Opm. Neuro. tijdschrift #5 `00 (Page 370)

P R O E F S C H R I F T B E S P R E K I N G
Immunopathogenese van zenuwschade
tijdens lepra
Promotie van H.T. Spierings
Samenvatting
Op woensdag 7 juni jl. promoveerde Drs. H.T.
Spierings op het proefschriftonderzoek "Immunopathogenese van lepromateuze neuritis" aan de
Universiteit van Leiden onder promotor Prof.
Dr. R.R.P. de Vries met als co-promotor Dr.T.H.M.
Ottenhoff.
Hieronder staan de voornaamste resultaten en
conclusies uit dit proefschrift weergegeven.
(Ned Tijdschr Neurol 2000;5:370-371)
Inleiding
Lepra wordt veroorzaakt door besmetting met de
bacterie Mycobacterium leprae. Het merendeel
van de mensen dat met M. leprae in contact komt,
ontwikkelt een beschermende immuunrespons.
Degenen die echter niet in staat zijn een dergelijke
afweer op te wekken, ontwikkelen lepra. Lepra
kent diverse verschijningsvormen. Aan de ene zijde
van het zogenaamde lepraspectrum zijn de lepromateuze patiënten te vinden. Deze patiënten vertonen een zeer diffuus ziektebeeld, genereren geen
goede cel gemedieerde immuunrespons en zijn
niet in staat de bacterie te elimineren. Aan de
andere zijde van het spectrum bevinden zich de
tuberculoïde patiënten. Deze groep ontwikkelt een
sterke T-cel gemedieerde immuunreactie tegen M.
leprae, waardoor slechts weinig tot geen bacteriën
zijn te vinden bij deze patiënten.Tussen deze twee
extremen bevinden zich de zogenaamde ‘borderline’ patiënten.
Doelstellingen van het onderzoek
Behandeling van de infectie is mogelijk met de
zogenaamde ‘multiple drug’ therapie. Dit heeft
geresulteerd in een verlaging van het aantal geregistreerde personen met lepra. Het aantal nieuwe
gevallen is echter gelijk gebleven. Een belangrijk
bijkomend probleem is het verhoogde vóórkomen
van leprareacties, episodes van verhoogde immuniteit.
Hoewel misschien gunstig voor de eliminatie van
de bacterie, lopen deze patiënten een verhoogde
370
NR.
5 - 2000
kans op zenuwschade, de belangrijkste complicatie
bij lepra. Om onherstelbare schade aan zenuwen
en een levenslange handicap te voorkomen, is het
van belang een beter inzicht te krijgen in de processen
die ten grondslag liggen aan dit fenomeen. Het doel
van dit proefschrift was dieper inzicht te verkrijgen
in de rol die T-cellen en Schwann cellen spelen bij
het ontstaan van zenuwschade tijdens lepra.
Schwann cellen als veroorzakers
Naast het vermogen tot binnendringen van professionele fagocyterende cellen, heeft de bacterie een
hoge affiniteit voor Schwann cellen. Dit opent de
mogelijkheid voor presentatie van M. leprae antigenen door Schwann cellen aan T-cellen met cytotoxische eigenschappen. In dit project is getracht
humane Schwann cellen te isoleren en de bevindingen met betrekking tot antigeen presentatie,
zoals reeds beschreven in muis en rat, te verifiëren.
Humane Schwann cellen blijken in staat te zijn M.
leprae te presenteren via MHC klasse II moleculen. De daaropvolgende herkenning door CD4+
T-cellen leidt tot destructie van de Schwann cell.
Dit mechanisme speelt mogelijk een rol bij het veroorzaken van zenuwschade tijdens lepra, in het bijzonder gedurende zogenaamde ‘reversal’ reacties,
waarbij het aantal CD4+ T-cellen dat M. leprae
herkent, verhoogd is.
Schwann cell – M. leprae interacties
Bij het binnendringen van Schwann cellen door
M. leprae speelt de a2 keten van laminine-2 een
cruciale brugfunctie tussen bacterie en Schwann
cel. Eén receptor op Schwann cellen is het a/b dystroglycaan complex. Als receptor op M. leprae is
een eiwit gevonden van 21 kDa. Gelijksoortige
eiwitten zijn echter ook aanwezig in andere mycobacteriën, zodat de vraag rijst waarom deze andere
bacteriën niet een gelijke affiniteit vertonen voor
Schwann cellen en of dit mechanisme inderdaad
van cruciaal belang is bij de invasie van gastheercellen. In dit project is onderzocht of M. leprae een
homoloog bezit van de in Mycobacterium tuberculosis geïdentificeerde mce1 (mammalian cell
entry 1) eiwitten, waarvan bekend is dat deze actief
betrokken zijn bij cel invasie. Het ‘mce1 operon’
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
blijkt ook in M. leprae volledig aanwezig te zijn.
Mogelijk spelen deze eiwitten ook in M. leprae een
rol tijdens cel invasie.
Bescherming tegen schade
Schwann cellen oefenen mogelijk nog op andere
wijzen invloed uit op lokale afweerreacties.
Geanalyseerd is welke cytokines geproduceerd
worden door Schwann cellen na blootstelling aan
M. leprae. Deze inventarisatie bracht aan het licht
dat Schwann cellen niet in staat zijn zogenaamde
type-1 cytokines te produceren, maar wél een aantal type-2 cytokines. Aanwezigheid van type-1
cytokines resulteert normaliter in een type-1 T-cel
respons, welke in geval van lepra naast bescherming
ook verondersteld wordt betrokken te zijn bij
weefselschade. Type-2 cytokines daarentegen, zijn
in staat een dergelijke respons te onderdrukken.
Door de productie van type-2 cytokines en de
afwezigheid van type-1 cytokines, lijken Schwann
cellen te proberen zich te beschermen tegen deze
schadelijke type-1 responsen. Mogelijk verklaart
dit ook waarom reacties juist optreden tijdens
behandeling van de infectie: het wegnemen van M.
leprae zou de type-2 cytokine productie door
Schwann cellen kunnen verlagen, waardoor type-1
cytokines de overhand krijgen. Het is denkbaar dat
deze verschuiving richting type-1 één van de oorzaken
is van een schadelijke type-1 T-cel respons.
reacties. Ook zijn dergelijke cellen te isoleren uit
ontstoken zenuwweefsel, terwijl zij nauwelijks
aanwezig zijn in perifeer bloed van deze patiënten.
De daarmee gepaard gaande verhoogde antigeenen MHC onafhankelijke cytotoxie blijkt veroorzaakt
te worden door de CD8+ T-cel populatie. Deze
resultaten suggereren een nieuw mechanisme van
zenuwschade bij lepra waarbij N-CAM positieve
CD8+ T-cellen een belangrijke rol spelen.
Conclusies
Geconcludeerd kan worden dat humane Schwann
cellen mogelijk een centrale rol spelen bij het ontstaan van zenuwschade na infectie met M. leprae.
Schwann cellen zijn namelijk in staat T-cel gemedieerde immuunresponsen op gang te brengen.
Wat betreft het verwijderen van de bacterie is deze
respons een gunstige respons. Een nadelig neveneffect is echter vernietiging van Schwann cellen en
aantasting van perifere zenuwen. Mogelijk probeert
de Schwann cel zich tegen dergelijke schadelijke
processen te beschermen door de productie van
cytokines die deze responsen kunnen onderdrukken.
Daarnaast zouden, met name tijdens ENL, autoimmuun-achtige mechanismen een rol kunnen
spelen, waarbij N-CAM positieve CD8+ T-cellen
mogelijk een cruciale positie innemen. De exacte
rol van deze cellen en het mechanisme dat deze cellen genereert, dient nog opgehelderd te worden.
Auto-immuniteit
Zenuwdestructie wordt ook waargenomen in
zenuwen die niet geïnfecteerd zijn met M. leprae,
hetgeen suggereert dat auto-immuun-achtige mechanismen een rol spelen. Een dergelijk fenomeen is
beschreven voor Multiple Sclerose, waar T-cellen
na stimulatie met een bepaald eiwit, het Neurale
Cel Adhesie Molecuul (N-CAM) tot expressie
brengen. Dit molecuul komt ook voor in zowel het
centrale, als het perifere zenuwstelsel, waar NCAM op oligodendrocyten of Schwann cellen een
interactie aangaat met N-CAM op zenuwcellen.
Een dergelijke interactie wordt ook verondersteld
plaats te vinden tussen N-CAM positieve T-cellen
enerzijds en Schwann cellen of oligodendrocyten
anderzijds. Onderzocht is of een dergelijk mechanisme een rol speelt bij lepra. N-CAM positieve T-cellen
zijn inderdaad aanwezig in huidbiopten van lepra
patiënten, maar enkel en alleen tijdens episodes van
klinisch actieve ENL (erythema nodosum leprosum)-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Correspondentie-adres promovendus:
Dr. H.T. Spierings,
post-doc onderzoeker
Leids Universitair Medisch Centrum
Afdeling Immunohaematologie en
Bloedbank
Gebouw 1, E3-Q
Postbus 9600
2300 RC Leiden
N E U R O L O G I E
NR.
5 - 2000
371