College 3 celbiologie professor VDO J. “cel-weefsel

College 3 celbiologie professor VDO J. “cel-weefsel-orgaan, juncties”
Progenitor cellen (voorlopercellen) gaan zich ontwikkelen/differentiëren tot cellen die een specifieke
structuur, inhoud en functie kennen. Voorbeelden van dergelijke cellen zijn onder meer
 Epitheelcellen
 Steuncellen
 Contractiele cellen
 Zenuwcellen
 Bloedcellen
Uiteindelijk zullen gelijkaardige cellen zich dan groeperen tot een weefsel dat cellen bevat met een
gemeenschappelijke functie. Men dient ook een onderscheidt te maken tussen enkelvoudige en
samengestelde weefsels.
Groepen van weefsels zullen zich uiteindelijk groeperen tot vorming van een orgaan of een systeem.
Weefselassemblage
Dit gebeurt door moleculaire interacties tussen de verschillende cellen. Er zijn
 Cel-cel adhesies  via CAM’s in de celmembraan
 Cel-matrix adhesies  via membranaire adhesiereceptoren en liganden in de extracellulaire
matrix (ECM).
De CAM’s liggen verspreid in de celmembraan en geconcentreerd in de juncties.
Er zijn verschillende types interacties
 Homotypische adhesie: interactie tss cellen zelfde type
 Heterotypische adhesie: interactie tss cellen verschillend type
 Homofiele adhesie: interactie tss identieke CAM’s
 Heterofiele adhesie: interactie tss verschillende CAM’s
Intercellulaire juncties zijn juncties die een stevigheid geven aan het weefsel. Ze bevatten clusters
van CAM ‘s. Ze fungeren als bifunctionele overdrager van informatie (in uit en uit  in).
Functies zijn onder meer
 Controle van transcellulaire passage van moleculen
 Bepalen van de beweging van moleculen tussen naburige cellen.
De verschillende groepen van CAM’s (cel-adhesie molecules)
1. E-cadherines  zorgen voor dimerische homofiele interacties, werken enkel in aanwezigheid
van Ca
2. Immunoglobuline-Superfamilie  zorgen voor zowel homo als heterofiele interacties (ICAM,
NCAM, MelCAM)
3. Integrines  zijn heterodimeren, zijn receptoren voor heterofiele matrix-eiwitten zoals onder
meer laminine en FN
4. Selectines  zijn dimerisch, en bevatten een lectine domein. Hieraan kunnen via heterofiele
interacties suikergroepen aanhechten.
figuur van de verschillende
families van cel-adhesie
molecules.
Structuur van de CAM’s
Aan cytosolische zijde zijn ze verbonden via adapter eiwitten (“linking”). Deze zijn dan verbonden
aan de cytoskelet elementen of activeren signaaltransductie elementen.
Aan de buitenzijde zal er interactie zijn met de moleculen. Deze zijn afhankelijk van de vorm en
functie van de cel.
Globaal kunnen 2 types interacties onderscheiden worden


Cis interacties  ook lateraal of intracellulair genoemd. Hier neemt het proces van clustering
plaats
Trans interacties  vinden intercellulair plaats. Kunnen cis interacties induceren.
De adhesie wordt door verschillende factoren bepaald





De bindingsaffiniteit (ondermeer de thermodynamische eigenschappen)
De kinetische eigenschappen (associatie/dissociatie cten)
De distributie van de CAM’s en de dichtheid ervan
De actieve of inactieve verschijningsvorm
Mogelijke uitwendige krachten
In de mens vindt men 5 soorten weefsels terug, namelijk de bloed en bloedvormende weefsels,
spierweefsel, epithelen, bindweefsel en zenuwweefsel.
Epitheelweefsel bekleedt de buitenkant en binnenkant van organen. Het is opgebouwd uit
gepolariseerde epitheelcellen met een apicale en basale zijde. Aan de basale zijde van de cel bevindt
zich de basale lamina. (ECM).
Er zijn verschillende soorten epitheelweefsel
 Enkelvoudig columnair: zorgt voor transport van ionen en kleine moleculen. Staat ook in voor
mucussecretie. Men heeft microvilli, slijmnapepitheel en slijmbekercellen
 Enkelvoudig cuboidaal: (het mesotheel dat lichaamsholten bekleedt)
 Enkelvoudig afgeplat: (endotheel dat onder meer de bloedvaten bekleedt)
In epitheelcellen vindt men ook veel juncties.
Cel-matrix adhesies gebeuren vooral via integrines. Deze integrines kunnen binden aan
proteoglycanen, collagenen en oplosbare matrixeiwitten zoals fibronectine.
Opmerkingen
 De samenstelling van de extracellulaire matrix varieert van weefsel tot weefsel en van orgaan
tot orgaan
 De continue remodeling van de ECM beinvloedt de interacties tussen de cel en de omgeving.
 De matrix kan worden geïnterpreteerd als het reservoir van signaaleiwitten of als het netwerk
waar cellen doorheen migreren.
Men kan 3 types van juncties onderscheiden
1. Tight junctions  zorgen voor cel adhesie en de controle van intercellulaire flow in de
epithelen.
2. Verankerende junctie  zorgt ook voor cel adhesies. Hierin zijn 3 verschillende soorten te
onderscheiden.
3. Gap junctions  zorgen voor snelle diffusie van water-oplosbare moleculen tussen cellen.
Komen ook voor in niet epitheliale weefsels.
Tight junctions
Vindt men juist onder de appicale oppervlak van gepolariseerde cellen. Ze zorgen voor het behoud van
polariteit. Er zal dus geen diffusie plaatsvinden van membraan proteïnes en glycolipiden tussen de
apicale en de basolaterale zijde. Tight junctions bieden ook bescherming tegen intercellulair transport.
Deze juncties zijn opgebouwd uit een dubbele rij van 3-4 nm eiwitten.
 Liggen als een gordel in de apicale celmembraan
 Zijn opgebouwd uit 2 types eiwitten: occludine en claudine
 Gaan homofiele interacties aan en zijn daardoor ondoorlaatbaar voor wateroplosbare
moleculen
 De lange C terminus van occludine kan via adaptor eiwitten binden aan het celskelet. Ook
signaaltransductie eiwitten kunnen hierdoor geactiveerd worden.
 Voor de vorming van deze juncties is Ca (2+) vereist.
De TJ’s zijn ondoorgankelijk. Dit werd bewezen door lanthanium hydroxide in te spuiten in een
bloedvat van de pancreas. De lanthanium OH gaat tussen de cellen migreren maar stopt aan de TG. Dit
werd microscopisch bewezen.
Doch is de barriere van de TJ niet absoluut. De doorlaatbaarheid/ondoorlaatbaarheid is afhankelijk van
 De isomeren van claudine
 De G-proteinen en cAMP in de cel
 De paracellulaire pathway  ‘leaky ‘
In de TJ kunnen verschillende defecten voorkomen
 Mutaties kunnen zorgen voor een defect TJ
o In claudine 16  hypomagnesemia door abnormale paracellulaire flow van Mg in de
nier. Dit kan leiden tot convulsies.
o In claudine 17  aangeboren doofheid door gewijzigd transport in het binnenoor
 Vibro cholerae en andere toxines kunnen de samenstelling of activiteit van TJ’s wijzigen. In
het geval van vibro cholerae kan dikt leiden tot diarree en dehydratatie.
Verankerende juncties
1. Adherens juncties
 Zorgen voor de connectie van laterale membranen van epitheelcellen.
 Bevinden zich net onder de TG’s
 Zijn in de cel via adaptor eiwitten verbonden met een gordel van actine en
myosine filamenten en zorgen zo voor de vorm van de cel.
In de adherens juncties bevinden zich verschillende CAM’s. deze behoren tot de cadherine familie.
Hiervoor zijn er in het menselijke lichaam verschillende genen die voor deze cadherines coderen.
Mede door RNA splicing bestaan er meer dan 100 verschillende cadherines die men in 6 klassen kan
onderverdelen. Men heeft de
 Klassieke cadherines (E,P,N)
 Desmosomale cadherines (desmogleine en desmocolline)
 Proto-cadherines
Elk klassiek cadherine heeft zijn eigen specifieke weefseldistributie. Cadherines zijn belangrijk in
onder meer morfogenese en kankerinvasie.
E cadherine: komt vaak voor in epitheelcellen
 Het C terminaal einde van het E-cadherine hangt vast aan het actineskelet via adaptor eiwitten.
Deze kunnen zijn
o Beta catenine
o P120 catenine
 Mutaties kunnen zorgen voor een verlies van E-cadherine.
 Mutaties in beta catenine kunnen zorgen voor verstoorde cel-cel adhesies en voor een vrije
toegang ervan naar de kern waar het de celcyclus srtimuleert (via Wnt signaal). Dit vindt
plaats in tumorcellen.
2. Desmosomen
 In epitheelcellen en gladde spiercellen
 Zorgen voor adhesie aan de buurcel en verdeling van de trekkracht
 Zijn in het cytosol verbonden met intermediaire filamenten
3. Hemi-Desmosomen
 Bevinden zich aan de basale zijde van epitheelcellen
 Zorgen voor adhesie aan de basale lamina en een verdeling van de trekkracht
 Zijn in de cytosol verbonden met intermediaire filamenten
In de desmosomen zitten zoals eerder vermeldt verschillende CAM’s. namelijk desmogleine en
desmocolline. Het cytosolische domein interageert met adaptoreiwitten zoals plakoglobine en
plakofiline. Op een EM foto vormen deze adaptoreiwitten een desmosomale plaque.
Bij de ziekte pemphigus vulgaris maakt het lichaam antistoffen
aan tegen desmogleine. Hierdoor kunnen cel adhesies in het
gedrang komen en ontstaan blaren. Door hoge dosissen
steroïden kan men de aandoening proberen af te remmen.
Gap junctions
 Zorgen voor een cytosolische doorgang tussen cellen onderling voor een snelle uitwisseling
van kleine wateroplosbare moleculen.
 Locatie in epitheliale en niet epitheliale weefsels
 Vaak onder de vorm van clusters in de laterale celmembraan
 Hebben vaak hexagonale structuren.
Gap junctions zijn rijk aan eiwitten. Ze bieden een doorgang aan moleculen met een diameter van max
1.2 nm. Hiertoe behoren de ionen, precursors voor macromoleculen, kleine signaalmoleculen en
intermediaire metabolieten.
Structuur van de gap junctie: bestaat uit 12
transmembranaire connexines, waarvan er 6 een
cilinder vormen in 1 membraan. De overige 6
connexines vormen een cilinder in een ander
membraan. Elk connexine bevat 6
transmembranaire domeinen.
Er bestaan meer dan 20 verschillende connexines. Per celsoort verschillen de aanwezige connexines.
Sommige cellen hebben 1 connexine, doch de meeste cellen 2 of meerdere connexines.
Het belang van de gap junctions
 Iontransport tussen neuronen 1000X sneller dan chemische synaps
 In de hartspier mogelijk maken van gecontroleerde contractie
 Zorgen in hormoon responsieve weefsels dat naburige cellen tweede boodschappermoleculen
produceren
 Belang in metabole pathways
Intermezzo: Nanotubes




Zorgen voor tijdelijke lange afstandsverbindingen tussen cellen
Intercellulaire communicatie (vesikeltransport, Ca (2+),…)
Bijdrage in ziekten
Verschillen in ontstaanswijze van cel tot cel
Kunnen ontstaan


Oiv actine door uitstulping die naar een naburige cel verloopt
Door celfusie (cellen die nadien uit elkaar bewegen) minuten lang toe te passen
Hebben verschillende functies




Intercellulair transport van vesikels of organellen
Intercellulair transport aan celoppervlakken
Transfer van celoppervlakte eiwitten of delen celmembraan
Transfer activerende signalen (bv calcium)