Regulatie van gen expressie in chronische

Microvasculaire veranderingen in
hartfalen met behouden ejectie fractie
Observaties in een rattenmodel met het cardiorenale syndroom
Maarten Brandt
PhD-Student
Cardiorenaal metabool syndroom
 Cardiorenaal syndroom
 Onderlinge relatie tussen hart- en nierfunctie tijdens ziekte ontwikkeling en
progressie
 Metabool syndroom
 Obesitas
 Verlaagd HDL cholesterol
 Hoge bloeddruk
 Hyperglykemie
 Cardiorenaal metabool syndroom
 Microvasculaire schade
Diermodel Cardiorenaal metabool syndroom
 In vivo modellen cardiorenaal syndroom
 Subtotale nefrectomie
 Coronaire ligatie
 Zucker fatty/spontaneously hypertensive heart failure F1 hybrid (ZSF1)
 Zucker Diabetic Fatty (ZDF) female
 Spontaneously Hypertensive Heart Failure (SHHF) male
 ZSF1 obese
 Insuline resistentie
 Proteinuria
 HFpEF
 Microvasculaire schade in hart en nier
Echocardiographic Data
ZSF1 obese  Linker ventrikel hypertrofie
Systolische functie onveranderd
ZSF1 obese  Verslechterde diastolische functie
*P<0.05 vs week 20; †P<0.05 vs WKY 20 or 25; ‡P<0.05 vs WKY and ZSF1 Ln 20 or 25
Biochemische parameters
‡ P<0.05 vs week 20; *P<0.05 vs WKY 20 or 25; † P<0.05 vs WKY and ZSF1 Ln 20 or 25
 Geen verhoging van creatinine en urea in plasma ZSF1 obese ratten
 Significante verhoging proteinuria in ZSF1 obese ratten
 Systemische oxidatieve stress omhoog in ZSF1 (thiobarbituric acid and
reactive substance)
ZSF1 Ob – Endotheel schade in nieren
ZSF1 Ob - subendocardiale microstructuren
A
B
Ob25
A1
A2
B1
B2
ZSF1 Ob - subendocardiale microstructuren
Microstructuren verrijkt in vasculaire cellen
A
B
Lectin+ Endotheel DAPI
Microstructuren verrijkt in vasculaire cellen
NG2+ Pericyten
Lectin+ Endotheel
Proliferatie in microstructuren
A
B
Lectin+ Endotheel Ki67 DAPI
Fibrose in microstructuren
Immuuncel rekrutering in microstructuren
Lectin+ Endotheel
CD3+ T cellen
DAPI
Lectin+ Endotheel
ED1+ Macrofagen
DAPI
Samenvatting
 ZSF1 obese rat als in vivo model voor cardiorenaal metabool syndroom
 Overlap met initiele fase van humaan syndroom:
 Na 10 weken proteinuria
 Na 14 initieel diastool dysfunctie
Samenvatting
 Peritubular / glomerular microvasculaire ‘rarefaction’
 ZSF1 obese ratten in initiele fase van HFpEF
 E/A
 E/e’
 LAA
 Geen grote morphologische verschillen in hart
 Subendocardiale microstructuren
 Verrijkt in endotheel cellen en murale cellen
 Verhoogde proliferatie
 Extra cellulaire matrix depositie
 Recruitering van circulerende immuuncellen
Samenvatting en conclusies
 Microvasculaire fibrotische respons
 Microvascular ‘rarefaction’  hypoxie, apoptose, fibrose
 Respons: vasculaire proliferatie, fagocytose necrotisch weefsel door marcofagen
 Huidige hypothese:
De vasculaire hyperproliferatieve respons in het hart onderdeel is van een
destructieve respons die uiteindelijk leidt tot de vervanging van functionele
microvasculatuur door fibrotisch weefsel met semi tot niet functionele microvasculaire
clusters, die uiteindelijk ontwikkelen tot fibrotische regio’s zonder vasculaire support.
Department of Nephrology and Hypertension (UMC Utrecht):
Christian G. M. van dijk
Nynke R. Oosterhuis
Yan Juan Xu
Marianne C. Verhaar
Jaap A. Joles
Caroline Cheng
Institute for Cardiovascular Research (VUMC Amsterdam):
Walter J. Paulus
Loek van Heerebeek
Department of Cardiology (Erasmus MC):
Dirk J. Duncker
Department of Physiology and Cardiothoracic Surgery (University of Porto):
Dulce Fontoura
André P. Lourenço
Adelino F. Leite-Moreira,
Inês Falcão-Pires