antioxidanten bij kankertherapieën standaard

ANTIOXIDANTEN BIJ
KANKERTHERAPIEËN
ANTAGONISME OF SYNERGISME?
Een literatuurstudie
Drs. L.K. de Munck-Khoe
STANDAARD
KANKERTHERAPIEËN
Behoefte aan:
• Selectiviteit
• Lage toxiciteit
• Goede tolerantie
• Lage resistentievorming
• Verlenging levensduur met acceptabele
kwaliteit van leven
ANTIOXIDANTEN BIJ
KANKERTHERAPIEËN?
Veilig?
Zinvol?
Wanneer?
WEL ANTIOXIDANTEN
BIJ CHEMOTHERAPIE
GEEN ANTIOXIDANTEN
BIJ CHEMOTHERAPIE
•
•
•
•
•
effectiviteit chemotherapie ↓
tolerantie chemotherapie ↓
ongebruikelijke toxische effecten
procarcinogeen
lange termijn effect onbekend
ONCOLYTICA DIE
VRIJE RADICALEN GENEREREN
•Alkylerende stoffen
•
•
•
•
toxiciteit ↓
tolerantie ↑
effectiviteit chemotherapie ↑
verlenging remissie en
overlevingsduur
cyclofosfamide, ifosfamide, melfalan, busulfan
•Antitumorantibiotica
daunorubicine, doxorubicine, epirubicine,
bleomycine
•Platinaverbindingen
carboplatine, cisplatine
•Epipodofyllotoxinen
etoposide
1
ONCOLYTICA DIE GEEN
VRIJE RADICALEN GENEREN
ONDERZOEKS-KENMERKEN
• Opzet studie
– case-control
• Aantal deelnemers
– enkele tientallen
(min. 4, max. 1440)
• Duur van de studie
– enkele dagen tot een jaar
(max. follow-up 7 jaar)
•Antimetabolieten
fluorouracil, methotrexaat, gemcitabine
•Hormonen
tamoxifen
•Immonomodulantia
interferon-b, interleukine-2 en -12
• Stadium van kanker – zonder en met uitzaaiingen,
•Taxanen
resistent
– meestal enkelvoudig in hoge
dosering (> 10 x ADH)
docetaxel, paclitaxel
• Antioxidant
•Vinca alkaloïden
vincristine, vinblastine
ONDERZOCHTE
ANTIOXIDANTEN
ONDERZOCHTE
ANTIOXIDANTEN I
vitamine A
•
•
•
•
•
•
Antioxidantvitaminen
Thiolen
Selenium
Co-enzym Q10
Alfa-liponzuur
Melatonine
betacaroteen
vitamine E
vitamine E + C
vit. E + C + Se
vitamine C
2
ONDERZOCHTE
ANTIOXIDANTEN II
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
KANKERTHERAPIEËN EN
OXIDATIEVE STRESS
• Verlaging antioxidantstatus
thiolen
– acuut, chronisch, geleidelijk
selenium
co-enzym Q10
• Oxidatieve schade gezonde cellen
– korte en lange termijn bijwerkingen
melatonine
• Anorexie/cachexie-syndroom
2
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18
2
CHEMOTHERAPIE
ALGEMEEN (I)
Bijwerking
verminderd door
• stomatitis
− betacaroteen, vitamine E,
melatonine, glutamine
• mucositis m.d.k.
− glutathion, glutamine
CHEMOTHERAPIE
ALGEMEEN (II)
Bijwerking
verminderd door
• secundaire kanker
• anorexie/cachexie
− antioxidanten i.h.a.
− antioxidanten i.h.a.
(ALA, NAC, melatonine)
− progestagenen
• beenmergsuppressie, − glutathion, selenium,
melatonine
immuunsuppressie
− amifostine, filgragstim
• alopecia
− vitamine E?, glutathion?
ANTHRACYCLINEN
Bijwerkingen
verminderd door
• cardiotoxiciteit
− co-enzym Q10, melatonine
− dexrazoxaan
CISPLATINE
Bijwerkingen
verminderd door
• nefrotoxiciteit
−
−
−
−
• perifere neuropathie
• ototoxiciteit
glutathion, selenium
amifostine
glutathion, melatonine
N-acetylcysteïne
KORTE EN LANGE
TERMIJN EFFECTIVITEIT
RADIOTHERAPIE
Verhoging effectiviteit kankertherapie
Bijwerkingen
• xerostomie
• stomatitis
• diarree
• proctitis
• fibrose
verminderd door
– amifostine
− betacaroteen
− glutathion
− vitamine E + vitamine C
− vitamine E + pentoxifylline
•
•
•
vitamine A
melatonine
glutathion
(chemo, radio)
(chemo, immuun)
(chemo)
Toegenomen overlevingsduur
•
•
vitamine A
melatonine
(chemo)
(chemo, immuun, radio)
3
ANTIOXIDANTEN EN
ONCOLYTICA I
VERHOGING
EFFECTIVITEIT THERAPIE
ONCOLYTICA
• Antioxidantwerking
Antioxidanten
VRIJE
RADICALEN
TOXICITEIT
ANDERE
MECHANISMEN
CYTOTOXICITEIT
bijwerkingen
Antioxidantvitaminen
ANTIOXIDANTWERKING
• Vitaminewerking
• Overige metabole/fysiologische functies
• Cytotoxisch effect niet afhankelijk van
vrije radicalen
VITAMINEWERKING
• invloed op celcyclus
– stimulering differentiatie
– remming proliferatie
– inductie apoptose
• vermindering oxidatieve stress
• vermindering resistentie therapie
• vermindering resistentie therapie
– remming overexpressie geneesmiddelpomp
– stimulering celcyclus
– herstel gevoeligheid voor apoptose
CELCYCLUS EN
ONCOLYTICA
– remming activiteit geneesmiddelpomp
• immuunmodulatie
• remming angiogenese
• remming metastasering
ANTIOXIDANTEN EN
ONCOLYTICA
apoptose
*
ONCOLYTICA
*
Antioxidanten
S
*
G1
G2
G0
*
ANTIOXIoxidatieve
DANTEN
stress
CHEMO
VRIJE
RADICALEN
SPECIFIEKE
MECHANISMEN
M
TOXICITEIT
bijwerkingen
CYTOTOXICITEIT
Antioxidantvitaminen
4
FACTOREN DIE EFFECT
BEÏNVLOEDEN
•
•
•
•
•
•
ANTIOXIDANTEN BIJ
KANKERTHERAPIEËN
type tumor
type en dosis antioxidant
vorm antioxidant
type en dosis oncolyticum
dosisverhouding antioxidant/oncolyticum
tijdsrelatie antioxidant - chemotherapie
VEELBELOVEND
AFRADEN
verbetering met :
• cardiotoxiciteit (DOX, DAU)
co-enzym Q10
• nefrotoxiciteit (CIS)
glutathion
• effectiviteit, overlevingsduur
(chemo-, radiotherapie)
vitamine A, glutathion,
melatonine
melatonine
(immuuntherapie)
• bijwerking radiotherapie
vitamine E + vitamine C
vit. E + pentoxifylline
SAMENVATTING
Wel of geen antioxidanten?
wel
Welke antioxidanten?
antioxidantvitaminen,
glutathion, selenium,
melatonine, co-enzym Q10
Wanneer?
voorafgaand, gelijktijdig en
naderhand
• doxorubicine
+
N-acetylcysteïne
• doxorubicine
+
vitamine E
• 5-fluorouracil
+
betacaroteen
• tamoxifen
+
flavonoïden
• niet in vivo bestudeerde combinaties
• multi met ijzer, koper en mangaan
ANTIOXIDANTEN BIJ
KANKERTHERAPIEËN
Conclusies
• effectiviteit ↑
• tolerantie ↑
– bijwerkingen ↓
– doses chemo ↑
• voedingsstatus ↑
– respons ↑
• lange termijn effecten ↑
Welke dosering?
meervoudige ADH-dosering
Voor hoe lang?
minimaal enkele weken
– remissie en overlevingsduur ↑
– secundaire kanker ↓
5
ANTIOXIDANTEN BIJ
KANKERTHERAPIEËN
antagonisme?
synergisme!
6