Wat is metabolisme?

41
Wat is metabolisme?
Samenvatting
Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van metabolisme. Anatomisch is het een
netwerk van paden, zoals het stratenplan van een stad, waarlangs het verkeer
van moleculen (metabolieten) naar alle gewenste bestemmingen gaat. We
onderscheiden katabolisme (de afbraak en verbranding van biomoleculen) van
anabolisme (de opbouw van biomoleculen uit bouwstenen). Functioneel is
metabole flux belangrijk: dit is de intensiteit van het metabolietenverkeer die
overeen moet stemmen met de behoeften van het lichaam. Hierbij worden
drie doelstellingen bereikt: het leveren van voldoende energie (ATP), het
leveren van voldoende bouwstenen en het leveren van reducerend vermogen
(NADPH) voor reductieve biosynthese. Belangrijk is dat de metabole flux
geregeld wordt tot het gewenste niveau. Dit gebeurt dankzij
flux-controlerende enzymen waarvan het aantal of de activiteit kan
veranderen door de inwerking van hormonen op de cel. In dit verband
bekijken we aangeboren ziekten van het metabolisme (inborn errors of
metabolism) die niet alleen de flux verstoren, maar ook metabolieten kunnen
doen opstapelen.
2.1Inleiding – 43
2.2Wat is metabolisme? – 44
2.3Metabolisme is een groot actieterrein – 47
2.4Metabole paden – 48
2.5Metabole flux – 48
2.6Anabole en katabole wegen – 51
2.6.1Katabolisme – 51
2.6.2Anabolisme – 53
2.7Ribonucleotiden als metabole dragers – 54
2.7.1ATP – 56
2.7.2NADH, NADPHen FADH2 – 59
F. C. Schuit, Leerboek metabolisme, DOI 10.1007/978-90-368-0620-6_2,
© 2015 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV
2
2.7.3Co-enzym A – 60
2.7.4Andere dragers – 61
2.8Het metabolisme wordt intensief geregeld – 62
2.8.1Regeling van de hoeveelheid parallel werkende
enzymmoleculen – 63
2.8.2Regeling van de enzymactiviteit – 63
2.8.3Regeling van de toegankelijkheid van het enzym voor het
substraat – 65
2.8.4Beperken van diffusieafstanden en ongewenste reacties – 65
2.8.5Verdeling van metabole paden over celcompartimenten – 66
2.9Stofwisselingsziekten – 68
2.10Metabool onderzoek – 71
2.11Metabolisme op het internet – 73
Literatuur – 75
2.1 • Inleiding
43
2.1Inleiding
Een biochemicus die een bepaalde reactie van een levende cel in een reageerbuis wil nabootsen,
zal condities kiezen waarbij alleen de gewenste reactie doorgaat, terwijl alternatieve reacties
vermeden worden. Er zullen remmers van andere mogelijke reacties worden toegevoegd of de
externe voorwaarden (hoge temperatuur, extreme pH, sterke concentratieverschillen) doen
het evenwicht van de reactie in de gewenste richting schuiven. In een levend organisme (in
vivo) gebeurt de reactie die men in de reageerbuis (in vitro) wenst na te bootsten dus ook, maar
meestal veel efficiënter. Het merkwaardige is dat de omstandigheden in die levende cellen
heel mild zijn (neutrale pH, lage druk en lichaamstemperatuur, lage concentratie substraat).
Wat nog meer verbaast is dat er in hetzelfde organisme op hetzelfde moment honderden andere soorten reacties tegelijk gebeuren! Het wonderlijkste in deze zaak is dat al deze reacties
blijkbaar op geordende manier plaatsvinden, zonder dat ze elkaar storen, afzwakken of op een
andere manier in de war brengen.
In de levende cel lijken de honderden chemische reacties die tegelijkertijd optreden, te
werken als de muzikanten in een orkest dat een grootse symfonie op dynamische wijze vertolkt. Blazers, strijkers, slaginstrumenten zijn op elkaar ingespeeld. Elke speler heeft zijn taak,
die staat uitgeschreven in de partituur. De dirigent geeft aan wanneer ritme, tempo en volume
moeten veranderen. In dit boek maakt de lezer kennis met de enzymen – die de metabole spelers van het orkest zijn – en de metabolieten – die een complexe moleculaire stroom veroorzaken zoals geluid in muziek. Reacties zijn in logische groepen geordend tot metabole paden die
ergens naartoe leiden en het organisme tot een bepaald nut zijn. Het zal ook blijken dat – net
zoals er tijdens de concertuitvoering nu eens fortissimo, dan weer piano gespeeld wordt – ook
het metabolisme onderhevig is aan sterke veranderingen, zodat de intensiteit van de chemische
reacties harmonisch wordt afgestemd op de behoefte van het organisme. Hormonen in de
bloedbaan treden op als dirigenten en instrueren de cel om sommige reacties en zelfs complete
metabole paden intensief en andere tijdelijk niet te gebruiken. In feite draait het metabolisme
rond het gegeven van metabole flux en de precieze regeling ervan, omdat foute regeling zal
leiden tot disfunctie en ziekte.
Maar niets is perfect in de natuur, dus ook het orkest van de cel maakt kleine en soms
ook grote fouten. Deze fouten kunnen toevallig zijn, of – wanneer de partituur een verkeerde
DNA-base bevat – gevolgen hebben uiteenlopend van een systematische onvolkomenheid
die niemand opmerkt tot een catastrofale vergissing die de cel, een orgaan of een organisme
vroegtijdig doet sterven. Daarom zijn er talrijke raakpunten tussen metabolisme en ziekten of
ziekteprocessen. Sommige aangeboren fouten van het metabolisme – die we groeperen onder
de naam stofwisselingsziekten – illustreren dit principe.
We keren aan het einde van dit hoofdstuk terug naar de biochemicus die te weten wil komen hoe het moleculaire orkest werkt en – als er iets is misgegaan – waar de fout zit. Daarvoor
zijn speciale technieken nodig van metabool onderzoek.
Leerdoelen
55
55
55
55
55
55
de betekenis begrijpen van ‘metabole paden’ en ‘metabole flux’;
anabolisme kunnen plaatsen naast katabolisme;
de positie van adenineribonucleotiden in het metabolisme kennen;
belangrijke mechanismen van metabole regeling begrijpen;
het begrip inborn error of metabolism (stofwisselingsziekte) begrijpen;
inzicht hebben in enkele methoden van metabool onderzoek.
2
44
Hoofdstuk 2 • Wat is metabolisme?
Studeeraanwijzing
2
Voorkennis van ‘biomoleculen’ is noodzakelijk (7 H. 1). Met deze voorkennis wordt de tijdsbesteding aan de kernleerstof van dit hoofdstuk geschat op 10 uur.
2.2Wat is metabolisme?
Definitie
Metabolisme is het collectief van chemische reacties in een levend organisme, dat als doel
heeft om dat organisme gezond te houden.
Een normaal verlopend metabolisme verzekert dat het individu zich normaal kan ontwikkelen,
zich adequaat kan voortplanten en een normaal leven kan leiden. Dit collectief is veel meer
dan een optelsom van een groot aantal chemische reacties. Er bestaat namelijk een diepgaande
integratie waarbij het belang en de intensiteit van individuele chemische reacties zijn afgestemd
op de gelijktijdige werking (of niet-werking) van alle andere, om zo het belang van het individu
en van de soort te dienen. Deze bijna perfecte concertering is het resultaat van een lange weg
van evolutie, waarin het metabolisme van een bepaalde levensvorm zich heeft aangepast aan
de bijzondere omstandigheden (klimaat, beschikbaar voedsel) waarin deze soort leeft. Soorten
co-evolueren vaak met hun voedsel; we denken hier in het bijzonder aan de fruit producerende
planten en de dieren die dit fruit eten, met een evident voordeel voor beide soorten.
Homo sapiens is in de enkele millennia van zijn recente bestaan door zijn kleren, huizen,
landbouw, veeteelt, visvangst en voedingsindustrie een buitenbeentje geworden onder alle levensvormen, omdat hij zich daardoor als soort heeft weten te handhaven in de meest diverse
niches van onze planeet. Veel mensen, vooral in de geïndustrialiseerde wereld, zijn zich steeds
beter gaan beschermen tegen fluctuaties in hun leefomstandigheden (voedselschaarste, extreme koude), zodat het metabolisme zich minder hoeft aan te passen in de omstandigheden
van onze cultuur dan in de wilde natuur.
Metabolisme wordt vaak onderverdeeld in katabolisme en anabolisme. Daarbij gaat katabolisme over de afbraak van macromoleculen tot de bouwstenen waaruit ze zijn opgebouwd en
de verbranding van deze bouwstenen, met als doel hier nuttige (chemische potentiële) energie
uit te halen. Anabolisme is een energievragend proces, waarbij de eerder vermelde bouwstenen
worden aaneengeschakeld tot macromoleculen zoals eiwitten, nucleïnezuren, glycogeen en
triglyceriden.
Metabolisme wordt ook onderverdeeld in metabole paden, wegen die gezien kunnen worden als een aaneenschakeling van chemische reacties die van een beginpunt vertrekken en
ergens op een concreet eindpunt aankomen. Het belangrijkste deel van de verklaring voor het
harmonisch plaatsvinden van het collectief van reacties (zie de vergelijking met een orkest in
de inleiding) is dat bijna alle chemische reacties van het metabolisme worden gekatalyseerd
door specifieke enzymen. Zoals eerder besproken (7 par. 1.6), zijn enzymen uitermate efficiënte
katalysatoren, die een bepaalde reactie een miljoen maal of meer kunnen versnellen. Bovendien zijn deze katalysatoren zeer kieskeurig in de keuze van het type reactie dat zij versnellen.
Bovendien zijn enzymen regelbaar door factoren die het orkest van chemische reacties op
een dynamische wijze laten verlopen, ten dienste van de actuele noden of behoeften van het
organisme.
2.2 • Wat is metabolisme?
45
Het metabolisme van een organisme draait in feite om drie centrale gegevens:
1.Het genereren van voldoende nuttige energie om alle levensfuncties naar behoren te kunnen uitvoeren; de pasmunt voor energievragende processen is ATP; het leveren van voldoende ATP is de globale doelstelling van het katabolisme.
2.Het verzamelen van alle nuttige bouwstenen (hetzij door ze zelf te maken, hetzij door ze
uit de voeding op te nemen), met de bedoeling om versleten moleculen te vervangen door
nieuwe, of om netto nieuwe moleculen bij te maken voor de groei.
3.Het genereren van reducerend vermogen (NADPH) voor reductieve biosynthese.
>>Merk op dat doelstelling 1 direct verbonden is aan katabolisme en doelstellingen
2 en 3 de essentie zijn van anabolisme.
Wat het energieverbruik van een organisme betreft kan onderscheid worden gemaakt tussen
enerzijds het basaal metabolisme of basale metabole snelheid (basal metabolic rate of BMR in de
Engelstalige literatuur), die nodig is voor het onderhoud van de levensfuncties, en anderzijds
twee andere uitgaven:
a.de energie die nodig is om voedsel te verteren, op te nemen en te assimileren in het metabolisme (deze energie wordt grotendeels uitgegeven door het spijsverteringsapparaat);
b.de energie die uitgegeven wordt door de skeletspieren wanneer deze arbeid verrichten.
Meer dan 60% van de energie-uitgave van het basale metabolisme gebeurt door vier vitale
organen (lever, hersenen, nieren en hart), dit om het lichaam in leven te houden. De energieuitgave gaat naar mechanische arbeid (pompfunctie van het hart), ionenpompen (resorptie en
excretie in de nier en elektrische excitatie van neuronen) en chemische synthese in de lever. In
de natuur zijn sommige dieren in staat om hun basale metabolisme in een soort slaaptoestand
te houden zo lang ze geen voedsel vinden. Op het moment dat er voedsel gevonden wordt, zal
het metabolisme uit de slaap ontwaken en enorm versnellen. Voorbeelden hiervan zijn slangen
en spinnen, die vele maanden kunnen hongeren om vervolgens een naar proportie gigantische
maaltijd te verorberen.
Evolutie
De metabole adaptatie van grote en kleine dieren
Er bestaat een relatie tussen de grootte van een organisme, de hoogte van het basale
metabolisme en de levensduur van deze soort (Speakman, 2005). De relatie zegt dat grote
dieren een trager basaal metabolisme hebben en langer leven. Biologen proberen al meer
dan honderd jaar een wetmatig verband te formuleren tussen de intensiteit van de basale
metabole snelheid per kilogram lichaamsgewicht (BMR) en het lichaamsgewicht (BM; body
mass). Over de precieze formule bestaat nog discussie (White & Seymour, 2005), maar een
benadering is: BMR = BM-0,7. De kerngedachte is dat dieren hun energie dus niet uitgeven
naar rato van het aantal kilo’s dat ze wegen, maar relatief minder naarmate ze groter zijn.
Proportioneel geeft een dier van 10 kg lichaamsgewicht per kilogram maar half zo veel
uit aan basaal metabolisme als een dier van één kilogram. Op dezelfde wijze spendeert een
dier van 100 kg per kilo maar half zo veel als een dier van 10 kg enzovoort. Deze relatieve
daling is een goede zaak en misschien wel een door de evolutie gestroomlijnd proces, vanwege de relatie tussen oppervlak en inhoud. Dit is het eenvoudigst te begrijpen met het
simpele model van een bol. Een grote bol met een tweemaal grotere straal dan een kleine
bol heeft een achtmaal zo groot volume (gewicht) maar slechts een viermaal zo groot oppervlak. Als per kilogram massa dezelfde warmte wordt geproduceerd, moet het oppervlak
2
46
2
Hoofdstuk 2 • Wat is metabolisme?
van de grote bol tweemaal meer warmte per seconde afgeven per vierkante meter oppervlak dan de kleine en dat kan fysisch onmogelijk zijn. Dit probleem wordt vermeden door
de massa in de grote bol minder warmte te laten produceren. Hetzelfde geldt op het niveau
van cellen, wat verklaart waarom cellen beperkte afmetingen kunnen hebben. In deze oppervlakte/inhoudrelatie speelt naast warmte-uitwisseling uiteraard ook de uitwisseling van
ionen, metabolieten, zuurstof enzovoort een analoge rol.
Conclusie: een groot dier heeft een relatief klein oppervlak per kilogram lichaamsgewicht en zou dus oververhitten als de basale metabole snelheid niet proportioneel zou
dalen met de dalende oppervlakte/inhoudsverhouding.
Omdat de levensduur naargelang het lichaamsgewicht met dezelfde proportie verlengt
als de metabole snelheid daalt (dus een dier van 100 kg leeft ongeveer de helft langer dan
een dier van 10 kg enzovoort), werd oorspronkelijk gedacht dat één gram weefsel in een
klein of een groot dier ongeveer evenveel energie heeft verbrand voordat het dier sterft. Dit
blijkt echter niet waar te zijn, want kleine dieren spenderen over een totaal leven per gram
weefsel meer energie dan grote (Speakman, 2005). Een onderliggende verklaring voor de
kortere levensduur van organismen die intens verbranden is de zuurstofradicaalhypothese
van weefselaftakeling en celdood, die stelt dat verbranding van brandstof in cellen schadelijke zuurstofmoleculen doet ontstaan die de cel langzaam maar zeker beschadigen. We
komen hierop terug in 7 par. 5.9, waar de reductie van zuurstof tot water wordt behandeld
in de context van ATP-synthese.
Een van de voorspellingen van deze hypothese, namelijk dat calorische restrictie leidt
tot een langer leven, wordt inderdaad ondersteund door talrijke experimenten (Bordone &
Guarente, 2005), maar de interpretatie van deze gegevens is niet eenvoudig (Piper & Bartke,
2008). Vrij grote afwijkingen van de wet die het verband legt tussen basale metabole snelheid en lichaamsgewicht worden gezien bij slangen en spinnen (Glazier, 2009). Opvallend
is dat deze koudbloedige dieren een zeer flexibel metabolisme hebben in de zin dat ze zeer
onregelmatig (soms met extreem lange tussenpozen) verhoudingsgewijs enorme maaltijden eten. Dit veronderstelt een groot metabool aanpassingsvermogen, waarbij er tijdens
de pauzes tussen maaltijden een energiezuinig metabolisme bestaat en anderzijds, tijdens
de vertering van de maaltijd, het metabolisme als het ware een metamorfose ondergaat en
extreem (tot 40 maal of meer) versnelt.
De python is een goed voorbeeld van plasticiteit van het metabolisme (Secor & Diamond, 1998). Het dier activeert na het vangen en opeten van een prooi zijn (slapende) spijsverteringsapparaat. Het gehalte van cholecystokinine, een hormoon van de darmtractus,
stijgt meer dan 50 maal in het bloed en dat van plasmatriglyceriden meer dan 150 maal. Het
gevolg is een metamorfose van de activiteit van het spijsverteringssysteem, waarvan de
massa (eten niet meegerekend) binnen 24 uur verdubbelt (Secor & Diamond, 1998).
Deze veranderingen zijn mogelijk dankzij een sterke verhoging van de expressie van
ionenkanalen (Helmstetter et al., 2009). Het gilamonster (Heloderma suspectum, een giftige
hagedis) heeft hiervan een variant ontwikkeld: het dier produceert in zijn speekselklieren
exendine-4, een zeer krachtige analoog van glucagon-like peptide 1. Omdat exendine-4 de
werking van insulineproducerende bèta-cellen verbetert (Goke et al., 1993) en deze cellen
kan doen prolifereren, is dit een potentieel mechanisme om het slapende anabolisme van
dit dier te doen ‘ontwaken’ zodra voedsel gegeten wordt. Exendine-4 wordt nu als geneesmiddel gebruikt bij patiënten met type-2-diabetes (Drucker, 2005).
2.3 • Metabolisme is een groot actieterrein
47
2.3Metabolisme is een groot actieterrein
Het metabolisme is een van de grootste en meest vergende complexe levensfuncties in alle organismen. Het is een zó grote taak, dat veel parasieten het vermogen hebben ontwikkeld om de
inspanning van het organiseren van een goed werkend metabolisme over te laten aan de gastheer van wie ze profiteren. Metabolisme is tevens een zaak van leven of dood op elk moment
van het bestaan. Elke specialist zal dit natuurlijk over zijn terrein beweren, dus waarom zou u
de titel van deze paragraaf zomaar geloven?
De stelling kan echter verdedigd worden door te kijken naar het aandeel van alle genen
waarvan iets bekend is over hun functie. Het aandeel van deze ‘gekarakteriseerde genen’ dat
codeert voor metabool relevante producten (meestal enzymen, of hun regulatoren) is verbazingwekkend groot. Inderdaad heeft pakweg 25% van alle genen met bekende functie iets te
maken met de opdracht om het metabolisme in goede banen te leiden en de nodige flexibiliteit
te geven rond het gegeven of voedsel gevonden wordt of niet; of de omgevingstemperatuur
daalt of stijgt; of een infectie moet worden overwonnen; of er melk geproduceerd moet worden
voor een baby enzovoort. Dit maakt metabolisme tot een complex onderwerp waarvan de kennis en het inzicht nu al bijzonder uitgebreid zijn door een kolossaal aantal wetenschappelijke
studies: ‘metabolism’ komt als zoekterm in PubMed (6 juni 2014) in iets meer dan 6,1 miljoen
wetenschappelijke artikelen voor, wat 25% is van alle (± 25 miljoen) in PubMed opgenomen
artikelen. Dit percentage klopt dus goed met het aandeel van metabole genen in het totale
genoom. Anderzijds heerst de indruk onder wetenschappers dat – hoewel de meeste metabole
paden en hun afzonderlijke reacties inmiddels wellicht zijn ontdekt – men nog maar aan het
begin staat van het begrijpen hoe het orkest als geheel werkt en hoe het misloopt in veelvoorkomende ziekten. De complexiteit van het ‘orkest’, iets waarvoor het DNA van onze soort circa
vijfduizend genen inzet, is dan ook overweldigend.
Het probleem wordt nog groter op eiwitniveau, aannemende dat een gemiddeld gen tien
verschillende eiwitvarianten kan afleveren. Dit boek heeft niet de bedoeling om gedetailleerde
kennis over tienduizenden eiwitvarianten te leveren. Zulke kennis veroudert trouwens en geeft
weinig inzicht in hoe het geheel werkt. Er zal getracht worden een ruwe schets van het geheel
neer te zetten, waarbij evolutionair sterk bewaarde fenomenen en fenomenen die medische betekenis hebben (impact op ziekteprocessen, rol bij preventie, diagnose of therapie van ziekten)
de meeste aandacht krijgen. Hooguit een paar procent van de metabole genen en hun producten zal in dit boek bij naam worden genoemd; slechts van een deel daarvan zal meer dan de
naam worden vermeld. Het onderwerp is dus gewoon te groot om in zijn totaliteit en in detail
in één boek te bevatten.
Het functioneel indelen van duizenden genen van een genoom gebeurt meer en meer door
bio-informatici en via de Gene Ontology-classificatie (GO) (Lomax, 2005). Dit is een computergestuurd klassement van duizenden genen over de grote celfuncties. Naarmate er meer genoomsequenties bestudeerd zijn, wordt deze informatie steeds completer en preciezer (Reeves
et al., 2009). Zie ook de website 7 http://www.geneontology.org/.
Zelfs wanneer we eiwitsynthese en aanmaak van nucleïnezuren niet meetellen (dit is eigenlijk anabolisme, maar het zijn in GO-annotaties aparte klassen), is het metabolisme, met
zijn aandeel van ongeveer 25% van alle genen met bekende functie, veruit de grootste klasse.
Opvallend is dat dit hoge percentage zowel gevonden wordt in het primitieve genoom van de
gist Schizosaccharomyces pombe (Wood et al., 2002), als in het rijstgenoom (Goff et al., 2002)
en het menselijk genoom (Lander et al., 2001).
2
48
Hoofdstuk 2 • Wat is metabolisme?
2.4Metabole paden
2
In laboratoria zie je nog wel eens een ‘metabole landkaart’ als poster aan de muur hangen.
Vroeger dienden deze posters als geheugensteun voor onderzoekers, maar ze zijn nu wat achterhaald door uitstekende websites zoals de Kyoto Encyclopedia of Genes & Genomes, afgekort
KEGG (7 http://www.kegg.jp/kegg/pathway.html#metabolism). Op poster en website is het totaaloverzicht van metabolisme op het eerste gezicht een kluwen (. figuur 2.1) die ofwel een
nietszeggende warboel is waartegenover men volkomen onverschillig staat, ofwel een voorwerp van kopzorg in verband met het naderende examen. Gelukkig zal de geoefende toeschouwer heel wat minder moeite met deze kaart hebben. Er zit immers veel structuur en logica in;
de afzonderlijke reacties houden verband met elkaar en eigenlijk vormen alle reacties samen
een logisch geheel.
De opeenvolgende hoofdstukken hebben als globale opzet om logische en functioneel belangrijke delen van het metabole netwerk als afzonderlijk studieobjecten te analyseren. In
7 H. 11 en 12 komen de onderdelen weer bijeen, eerst tijdens de bespreking van voeding en aan
het einde van het boek als geïntegreerd lichaamsmetabolisme dat ontspoort bij suikerziekte en
obesitas.
Een schema van een eenvoudige metabole weg is te zien in . figuur 2.2. Als het acht chemische bewerkingen kost om stof A (de metabole voorloper) om te zetten in stof I (het eindproduct), dan houden deze acht stappen verband met elkaar: ze vormen een metabole weg. Het is
belangrijk om te beseffen, dat elk van de stappen zijn eigen plaats op de weg kent: de volgorde
is dus niet willekeurig, want metabole paden hebben een vastliggende structuur.
Opmerkelijk is ook dat een dergelijke structuur evolutionair doorgaans bijzonder sterk
bewaard is gebleven van bacterie tot mens. Uiteraard bestaan er metabole wegen die slechts
in een deel van de levende natuur aanwezig zijn. Zo wordt de fotosynthese alleen uitgevoerd
door planten en bepaalde algen, de synthese van een deel van de aminozuren wordt niet uitgevoerd door de mens, maar wel door bacteriën. Ammoniak wordt op verschillende manieren
uitgescheiden in gewervelde dieren (ammoniak in vissen, urinezuur in vogels, ureum in zoogdieren). Dit boek concentreert zich op paden die ofwel universeel aanwezig zijn in de natuur,
ofwel een bijzondere plaats innemen in het metabolisme van de mens.
2.5Metabole flux
Definitie
Met metabole flux wordt bedoeld: de hoeveelheid moleculen van een bepaalde metaboliet, die per tijdseenheid per cel langs een bepaald punt van het metabole pad passeert.
Flux heeft hier dus dezelfde betekenis als in de fysica.
De metabole flux hangt sterk af van de omstandigheden in de cel en is in feite de meest relevante metabole parameter, die voortdurend en zeer nauwkeurig moet worden bewaakt. De concentratieverschillen tussen substraat en reactieproduct hebben een invloed op de flux. Andere
factoren zijn de diffusieafstanden en de toegankelijkheid van de enzymen voor het substraat.
De allergrootste invloed gaat echter uit van de beschikbaarheid en de mate van activiteit van
enzymen die de reactie moeten katalyseren. Bijna alle aspecten van de regeling van het metabolisme convergeren naar effecten die enzymen uitoefenen op de metabole flux. Het is eerder
2.5 • Metabole flux
49
. Figuur 2.1 Schema van metabolisme. De kleuren stellen afzonderlijke metabole paden voor. Elk puntje
is een unieke reactie die wordt gekatalyseerd door een gespecialiseerd enzym. Bron: 7 http://www.kegg.jp/
kegg/pathway.html#metabolism (goedkeuring voor reproductie verkregen).
2
50
2
Hoofdstuk 2 • Wat is metabolisme?
. Figuur 2.2 Schema van een metabole weg met acht enzymen die samen in staat zijn om acht metabolieten te vormen en netto A om te zetten in I. De fluxbepalende stap (7 par. 2.5) is onomkeerbaar en wordt
weergegeven door de rode eenrichtingspijl.
regel dan uitzondering dat de flux langs een bepaalde metabole weg bepaald wordt door één of
slechts enkele zeer bijzondere enzymen van deze weg. We noemen dergelijke belangrijke enzymen dan fluxbepalende enzymen. Het is natuurlijk de bedoeling om juist over dit type enzymen
zo veel mogelijk te weten te komen.
Om de abstracte chemische taal van de paragraaf hierboven even te doorbreken, kunnen we
de vergelijking maken tussen flux langs een bepaalde metabole weg en de flux van het wegverkeer, bijvoorbeeld de snelweg van Brussel naar Oostende. De flux kan daar worden gedefinieerd
als het aantal auto’s dat per seconde langs een bepaald punt passeert. Anders dan bij het metabolisme is er natuurlijk niet al te veel aan de auto veranderd tussen begin- en eindpunt, behalve
dat de inzittende iets ouder is geworden, dat de kilometerteller een ander getal aangeeft en dat
de benzinetank wat leger is. Zoals iedereen die wel eens in een auto heeft gezeten weet, hangt
de flux aan auto’s bij een bepaald punt enorm af van de verkeersomstandigheden.
Onder ideale wegomstandigheden kan men, de veiligheid en verkeersregels in acht nemende, de maximale flux berekenen op elk punt van de snelweg. Rijdt iedereen bijvoorbeeld
120 km per uur (dit is 33 meter per seconde) en houden de auto’s een redelijke afstand van
elkaar (bijvoorbeeld 33 meter rijdek per wagen), dan is de maximale flux op deze autosnelweg met drie baanvakken drie auto’s per seconde. Het kan gebeuren dat op een kritiek punt
(bijvoorbeeld Gent-Zwijnaarde) twee van de baanvakken afgesloten zijn. Dit heeft een onmiddellijk negatief effect op de maximale flux. Bovendien zal door de gevaarlijke toestanden rond
dit punt besloten zijn om de toegelaten voorwaarden scherper te regelen (bijvoorbeeld een
maximale snelheid van 60 km per uur op de resterende twee baanvakken). Deze maatregel zal
de flux verder verlagen tot een zesde van de maximale waarde onder ideale omstandigheden.
Op dat moment zal dit bepaalde punt de totale flux over het hele traject gaan beperken: het
wordt de fluxbepalende stap in het traject. Er zal zich een opstapeling van auto’s voordoen voor
dit bewuste punt (deze concentratieverhoging noemen we ‘file’), terwijl de autoconcentratie na
dit punt weer zal dalen.
Een zeer analoge situatie doet zich voor in de metabole wegen. De punten op het traject
zijn de discrete metabole stappen die uitgevoerd worden door specifieke enzymen (enzym 1 in
. figuur 2.2). Het aantal rijvakken moet vertaald worden in het aantal aanwezige enzymmoleculen dat de katalyse kan uitvoeren. De lokale reglementering (snelheid, moeilijke bochten…)
wordt vertaald in de activiteit van bestaande enzymmoleculen en die kan geregeld worden door
allosterie of covalente modificaties.
Zeer opmerkelijk in de metabole regeling is dat de fluxbepalende stappen aan het begin
van het metabole traject liggen. Er is dus sprake van instroombeperking in het voorbeeld van
. figuur 2.2 en in echte gevallen die behandeld worden in de volgende hoofdstukken. Deze
organisatie heeft als groot voordeel dat ‘moleculaire files’ vermeden worden.
Men kan ook de vergelijking maken met de flux van water in een rivier. Probeer zelf eens
een fluxgenererende maatregel in een rivierloop de bedenken.
http://www.springer.com/978-90-368-0619-0