Gladde spier antistoffen

Autoimmuun leverziekten
Autoimmuun leverziekten
o autoimmuun hepatitis
o primaire biliaire cirrose
Autoimmuun hepatitis
“ an unresolving, predominantly periportal hepatitis,
usually with hypergammaglobulinemia and tissue
autoantibodies, which is responsive to immunosuppressive
therapy in most cases”
International Autoimmune Hepatitis Group, 1995
AiH
• Klinisch
– Voornamelijk bij vrouwen [v:m 3.6:1]
– Insidieus begin - Asymptomatisch (10-20%)
– Letargie (vermoeid), malaise, anorexie, abdominale pijn, huidrash
(acneïform), artralgie, myalgie, oligomenorrhee (frequent)
– K.O.: hepatomegalie, splenomegalie, ascites, perifeer oedeem
– Geelzucht (50%)
– Cirrose (30%)
• Andere immunologische aandoening (20%)
– Thyroiditis (10-23%), RA (2-5%), Diabetes (7-8%), IBD (2-8%)
AiH
• Biochemie
– Serum aminotransferasen en bilirubine gestegen
– Alkalische fosfatase: normaal of licht gestegen
– Hypergammaglobulinemie (IgG ↑, IgM kan licht ↑, IgA nl)
– α1-AT, ceruloplasmine, koper: normaal
• Virale serologie is negatief (hepatitis B, hepatitis C)
AiH
• Immunologie
– ANA en/of gladde spier antistoffen (SMA) in 70-80%
• Type 1 AiH
– LKM-1 (Liver Kidney Microsomes) en/of LC-1 (Liver Cytosol)
• Type 2 AiH
– SLA (Soluble liver antigen)
– pANCA in 60-90%
– HLA “DR3” en “DR4” allotype
– Vaak laag C4 – associatie met C4A null
AiH
• Histologie
– Interface hepatitis (vroeger CAH) met lymfoplasmocytair infiltraat
portaal en periportaal
– Piecemeal necrose van de hepatocyten
– Dit is niet pathognomonisch (ook bij virale hepatitis, drug-related
hepatitis, alcoholische leverziekte, PBC, ziekte van Wilson, AAT deficiëntie)
• Behandeling – goede respons op immuunsuppressie
– prednisone - azathioprine
• vrouwelijk geslacht
• ratio verhoging alkalische fosfaten versus aminotransferasen
>3
<1.5
• ∆ IgG
> 2x
1,5 - 2x
1,0 - 1,5x
• ANA, SMA, LKM 1 >1/80
=1/80
=1/40
• AMA-positief = 1/40
• virale merkers negatief
• medicatie-inname negatief
• alcoholinname
< 25 g/d,
> 60 g/d
• biopt: interfase-hepatitis
lymfo-plasmocyteninfiltratie
levercelrosetten
bilaire veranderingen
kenmerken van andere ziekten
• andere auto-immune aandoeningen
• HLA-DR3 of DR4
• gunstig antwoord op therapie: volledig
of herval na stoppen
2
-2
3
3
2
1
3
2
1
3
1
2
-4 (zo positief)
-3 (zo positief)
-4 (zo positief)
-2
3
1
1
-3
-3
2
1
2
3
Score: zeker AIH > 15 voor therapie of > 17 onder therapie
AIH: auto-immune hepatitis; AMA: antimichondriale antistoffen; ANA: antinucleaire factoren/antistoffen; LKM: “liver-kidney
microsomal” antistoffen; SMA: “smooth muscle antibodies”
– Sensitief, maar niet specifiek
ANA
– 80% der AiH
• titer > 1:80
• homogeen of gespikkeld patroon
– ook bij niet-hepatische aandoeningen
– ook bij
• 60 % der PBC
• 50% der alcoholische leveraandoeningen
• 40% bij hepatitis B
• 20-30% bij hepatitis C
• 25 % der AiH met LKM
• Drug-induced hepatitis
Evenwel meestal in lagere titer
Gladde spier antistoffen
– bij 50 - 70 % der klassieke AiH, meestal
samen met ANA
– Antigen: heterogene groep - filamenten
van het cytoskelet
• Intermediaire filamenten (vimentine,
desmine, tubuline)
• Actine (F-actin = biologisch actieve
polymerisatie vorm)
Gladde spier antistoffen
IIF detectie: niet gefixeerd substraat
(conformationele epitopen)
 maag: muscularis mucosae en
intramucosale spiervezels
 bloedvatwand - media.
 nier: glomerulaire mesangiale zone
titer is tenminste 1:80 (lagere titer is
aspecifiek, ook bij PBC)
Gladde spier antistoffen
IIF detectie: niet gefixeerd substraat
(conformationele epitopen)
 maag: muscularis mucosae en
intramucosale spiervezels
 bloedvatwand - media.
 nier: glomerulaire mesangiale zone
•
•
•
V (vessels)
G (glomeruli)
T (tubules)
titer is tenminste 1:80 (lagere titer is
aspecifiek, ook bij PBC)
Gevoelig, maar niet specifiek voor AiH
Gladde spier antistoffen
– In AiH: SMA + ANA
– Ook bij andere chronische inflammatoïre
leverziekten
PSC, PBC, alcohol. hepatitis
– Transiënt bij infecties (hepatitis,
mononucleosis)
– Normale bevolking < 5%, neemt toe met
de leeftijd
Liver Kidney Microsomes
nier/maag/lever (rat of muis)
Nier: diffuse en homogene
cytoplasmatische fluorescentie van de
proximale tubuli (niet distale tubuli)
Hepatocyten: diffuse en homogene
aankleuring
Parietaal cellen: negatief
Interpretatie
AiH bij negatieve virale serologie
Kan bij HCV
Indien geen HCV/AiH: drug-induced
Liver Kidney Microsomes
nier/maag/lever (rat of muis)
Nier: diffuse en homogene
cytoplasmatische fluorescentie van de
proximale tubuli (niet distale tubuli)
Hepatocyten: diffuse en homogene
aankleuring
Parietaal cellen: negatief
Interpretatie
AiH bij negatieve virale serologie
Kan bij HCV
Indien geen HCV/AiH: drug-induced
Liver Kidney Microsomes
nier/maag/lever (rat of muis)
Nier: diffuse en homogene
cytoplasmatische fluorescentie van de
proximale tubuli (niet distale tubuli)
Hepatocyten: diffuse en homogene
aankleuring
Parietaal cellen: negatief
Interpretatie
AiH bij negatieve virale serologie
Kan bij HCV
Indien geen HCV/AiH: drug-induced
AiH - LKM
– LKM-1: 50kD component van cyt. P450 2D6 (ELISA)
• AiH: majeur epitoop: 263 – 270 (specifiek voor AiH)
• Hepatitis C infectie (6%)
• Autoimmuun polyglandulair syndroom (in 10 %) (AIRE)
– LKM-3: UGT-familie
• in sera van patiënten met chron. hepatitis D (6-14%)
• AiH (in 10% der AIH-2)
AiH - LKM
•
AiH-type 2
– P450 2D6 (ook hepatitis C), UGT (ook hepatitis D)
– Frequent anti-thyroid, anti-parietaalcellen
– Extrahepatische syndromen: diabetes, vitiligo, schildklierpathologie
– Soms deel van autoimmuun polyglandulair syndroom type I (AIRE)
– Voornamelijk vrouwen
– Gemiddelde leeftijd aanvang ziekte: 10 jaar
– Verhoogd risico voor cirrose
Liver Cytosol-1
Formiminotransferase cyclodeaminase
(lever specifiek, betrokken in conversie
histidine  glutaminezuur)
Cytoplasma levercellen (minder sterke
aankleuring thv centrale vene).
Bij AIH type 2 (in 50%) en bij jongere patiënten
Ook bij chronische hepatitis C
SLA
Soluble Liver Antigen
ELISA, RIA
Niet via IIF
• Soluble liver antigen / liver pancreas
• 10-30 % der AiH patiënten / hoge
specificiteit
• UGA-suppressor serine tRNA-geassocieerd
eiwit dat betrokken is in de cotranslationele
selenocysteïne incorporatie
• 74% hebben tevens andere autoantistoffen
o.a. SMA
• Voornamelijk vrouwen - leeftijd tussen 20
en 40 jaar – meer ernstige ziekte
Klachten / klinisch onderzoek
•
Symptomen
%
•
Lichamelijk onderzoek %
•
•
•
•
•
•
Asymptomatisch
Vermoeidheid
Pijn
Artritis
Jeuk
Icterus
15
40
12
20
10
50
•
•
•
•
Negatief
Icterus
Ascites
Encefalopathie
35
50
15
3
Labotests bij diagnose
ALAT U/l
%
Gamma-globulines g/l
%
< 200
33
<15
27
200-600
30
15-25
22
600-1000
15
25-50
41
>1000
22
>50
10
Histopathologische bevindingen
•
•
•
•
•
Minimale afwijkingen
Interfase hepatitis
Fulminante necrose
Cirrose
Biopt geweigerd of te risicovol
0.9%
54%
15%
25%
5%
AiH (n=70)
• ANA pos:
– Homogeen / chromosomen:
– Fijn gespikkeld:
– Gespikkeld:
– Nucleolen:
– Centromeren:
– Nucleaire dots:
– Membraan:
– Korrelig cytoplasma:
– Fibrillair cytoplasma:
51 (73%)
15
10
1
12
1
1
1
18
5
• SMA pos:
23 (33%)
AiH (n=70)
•
ANA pos en SMA pos:
19 (27%)
•
ANCA pos:
43 (61%)
•
SLA pos:
– ANA en SMA pos
– ANA pos:
– Neg:
11 (16%)
4
4
3 (4%)
•
AMA pos:
5 (7%)
•
•
LKM pos:
Seronegatief:
3 (4%)
6 (8%)
Primaire Biliaire Cirrose
• vnl vrouwen tussen 40 en 60 jaar (v/m = 10/1)
• chronische, progressieve cholestatische leverziekte
• immunologie: T-cel gemedieerde immuunbeschadiging van
intrahepatische kleine en middelgrote galwegen
• Geassocieerde aandoeningen:
Raynaud, sicca, RA, thyroiditis, coeliakie, scleroderma, CREST
Primaire Biliaire Cirrose
• Klinisch:
– Asymptomatisch
– Vermoeidheid, pruritus, sicca, abdominale pijn, geelzucht
• Laboratorium:
–
–
–
–
–
verhoogde alkalische fosfatase (> 6 maand), (bilirubine ↑)
(verhoogd polyklonaal IgM)
negatieve virale serologie
serum anti-mitochondriale antistoffen
ANA (in 52%)
• Histologie:
– granulomateuze cholangitis
Anti-mitochondriale
antistoffen
nier/maag/lever weefsel
screening dilutie van 1:20
AMA:
Granulaire kleuring parietaal cellen
Granulaire kleuring distale niertubuli
Minder intens: ‘chief cells’,
glomerulus, lever
Anti-mitochondriale
antistoffen
nier/maag/lever weefsel
screening dilutie van 1:20
AMA:
Granulaire kleuring parietaal cellen
Granulaire kleuring distale niertubuli
Minder intens: ‘chief cells’,
glomerulus, lever
Anti-mitochondriale
antistoffen
nier/maag/lever weefsel
screening dilutie van 1:20
AMA:
Granulaire kleuring parietaal cellen
Granulaire kleuring distale niertubuli
Minder intens: ‘chief cells’,
glomerulus, lever
Anti-mitochondriale
antistoffen
ELISA
PDC-E2
MIT3
2-oxo-acid dehydrogenase complex (2-OADC)
(binnenste mitochondriale membraan)
pyruvate dehydrogenase complex (PDC)
2-oxo glutarate dehydrogenase complex (OGDC)
branched-chain 2-oxo-acid-dehydrogenase complex
(BCOADC)
ieder complex bestaat uit 3 units:
E1: thiamine pyrophosphate-dependent decarboxylase
E2: coenzyme A - dependent acyltransferase
E3: dihydrolipoyl dehydrogenase
dominant autoantigeen = PDH-E2 en in mindere
mate BCOADC-E2
Anti-mitochondriale
antistoffen
• AMA neg. bij 5% der PBC patiënten (wel
ANA of andere antistoffen)
• AMA = zeer specifiek voor PBC
– pos. bij 0,5 % der normale populatie
– lage titer (1:40) bij autoimmuun hepatitis
(20 %) en andere autoimmuunziekten
• noch de aanwezigheid, noch de titer
correleert met ernst en klinisch verloop van
PBC
ANA
Nucleaire membraan
Antinuclear pore
gp210
(in +/- 25%, hoge specificiteit)
Antinuclear envelope
Lamin A / Lamin B
(in 6-8%, niet specifiek)
ANA
Multiple Nuclear Dots
Sp100 (in +/- 20%, 98% specifiiek)
ProMyelocytic Leukemia antigen
AiH
LKM
SLA
LC
ANA, SMA
PBC
AMA
Corticosteroïden
UDCA
Bile duct lesions