Erfelijkheidsonderzoek bij borstkanker

Workshop DNA-schade
Erfelijkheidsonderzoek bij borstkanker:
met welk doel?
Dr. Jan C. Oosterwijk
klinisch geneticus, UMCGroningen
Erfelijkheidsonderzoek ging over Down syndroom,
Duchenne spierdystrofie, ziekte van Huntington,
kinderwens en vruchtwaterpuncties….
- zeldzame ziektes en syndromen
- meestal geen therapie
- meestal geen preventie
- maar wel: genetic counselling
- want ook: familie consequenties
voortschrijdend inzicht
vroeger: waren erfelijke ziektes / kankers zeldzaam en
onbekend
nu geldt: elke ziekte / kanker heeft een erfelijke kant, groot of
klein, alles = samenspel van genen en omgevingsfactoren
in de praktijk:
van de veelvoorkomende kankers
is 5 à 10% van de gevallen
hoofdzakelijk erfelijk bepaald
(autosomaal dominant)
autosomaal dominante borstkanker
verwijscriteria borst/eierstokkanker
11 patiënt
patiënt
–– borstkanker
borstkanker << 35
35 jr,
jr, of
of triple
triple negatieve
negatieve borstkanker
borstkanker << 50
50 jrjr
–– eierstokkanker
eierstokkanker << 50
50 jr,
jr, of
of tubacarcinoom
tubacarcinoom ongeacht
ongeacht leeftijd
leeftijd
–– bilateraal
bilateraal // multifoc
multifoc borstkanker,
borstkanker, 1e
1e tumor
tumor << 50
50 jrjr
–– borst
borst (<
(< 50jr)
50jr) èn
èn eierstokkanker
eierstokkanker
–– man
man met
met borstkanker
borstkanker
22 patiënten
patiënten (1
(1ee graads:
graads: zussen
zussen of
of moedermoeder- dochter)
dochter)
–– 11 borstkanker
borstkanker << 50
50 jrjr en
en 11 eierstokkanker
eierstokkanker
––
beiden
beiden borstkanker
borstkanker van
van wie
wie 11 << 50
50 jrjr
––
beiden
beiden eierstokkanker
eierstokkanker
–– prostaat
prostaat ca
ca << 60
60 jrjr en
en borstkanker
borstkanker << 50
50 jrjr in
in zelfde
zelfde familietak
familietak
33 of
of meer
meer 11ee-- of
of 22ee graads
graads verwanten
verwanten met
met borst-/eierstok-/tubakanker
borst-/eierstok-/tubakanker
Welke genetisch diagnostiek?
•• ‘gewoon’
‘gewoon’ DNA-onderzoek
DNA-onderzoek in
in bloed:
bloed:
–– screening
screening van
van het
het hele
hele BRCA1BRCA1- en
en BRCA2-gen
BRCA2-gen
•• gericht
gericht DNA-onderzoek
DNA-onderzoek in
in bloed
bloed bij
bij verwanten
verwanten
–– alleen
alleen onderzoek
onderzoek naar
naar familiaire
familiaire mutatie
mutatie
•• aanvullend
aanvullend genoom-onderzoek
genoom-onderzoek tumorweefsel:
tumorweefsel: array-CGH
array-CGH
–– BRCA1
BRCA1 of
of BRCA2
BRCA2 ‘profiel’???
‘profiel’???
•• aanvullend
aanvullend onderzoek
onderzoek in
in ‘zeldzame’
‘zeldzame’ genen
genen
-- STK11
STK11 (Peutz-Jeghers);
(Peutz-Jeghers); PTEN
PTEN (Cowden?),
(Cowden?), P53
P53 (Li-Fraumeni),
(Li-Fraumeni), CDH1
CDH1 (maagca)
(maagca)
-- nog
nog niet:
niet: PALPB2,
PALPB2, CHEK2,
CHEK2, AR,
AR, AT,
AT, ……….
……….
-- ook
ook nog
nog niet:
niet: tientallen
tientallen low-risk
low-risk polymorfismen
polymorfismen die
die bijdragen
bijdragen tot
tot borstkanker
borstkanker risico
risico
••
‘gewoon’
‘gewoon’ DNA
DNA onderzoek
onderzoek bij
bij 22ee aangedaan
aangedaan familielid
familielid
–– als
als bij
bij de
de eerste
eerste patiënte
patiënte niets
niets te
te vinden
vinden was.
was.
Huidige opbrengst BRCA1/2 (en de rest…)
• DNA-onderzoek o.b.v. verwijscriteria
• Na zorgvuldige counselling
• Opbrengst ca. 8% mutatie detectie bij index casus (range
5 – 40%)
• In ca. 5% onduidelijke uitslag (unclassified variants)
• In 85 - 90% geen aantoonbare erfelijke aanleg
• Onderzoek meestal pas ingezet na primaire behandeling
• Uitslag duurt ca 3 maanden (en de rest ....)
Ondertussen op het PA lab……
Tumor genoom onderzoek t.b.v. behandeling
•
•
•
immuno histochemie (mamma
(mamma ca:
ca: ER,
ER, PR,
PR, Her2:
Her2: triple
triple negatief)
negatief)
gen diagnostiek (longca:
(longca: EGFR,
EGFR, melanoom:
melanoom: BRAF,
BRAF, PML:
PML: RAR-α)
RAR-α)
expressie-profielen (mammaprint,…)
(mammaprint,…)
borstkanker
borstkanker in
in het
het algemeen:
algemeen: ca
ca 30%
30% triple
triple neg
neg
BRCA
BRCA gerelateerde
gerelateerde borstkanker:
borstkanker: ca
ca 70%
70% triple
triple neg
neg
Ondertussen bij het behandelteam….
• Lumpectomie of ablatio?
• Contra-laterale preventieve mastectomie?
• Adnexa?
• Keuzes mbt adjuvante behandeling?
• PARP-inhibitors?
• Immuno-histochemie
• Mammaprint?
………DNA onderzoek patiënte!
Ondertussen in het research lab….
• Onderzoek van het tumor genoom
• High-throughput gen-sequencing
• Heel veel ‘low risk’ genen
• Exome sequencing (‘alle genen’)
• Steeds sneller (van 7 maanden naar paar weken)
• Steeds vollediger (van 2 genen naar ‘oncopakket’)
• Steeds goedkoper (‘€1000 genoom’)
…… Snelle en complete genetische diagnostiek!
Huidige opbrengst BRCA1/2 (en de rest…)
• DNA-onderzoek o.b.v. verwijscriteria
• Na zorgvuldige counselling
• Opbrengst ca. 8% mutatie detectie bij index casus (range
5 – 40%)
• In ca. 5% onduidelijke uitslag (unclassified variants)
• In 85 - 90% geen aantoonbare erfelijke aanleg
• Onderzoek meestal pas ingezet na primaire behandeling
• Uitslag duurt ca 3 maanden (en de rest ....)
Huidige opbrengst BRCA1/2 (en de rest)
• DNA-onderzoek obv verwijscriteria
• Na zorgvuldige counselling
• Opbrengst ca. 8% mutatie detectie bij index casus (range
5 – 40%)
• In ca. 5% onduidelijke uitslag (unclassified variants)
• In 85 - 90% geen aantoonbare erfelijke aanleg
• Onderzoek meestal ingezet na de primaire behandeling
• Uitslag duurt ca 3 maanden (en de rest ....)
Test to treat: ‘treatment driven’ genetische diagnostiek
Tumor genoom (somatische mutaties)
•
•
•
immuno histochemie (mamma
(mamma ca:
ca: ER,
ER, PR,
PR, Her2,…)
Her2,…)
gen diagnostiek (longca:
(longca: EGFR,
EGFR, melanoom:
melanoom: BRAF,
BRAF, PML:
PML: RAR-α)
RAR-α)
expressie-profielen (mammaprint,…)
(mammaprint,…)
Patiënten genoom (kiembaan mutaties)
•
•
•
retinoblastoom
MEN2a
juveniele poliposis
•
•
•
•
•
mamma ca
ovarium ca
colon ca
prostaat ca
……..
Dus: spoed DNA-oz bij (borst-eierstok)kanker
• Indien vooral tbv behandelplan: andere indicatiestelling?
Speciale subgroep? Jongste leeftijd? Of iedereen?
• Hoewel de indicatie ‘ treatment driven’ is, gelden bij
slechte DNA uitslag ook alle genetische, familiaire en
psychosociale implicaties.
• Bij diagnostiek via een ‘oncopakket’ / exome sequencing
kunnen de bevindingen groots en onverwacht zijn.
Zorgvuldige counselling ten tijde van diagnostisch traject!
• Zodra brede spoed DNA diagnostiek werkt,….. zal dat ook
standaard zorg gaan worden
MPA
MPA erfelijke
erfelijke
borstkanker
borstkanker
Enquêtevragen
Borstkanker
Borstkanker is
is bijna
bijna altijd
altijd erfelijk
erfelijk
•• 37%
37% klopt
klopt (vrouwen
(vrouwen 42%,
42%, mannen
mannen 31%)
31%)
•• 45%
45% klopt
klopt niet
niet
•• 18%
18% weet
weet niet
niet
Je
Je kunt
kunt maar
maar beter
beter niet
niet weten
weten of
of je
je een
een erfelijk
erfelijk verhoogd
verhoogd risico
risico op
op
kanker
kanker hebt
hebt
•• 29%
29% eens
eens
•• 66%
66% oneens
oneens (vrouwen
(vrouwen en
en mannen
mannen 66%)
66%)
•• 4%
4% weet
weet niet
niet
Ondertussen de jongste zus van uw patiënte….
DNA-onderzoek:
DNA-onderzoek: ja
ja // nee,
nee, wanneer??
wanneer??
controles:
controles: hoe
hoe vroeg
vroeg beginnen,
beginnen, hoeveel
hoeveel straling??
straling??
relatie
relatie (sinds
(sinds 22 maanden):
maanden): ‘wanneer
‘wanneer vertel
vertel ik
ik het
het hem?’
hem?’
anticonceptie:
anticonceptie: pil,
pil, spiraaltje,
spiraaltje, sterilisatie??
sterilisatie??
gezinsvorming:
gezinsvorming: überhaupt?
überhaupt? zo
zo vroeg
vroeg mogelijk?
mogelijk? prenatale
prenatale diagnostiek,
diagnostiek,
pre-implantatie
pre-implantatie genetische
genetische diagnostiek??
diagnostiek??
preventieve
preventieve operaties:
operaties: ja/nee/wanneer,
ja/nee/wanneer, reconstructie
reconstructie (hoe?),
(hoe?), seksualiteit,
seksualiteit,
kinderwens,
kinderwens, borstvoeding,
borstvoeding, osteoporose,…
osteoporose,…
financiën:
financiën: levensverzekeringen,
levensverzekeringen, aanstellingskeuringen,
aanstellingskeuringen, etc.
etc.
Het erfelijkheidsverhaal als bijproduct van de
kanker diagnostiek?
• tumorgenoom ≠ patiëntengenoom
• counselling onderdeel van diagnostisch traject
• multidisciplinaire aanpak
Het erfelijkheidsverhaal als bijproduct van de
kanker diagnostiek?
• tumorgenoom ≠ patiëntengenoom
• counselling onderdeel van diagnostisch traject
• multidisciplinaire aanpak
Vragen?
SIG
SIG sept
sept 2011
2011
‘borst- eierstokkanker genen’: BRCA1 en BRCA2
BRCA1
BRCA1 gen
gen mutaties
mutaties
–– borstkanker
borstkanker 60-80%
60-80% (itt
(itt ca
ca 11%)
11%)
–– tweede
tweede borstkanker
borstkanker ca
ca 60%
60% (itt
(itt ca
ca 15%)
15%)
–– eierstokkanker
eierstokkanker 25-60%
25-60% (itt
(itt ca
ca 1-2%)
1-2%)
–– borstkanker
borstkanker bij
bij man
man ca
ca 1%,
1%, prostaatkanker
prostaatkanker licht
licht verhoogd
verhoogd
BRCA2
BRCA2 gen
gen mutaties
mutaties
–– borstkanker
borstkanker 60-80%
60-80% (itt
(itt ca
ca 11%)
11%)
–– tweede
tweede borstkanker
borstkanker ca
ca 60%
60% (itt
(itt ca
ca 15%)
15%)
–– eierstokkanker
eierstokkanker 5-25%
5-25% (itt
(itt ca
ca 1-2%)
1-2%)
–– borstkanker
borstkanker bij
bij man
man ca
ca 6-8%,
6-8%, prostaatkanker
prostaatkanker matig
matig verhoogd
verhoogd