Germany, Albert Ludolph
443
The Netherlands, Leonard
1936
Germany, Julian Groβkreutz
343
UK, Ammar Al-Chalabi
1266
Germany, Susanne Petri
506
UK, Martin Turner
849
Italy, Adriano Chiò
1022
UK, Palmela Shaw
1187
Total
9 counties
14 datasets
63
Country, PI
N
Country, PI
N
Belgium, Philip van Damme
833
Ireland, Orla Hardiman
1818
France, Phillippe Corcia
190
Portugal, Mamede de Carvalho
594
France, Phillippe Couratier
202
Switserland, Markus Weber
286
Germany, Albert Ludolph
443
The Netherlands, Leonard
1936
Germany, Julian Groβkreutz
343
UK, Ammar Al-Chalabi
1266
Germany, Susanne Petri
506
UK, Martin Turner
849
Italy, Adriano Chiò
1022
UK, Palmela Shaw
1187
Total
9 counties
14 datasets
64
11475 patients
Country 1
Country 2
Country 3
Country 4
Country 5
Country 6
Country 7
Country 8
Country 9
65
Country 10
Create
predicti
on
model
External
validation
Repeat
for all
combinat
ions and
all
imputed
datasets
Individual
participa
nt data
metaanalysis
1.0
Survival
Very long
Long
Intermediate
0.8
Short
Very short
Survival probability
Observed
Predicted
0.6
0.4
0.2
0.0
0
66
12
5-1-2017
24
36
48
60
72
Time since onset (months)
< Presentatietitel
84
96
- #
108
66
120
0.05
0.04
0.03
Survival group
Very short
density
Short
Intermediate
Long
Very long
0.02
No prediction
0.01
0.00
67
< Presentatietitel invullen >
5-1-2017 0 - # 67 12
24
36
48
60
72
Survival time (months)
84
96
108
120
68
• Predictie van overleving van individuele ALS
patienten gebaseerd op 8 verschillende
klinische, cognitieve en genetische markers is:
–Betrouwbaar
–Generaliseerbaar
–Gemakkelijk (met online tool)
69