Addendum Biological behorende bij de richtlijn Uveïtis

5
Addendum TNF-α remmers
10
behorende bij de richtlijn uveïtis
15
20
INITIATIEF
Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
MET ONDERSTEUNING VAN
Orde van Medisch Specialisten
25
FINANCIERING
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten
(SKMS)
Colofon
RICHTLIJN
© 2012
5
Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
Postbus 1583, 6501 BN Nijmegen
Tel. 024 -3249044 of 0652 345845
Email: [email protected]
Website: www.oogheelkunde.org
10
15
20
25
Alle rechten voorbehouden.
De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige
30
wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter
uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik
van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever
aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.
Samenvatting
Onderstaande is een samenvatting van de belangrijkste aanbevelingen uit het
addendum TNF-α remmers behorende bij de evidence-based klinische richtlijn uveïtis.
5
Deze richtlijn beperkt zich tot kinderen en volwassenen met uveïtis die behandeld
worden met TNF-α remmers. Deze richtlijn heeft als doelstelling de effectiviteit van de
verschillende TNF-α remmers te onderzoeken voor de behandeling van uveïtis bij
kinderen en volwassenen. Dit zal resulteren in aanbevelingen ten aanzien van het
gebruik van TNF-α remmers bij kinderen en volwassenen met uveïtis. In deze
10
samenvatting ontbreken het wetenschappelijk bewijs en de overwegingen die tot de
aanbevelingen geleid hebben. Lezers van deze samenvatting worden voor deze
informatie verwezen naar de volledige richtlijn. Deze samenvatting van aanbevelingen
staat niet op zichzelf. Bij medische besluitvorming dient rekening te worden gehouden
met de omstandigheden en voorkeuren van de patiënt. Behandeling en procedures met
15
betrekking tot de individuele patiënt berusten op wederzijdse communicatie tussen
patiënt, arts en andere zorgverleners.
Er wordt geadviseerd om kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze
uveïtis te behandelen met adalimumab of infliximab.
Wanneer gestart is met een TNF-α remmer van eerste keus, hetzij adalimumab of
infliximab en er is sprake van onvoldoende effect dan is het aan te raden de behandeling
te intensiveren of over te gaan naar een andere TNF-α remmer.
Wanneer gestart is met een TNF-α remmer van eerste keus, hetzij adalimumab of
infliximab en er is sprake van bijwerkingen dan is het aan te raden om de behandeling
tijdelijk te onderbreken of over te gaan naar een andere TNF-α remmer. Het is van
belang om de keuze te bepalen in overleg met de medebehandelaar.
20
Behandeling met etanercept wordt afgeraden bij kinderen en volwassenen met
refractaire niet-infectieuze uveïtis.
3
Voor belangrijke aspecten waarmee rekening moet worden gehouden vóór de start en
tijdens de behandeling van TNF-α remmers wordt verwezen naar de richtlijn
Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011).
Samenstelling van de werkgroep
Dr. J. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht (voorzitter)
Dr. J.A.M. van Laar, internist-immunoloog, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam
5
Dr. L. I. Los, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
Prof. dr. A. Rothova, oogarts, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam
Met ondersteuning van:
Drs. J.W. Hagemeijer, senior adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele
10
Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten en beleidsadviseur Kwaliteit, Nederlands
Oogheelkundig Gezelschap
Ir. I.W. Loman, junior adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit, Orde
van Medisch Specialisten
5
Inhoudsopgave
Samenvatting ....................................................................................................................... 3
Samenstelling van de werkgroep......................................................................................... 5
Hoofdstuk 1
5
10
1.1
Aanleiding voor het maken van de richtlijn ......................................................... 8
1.2
Behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis ........................................... 9
1.3
Indicatiestelling TNF-α remmers bij uveïtis .......................................................... 9
1.4
Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals ................................................... 12
1.5
Doel van de richtlijn............................................................................................ 12
1.6
Afbakening van de richtlijn ................................................................................. 13
1.7
Beoogde gebruikers van de richtlijn ................................................................... 13
1.8
Referenties ......................................................................................................... 13
Hoofdstuk 2
15
20
25
30
Algemene inleiding ................................................................................... 8
Methodiek richtlijnontwikkeling ............................................................. 15
2.1
AGREE ................................................................................................................. 15
2.2
Werkgroep .......................................................................................................... 15
2.3
Belangenverklaring ............................................................................................. 15
2.4
Patiëntenparticipatie .......................................................................................... 15
2.5
Knelpuntenanalyse ............................................................................................. 16
2.6
Uitgangsvragen en uitkomstmaten .................................................................... 16
2.7
Strategie voor zoeken naar literatuur ................................................................ 16
2.8
Strategie voor het beoordelen van literatuur .................................................... 16
2.9
Overwegingen .................................................................................................... 18
2.10
Formuleren van aanbevelingen ......................................................................... 18
2.11
Indicatorontwikkeling ......................................................................................... 18
2.12
Kennislacunes ..................................................................................................... 18
2.13
Commentaar- en autorisatiefase ....................................................................... 18
2.14
Implementatie .................................................................................................... 19
2.15
Juridische betekenis van richtlijnen ................................................................... 19
2.16
Herziening ........................................................................................................... 19
Hoofdstuk 3
Behandeling met TNF-α remmers........................................................... 21
Uitgangsvraag 1: Adalimumab (Humira) ....................................................................... 21
Uitgangsvraag 2: Infliximab (Remicade) ........................................................................ 25
Uitgangsvraag 3: Etanercept (Enbrel) ............................................................................ 31
Overkoepelende conclusies ........................................................................................... 37
Overkoepelende overwegingen .................................................................................... 39
Overkoepelende aanbevelingen .................................................................................... 43
5
10
Hoofdstuk 4
Indicatoren .............................................................................................. 44
Hoofdstuk 5
Lacunes in kennis .................................................................................... 45
Bijlage 1
Afkortingenlijst ............................................................................................... 47
Bijlage 2
Overwegingen uveïtis patiënten bij behandeling TNF-α remmers ................ 48
Bijlage 3
Samenvatting richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals ........................ 55
Bijlage 4
Indicatoren...................................................................................................... 64
Bijlage 5
Evidence tabellen............................................................................................ 68
Bijlage 6
Strategie voor zoeken naar literatuur ............................................................ 81
Bijlage 7
Belangenverklaring ......................................................................................... 83
15
20
7
Hoofdstuk 1
1.1
Algemene inleiding
Aanleiding voor het maken van de richtlijn
Uveïtis betekent ontsteking van de uvea, zowel van infectieuze als van niet infectieuze
5
origine. Meestal echter wordt de term uveïtis gebruikt als verzamelnaam voor alle
intraoculaire ontstekingen met inbegrip van ontstekingen van de retina (retinitis), het
glasvocht (vitritis) en de papil van de oogzenuw (papillitis).
Uveïtis wordt op alle leeftijden gezien en heeft niet zelden een chronisch dan wel
recidiverend beloop. Voor een goede monitoring en behandeling hiervan zijn frequente
10
oogheelkundige controles noodzakelijk. Langdurige slechtziendheid komt bij tweederde
van de patiënten voor tijdens het behandelingsproces. Uveïtis kan ook een blijvend
visusverlies veroorzaken, meestal door het optreden van complicaties. Van alle gevallen
van blindheid is ongeveer 10% het gevolg van uveïtis. Onderzoek heeft aangetoond dat
de kwaliteit van het leven door uveïtis nadelig wordt beïnvloed. Door al deze factoren
15
heeft uveïtis een grote sociaal-economische impact.
Bij ongeveer 50% van de patiënten wordt een oorzaak van de uveïtis gevonden. Bij een
derde hiervan betreft het een infectieuze en bij tweederde een niet-infectieuze oorzaak.
Men veronderstelt dat deze laatste uveitiden ontstaan als gevolg van een (auto)immuun
proces. Onder refractaire niet-infectieuze uveïtis verstaat men uveïtis die niet of
20
onvoldoende reageert op behandeling met systemische corticosteroïden en één
immunosuppressivum, of twee afzonderlijke immunosuppressiva. Circa 30% van de
patiënten met uveïtis lijdt aan een systeemziekte of auto-immuunziekte. Auto-immuun
ziektes ontstaan doordat het immuunsysteem lichaamseigen cellen en stoffen als
lichaamsvreemd ziet. Het lichaam gaat dan een ontstekingsreactie tegen de eigen
25
weefsels vormen. Auto-immuunziekten kunnen worden ingedeeld in systemische en
orgaanspecifieke
auto-immuunziekten.
Voorbeelden
van
systemische
auto-
immuunziekten geassocieerd met oogaandoeningen zijn de ziekte van Vogt-KoyanagiHarada en reumatoïde artritis. Er zijn ook orgaanspecifieke auto-immuunziekten waarbij
alleen het oog is aangedaan zonder systemische pathologie zoals birdshot
30
chorioretinopathie of sympatische ophthalmie.
Uveïtis kan ook geassocieerd zijn met een systeemziekte waarvan het onduidelijk is of
het om een auto-immuun aandoening gaat. Sarcoidose is een voorbeeld van een
systeemziekte met onbekende oorzaak, vaak geassocieerd met uveïtis evenals HLA B27
geassocieerde artritis (ook ankyloserende spondylitis of ziekte van Bechterew genoemd),
juveniele idiopathische artritis (JIA), de ziekte van Behçet en multiple sclerose (Concept
leerboek Oogheelkunde, 2011).
5
1.2
Behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis
De behandeling van ernstige vormen van niet-infectieuze uveïtis bestaat uit systemische
corticosteroïden in combinatie met immunosuppressiva. Indien de uveïtis onvoldoende
reageert op deze therapie is er de mogelijkheid om ernstige vormen van niet infectieuze
uveïtis te behandelen met biologicals (zoals de Tumor Necrosis Factor-α (TNF- )
10
remmers). Biologicals zijn medicamenten die gecreëerd zijn door biologische processen
(en niet chemisch gesynthetiseerd worden). Biologicals worden geïsoleerd uit natuurlijke
bronnen of geproduceerd door biotechnologische methodes. TNF-α remmers zijn
biologicals die specifiek gericht zijn tegen een onderdeel van het immuunsysteem, TNF, en daarmee een sterke en specifieke immunosuppressie veroorzaken. TNF-α remmers
15
worden sinds het laatste decennium veelvuldig gebruikt voor de behandeling van
diverse
reumatologische,
immunologische,
dermatologische,
oncologische,
hematologische en gastro-intestinale aandoeningen. Bij veel van deze aandoeningen
wordt uveïtis als bijkomend ziektebeeld gezien. De meeste ervaring tot op heden is
verkregen met de TNF-α remmers etanercept, infliximab en adalimumab. Etanercept is
20
een oplosbare receptor die bindt aan TNF-α, terwijl infliximab en adalimumab
monoclonale antilichamen zijn gericht tegen TNF-α zelf.
1.3
Indicatiestelling TNF-α remmers bij uveïtis
TNF-α remmers kunnen geïndiceerd zijn voor de behandeling van (1) een geïsoleerde
25
refractaire niet-infectieuze uveïtis (zie boven) en (2) een refractaire niet infectieuze
uveïtis in het kader van een systeemziekte. Daarnaast kan sprake zijn van een
systeemziekte waarvoor TNF-α remmers geïndiceerd zijn, die geassocieerd kan zijn met
uveïtis (die niet a priori refractair is). In het eerste geval zal de keuze van de TNF-α
remmer primair bepaald worden door gebleken effectiviteit daarvan voor de
30
behandeling van uveïtis. In de laatste twee gevallen zal de keuze van de TNF-α remmer
mede bepaald worden door de geassocieerde systeemziekte, en zal de keuze van de
TNF-α remmer afhankelijk zijn van overleg tussen de behandelend oogarts en arts
betrokken bij de behandeling van de systeemziekte.
9
Voorafgaande aan de behandeling met TNF-α remmers
De volgende tekst is gebaseerd op de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals (NVR,
2011), voor uitgebreidere toelichting wordt naar deze richtlijn verwezen.
5
Voorschrijven, toediening en monitoren van een behandeling met TNF-α remmers dient
door bevoegd en gekwalificeerd personeel te geschieden, dat ook de infrastructurele
mogelijkheden heeft om eventuele complicaties op te vangen.
Een behandeling met TNF-α remmers dient over het algemeen te worden gestaakt
10
indien binnen drie tot zes maanden geen of onvoldoende respons wordt vastgesteld.
Een behandeling met de meeste TNF-α remmers kan niet worden toegepast in geval van
actieve en opportunistische infectieziekten. Alle TNF-α remmers zijn gecontraindiceerd
in geval van tuberculose (actief en latent) of andere ernstige infecties zoals (niet
15
gedraineerde) abcessen, sepsis of opportunistische infecties (voor een meer
gedetailleerde beschrijving inclusief advies omtrent vaccinaties wordt verwezen naar de
richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals). Tevens is terughoudendheid in het
gebruik van TNF-α remmers geboden bij matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III–IV).
Bij geplande of aanwezige zwangerschap dient grote terughoudendheid in het gebruik
20
van TNF-α remmers te worden betracht.
In het algemeen wordt uveïtis geassocieerd met multipele sclerosis (MS) gezien als
contra-indicatie voor het gebruik van TNF-α remmers, omdat er beschrijvingen zijn van
een toename in exacerbaties van MS onder anti-TNF-α gebruik (Lenercept Multiple
25
Sclerosis Study Group et al., 1999), en ook van nieuw ontstane demyeliniserende
aandoeningen onder het gebruik hiervan (Mohan et al. 2001).
Het is niet geïndiceerd om patiënten, bij wie men een behandeling met TNF-α remmers
wil starten, vooraf te screenen op maligniteiten. Wel dient men zich op de hoogte te
30
stellen van voorafgaande maligniteiten. Een maligniteit in de voorgeschiedenis vormt
geen absolute contra-indicatie om behandeld te worden met TNF-α remmers. Het wordt
echter wel aangeraden bij deze patiënten alert te zijn op de ontwikkeling van tumoren.
Het wordt geadviseerd om patiënten die behandeld worden met TNF-α remmers te
informeren over het mogelijk risico op de ontwikkeling van huidtumoren en het belang
van zelfinspectie van de huid van armen/benen/hoofd/hals te benadrukken.
Voordat de patiënt geïnformeerd wordt over de mogelijkheid van een behandeling met
5
een TNF-α remmer dient de voorschrijver zich bewust te zijn of het beoogde middel
geregistreerd is voor de indicatie (respectievelijk toe te passen is voor het beoogd te
behandelen probleem) en welke alternatieve behandelingen mogelijk zijn. Uiteraard is
daarbij gedetailleerde kennis van de registratietekst en van de literatuur noodzakelijk.
10
De volgende aspecten dient een voorschrijver van TNF-α remmers voorafgaande aan
een behandeling vast te stellen:
Is de diagnose correct gesteld?
Is de ernst en de fase van de ziekte correct vastgesteld?
Zijn er (relatieve) contra-indicaties? (actieve of opportunistische infecties in het
15
bijzonder tuberculose, hepatitis B en C, MS of –geplande- zwangerschap)
Zijn er maligniteiten in de voorgeschiedenis?
Is er sprake van comorbiditeit(en), en/of co-medicatie(s)?
Wat zijn de alternatieve behandelingen?
20
Een belangrijk knelpunt is, dat het tot op heden onduidelijk is welke TNF-α remmers het
meest effectief zijn voor de behandeling van uveïtis bij kinderen en volwassenen. Deze
informatie is essentieel om een juiste keuze te kunnen maken voor de behandeling.
Daarnaast is het van belang te benadrukken dat het effect van verschillende TNF-α
remmers
25
verschillend
is
voor
diverse
reumatologische,
immunologische,
dermatologische, gastro-intestinale aandoeningen, en uveïtis. Dit betekent dat de
effectiviteit van een TNF-α remmer (adalimumab, etanercept, infliximab) niet gelijk
hoeft te zijn voor uveïtis en extra-oculaire inflammatie zoals artritis. Deze informatie is
essentieel voor de behandeling van uveïtis patiënten met een geassocieerde
systeemziekte.
30
Door de behandeling met TNF-α remmers kan veelal voorkómen worden dat een patiënt
blind of slechtziend wordt door uveïtis. Dit heeft voor de individuele patiënt grote
impact op zijn kwaliteit van leven. Daarnaast heeft het voorkómen van visuele handicaps
11
duidelijke voordelen voor de maatschappij als geheel. Bij jongere patiënten hoeven
minder aanpassingen gedaan te worden om adequate scholing mogelijk te maken,
werkende patiënten kunnen blijven participeren in het arbeidsproces, en ouderen
kunnen langer zelfredzaam blijven. De behandeling met TNF-α remmers is kostbaar
5
maar deze kosten staan niet in verhouding tot de kosten van begeleiding van blinden of
slechtzienden. De verschillende TNF-α remmers worden op verschillende manieren
toegediend (zie tabel 1 ). Adalimumab en etanercept kunnen door de patiënt zelf in de
thuissituatie subcutaan geïnjecteerd worden met een frequentie van een keer per één
of twee weken. Dit belemmert de patiënt nauwelijks in zijn werk en dagelijks leven.
10
Infliximab wordt per infuus toegediend één keer per vier of acht weken, waarvoor de
patiënt in dagbehandeling wordt opgenomen. Deze behandeling heeft meer gevolgen
voor het dagelijks leven van de patiënt en betekent een aanzienlijke belasting voor
ziekenhuizen voor wat betreft de beddenbezetting.
15
Tabel 1: Overzicht van stofnaam, merknaam en toedieningvorm van TNF-α remmers
voor immuungemedieerde auto-inflammatoire ziekten (NVR, 2011)
Stofnaam
Merknaam
Toedieningsvorm
Adalimumab
Humira®
Subcutaan
Etanercept
Enbrel®
Subcutaan
Infliximab
Remicade®
Intraveneus
1.4
20
Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals
In het addendum TNF-α remmers bij uveïtis wordt verwezen naar de multidisciplinaire
richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011). In deze richtlijn worden
aanbevelingen gegeven voor verantwoorde zorg aan patiënten die met biologicals
worden behandeld. Deze aanbevelingen zijn ook van toepassing op patiënten met
refractaire niet-infectieuze uveïtis die behandeld worden met TNF-α remmers. De
25
aanbevelingen vanuit de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals zijn opgenomen in
bijlage 3.
1.5
Doel van de richtlijn
Het doel van de richtlijn is om een advies te geven over de behandeling van refractaire
30
niet-infectieuze uveïtis met TNF-α remmers. De richtlijn bevat adviezen omtrent het
maken van een keuze voor bepaalde TNF-α remmers bij kinderen en volwassenen met
refractaire niet-infectieuze uveïtis.
1.6
5
Afbakening van de richtlijn
De richtlijn beperkt zich tot de groep patiënten die met TNF- -remmers behandeld
worden vanwege refractaire niet-infectieuze uveïtis. Literatuuronderzoek betreft
therapieën met adalimumab, infliximab of etanercept bij refractaire niet-infectieuze
uveïtis. De gebruikte uitkomstmaten voor de effectiviteit van de behandeling met TNF-remmers zijn activiteit van uveïtis, visus, verlaging of stoppen van de additionele
10
therapieën en waar relevant het aantal recidieven per tijdseenheid. Daarnaast is het
optreden van bijwerkingen ook meegenomen.
1.7
Beoogde gebruikers van de richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij
15
de zorg voor patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis. De richtlijn is in eerste
instantie geschreven voor oogartsen, kinderartsen en internisten als leidraad voor de
keuze van een TNF-
remmer voor de behandeling van refractaire niet-infectieuze
uveïtis. Voor patiënten met een systeemziekte waarbij naast uveïtis behandeling met
TNF- -remmers geïndiceerd is voor andere orgaansystemen, kan de richtlijn ook
20
medebepalend zijn voor de keuze van het middel. In die zin kunnen reumatologen,
dermatologen en gastro-enterologen ook baat hebben bij de richtlijn.
1.8
Referenties
Leerboek oogheelkunde. H. Stevie Tan, Bert A.E. van der Pol en Jan Stilma. Hoofdstuk:
25
Uveïtis. Auteurs: A Rothova, J.H. de Boer. Uitgever: Bohn Stafleu van Lochem. Uitgave
verwacht eind 2012.
Mohan N., Edwards E. T., Cupps T. R., Oliverio P. J. , Sandberg G., Crayton H. et al. (2001)
Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for
30
inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 44:2862-2869.
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR). Richtlijn Verantwoord gebruik van
biologicals. Januari 2011.
13
http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/a_z_index/biologicals.html
The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia
MS/MRI Analysis Group (1999). TNF neutralization in MS: results of a randomized,
5
placebo-controlled multicenter study. Neurology 53:457-465
Hoofdstuk 2
2.1
Methodiek richtlijnontwikkeling
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research &
5
Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit is een
internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van
richtlijnen.
2.2
10
Werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een werkgroep ingesteld, bestaande uit
vertegenwoordigers vanuit de oogheelkunde die met de indicatiestelling en behandeling
van TNF-α remmers bij kinderen en volwassenen met uveïtis te maken hebben (zie
hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden werden door het NOG gemandateerd voor deelname en daarnaast
15
werkte een internist-immunoloog als afgevaardigde van de werkgroep uveïtis van het
NOG mee aan de ontwikkeling van de richtlijn. De werkgroep werkte gedurende één jaar
aan de totstandkoming van het addendum van de richtlijn Uveïtis.
2.3
20
Belangenverklaring
Werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel
ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of
instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Uit de ingevulde
belangenverklaringen blijkt dat geen sprake is van mogelijke belangenverstrengeling.
Een overzicht hiervan is te vinden in bijlage 7.
25
2.4
Patiëntenparticipatie
Bij deze richtlijn zijn twee focusgroep bijeenkomsten gehouden; voor kinderen en hun
ouders én voor volwassenen. Tijdens deze focusgroepen zijn de ervaren knelpunten
vanuit patiëntenperspectief besproken en overwegingen die vanuit deze groep van
30
belang worden geacht. Een verslag van de focusgroep bijeenkomsten (zie bijlage 2) is
besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten en overwegingen zijn
verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan
deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging ‘contactgroep Uveïtis’.
15
2.5
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase zijn in samenwerking met de voorzitter van de
werkgroep de knelpunten geïnventariseerd. De knelpunten zijn met de werkgroep
besproken en op basis hiervan zijn de uitgangsvragen geformuleerd.
5
2.6
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Aan de hand van de knelpunten werd door de werkgroep een centrale uitgangsvraag
geformuleerd. De belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten werden
vastgesteld. Tevens werd voor zover mogelijk per uitkomstmaat gedefinieerd wat het
10
klinisch relevant verschil is, dat wil zeggen wanneer is een verbetering in uitkomst ook
een verbetering voor de patiënt?
2.7
Strategie voor zoeken naar literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen en naar systematische
15
reviews over de beschikbare TNF-α remmers, te weten adalimumab, infliximab of
etanercept bij refractaire niet-infectieuze uveïtis. Voor de deze middelen werd gezocht
naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline
(OVID), Embase (Elsevier) en de Cochrane Library (Wiley). Indien nodig werd aanvullend
gezocht naar studies. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of
20
meta-analyses
van)
gerandomiseerde
gecontroleerde
onderzoeken
(RCTs).
In
afwezigheid van RCTs werd verder gezocht naar vergelijkende gecontroleerde
onderzoeken en niet-vergelijkende onderzoeken. De werkgroepleden selecteerden
artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde
artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De gebruikte
25
zoekstrategieën staan in bijlage 6.
2.8
Strategie voor het beoordelen van literatuur
Beoordeling van dit soort onderzoeken werd gedaan aan de hand van de EBRO
methodiek. Individuele studies werden beschreven in evidence-tabellen (zie bijlage 5).
30
De studies werden individueel beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding
van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie
in tabel 2. Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante
studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de
literatuur’ en ‘conclusie’.
Tabel 2. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies
Interventie
5
Diagnostische accuratesse
onderzoek
Schade of bijwerkingen, etiologie,
prognose*
A1
Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken
van A2-niveau
A2
Gerandomiseerd
dubbelblind vergelijkend
klinisch onderzoek van
goede kwaliteit van
voldoende omvang
Onderzoek ten opzichte van
een referentietest (een
‘gouden standaard’) met
tevoren gedefinieerde
afkapwaarden en
onafhankelijke beoordeling
van de resultaten van test en
gouden standaard,
betreffende een voldoende
grote serie van
opeenvolgende patiënten die
allen de index- en
referentietest hebben gehad
Prospectief cohortonderzoek van
voldoende omvang en follow-up,
waarbij adequaat gecontroleerd is
voor ‘confounding’ en selectieve
follow-up voldoende is uitgesloten
B
Vergelijkend onderzoek,
maar niet met alle
kenmerken als genoemd
onder A2 (hieronder valt
ook patiëntcontroleonderzoek, cohortonderzoek)
Onderzoek ten opzichte van
een referentietest, maar niet
met alle kenmerken die
onder A2 zijn genoemd
Prospectief cohortonderzoek, maar
niet met alle kenmerken als
genoemd onder A2 of retrospectief
cohortonderzoek of patiëntcontroleonderzoek
C
Niet-vergelijkend onderzoek
D
Mening van deskundigen
* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde
trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Tabel 2: Niveau van bewijs van de conclusie
Conclusie gebaseerd op
1
Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van niveau A2
2
Eén onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van niveau B
3
Eén onderzoek van niveau B of C
4
Mening van deskundigen
17
2.9
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten
van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten,
beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden,
5
voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’.
2.10
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel
het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.
10
2.11
Indicatorontwikkeling
Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie
voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners
mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor
15
verbeteringen te identificeren. Er is voor gekozen om de indicatoren behorende bij de
richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals over te nemen bij dit addendum (zie bijlage
4).
2.12
20
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeken
waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke
uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk
onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor onderzoek is opgenomen
in het hoofdstuk Kennislacunes.
25
2.13
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de leden van het NOG voorgelegd voor commentaar. De
commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van
de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de
30
werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan het bestuur van het Nederlands
Oogheelkundig Gezelschap verstuurd voor autorisatie.
2.14
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de
implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.
Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk
5
kunnen bevorderen of belemmeren.
De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen.
Daarnaast wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands
Tijdschrift voor Geneeskunde. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van het
Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (www.oogheelkunde.org ) en van de
10
Kwaliteitskoepel (www.kwaliteitskoepel.nl).
Bij het addendum van de richtlijn uveïtis zijn bijbehorende indicatoren en E-learningmodules ontwikkeld die ingezet worden in de kwaliteitsvisitatie waardoor de
implementatie van het addendum bevorderd wordt.
15
2.15
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten
en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te
verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op ‘algemeen
bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis
20
van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de
richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en
gedocumenteerd te worden en waar relevant in overleg met de patiënt plaats te vinden.
25
2.16
Herziening
Uiterlijk in 2015 bepaalt het bestuur van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap of
deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de
richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe
ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Het Nederlands
30
Oogheelkundig Gezelschap is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke
voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende
wetenschappelijk
verenigingen
of
gebruikers
van
de
richtlijn
delen
de
19
verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante
ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Hoofdstuk 3
Behandeling met TNF-α remmers
Centrale uitgangsvraag
Welke TNF-α remmers hebben in de behandeling van kinderen en volwassenen met
5
refractaire niet-infectieuze uveïtis de voorkeur?
Inleiding
Het onderstaande hoofdstuk geeft een samenvatting van de literatuur over de
afzonderlijke TNF-α remmers, te weten achtereenvolgens adalimumab (Humira),
10
infliximab (Remicade) en etanercept (Enbrel). Per TNF-α remmer zal een conclusie
geformuleerd worden. Vervolgens volgen een eindconclusie, overwegingen en
aanbevelingen.
Uitgangsvraag 1: Adalimumab (Humira)
15
Wat is de waarde van de TNF-α remmer adalimumab (Humira) bij de behandeling van
kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis?
Inleiding
Adalimumab wordt sinds het laatste decennium veelvuldig gebruikt voor de behandeling
20
van diverse reumatologische, immunologische, dermatologische en gastro-intestinale
aandoeningen. Bij veel van deze aandoeningen wordt uveïtis als bijkomend ziektebeeld
gezien. Een van de immunologische observaties bij dergelijke ziektebeelden is de stijging
van cytokinen, met name TNF-α, hetgeen waarschijnlijk het gunstige effect van TNF-α
remmers, zoals adalimumab, op uveïtis verklaart. Er zijn dan ook in het verleden
25
meerdere meldingen van succesvolle behandeling hiermee beschreven in case studies.
In dit overzicht worden studies beoordeeld en geanalyseerd naar de effectiviteit van
adalimumab bij de behandeling van uveïtis. Beoogd werd studies met meer dan 10
patiënten die met adalimumab werden behandeld voor uveïtis te includeren. Er zijn acht
relevante artikelen geselecteerd (zie evidence tabel in bijlage 5). Bij kinderen –
30
adolescenten en volwassen patiënten met uveïtis werd gekeken naar evalueerbare
respons op adalimumab therapie (remissies, aantal opvlammingen, mogelijkheden
afbouwen bijkomende immunosuppressieve therapie, gezichtsscherpte (visual acuity
21
(VA), BCVA (best-corrected VA)) en oculaire inflammatie. Ook werd het optreden van
bijwerkingen genoteerd.
Samenvatting van de literatuur
5
Er zijn in totaal acht studies geïdentificeerd, waarbij in totaal 387 refractaire nietinfectieuze uveïtis patiënten met adalimumab werden behandeld en 17 met infliximab.
Follow up varieerde van 2 tot 40 maanden met een mediaan van 15 maanden.
Verschillende oorzaken van uveïtis werden genoemd; Juveniele Idiopatische Artritis (JIA)
(58), Spondylitis Ankylopoietica (SA) (289), (Ziekte van Behçet) (BD) (15), ziekte van
10
Crohn (1), Birdshot (2), Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) (2), sarcoïdose (2) en idiopathische
chronische uveïtis (18). De groepen zijn onder te verdelen in kinderen -adolescenten (85
met voornamelijk JIA) en volwassenen (302). Het betreft veelal intensief
voorbehandelde
patiënten
die
refractair
bleken
tegen
meerdere
lijnen
immuunsuppressieve middelen, waaronder soms ook infliximab en etanercept. Er is één
15
kleine vergelijkende studie tussen adalimumab en infliximab bij kinderen met nietrefractaire uveïtis waarbij een beter effect van adalimumab ten aanzien van mate en
duur van remissies wordt beschreven, naast een goede respons (Simonini et al. 2011).
Twee studies bestudeerden het effect van adalimumab op de mate van uveïtis flares bij
patiënten met SA die vanwege verergering van de artritis behandeld werden met
20
adalimumab (Rudwaleit et al., 2009; Van Der Horst-Bruinsma et al., 2010). Alle studies
afzonderlijk meldden een goede respons, waarbij verbetering van visus, afname van
oculaire inflammatie en vermindering van bijkomende immunosuppressiva genoteerd
werden. De studies verschillen echter dermate in opzet dat het niet mogelijk is om de
data te combineren. Positieve responsen variëren van 31% (verbetering VA, LogMar)
25
(Vazquez-Cobian et al., 2006) tot 91% (volledige uitgedoofde oculaire inflammatie)
(Bawazeer et al. 2010). Ook andere studies laten verschillen zien in meetbare
parameters zoals afname van oculaire inflammatie (60 – 88%) en reductie (bij 50 – 100%
van de patiënten) of staken (bij 60 – 70%) van bijkomende immuunsuppressieve
medicatie. Er is geen verschil tussen de studies met kinderen – adolescenten en
30
volwassenen.
Er worden in de studies weinig bijwerkingen gemeld. Eenmaal wordt adalimumab
gestaakt vanwege leverenzymafwijkingen welke ook door methotrexaat veroorzaakt
zouden kunnen zijn (Bawazeer et al., 2010). Luchtweginfecties worden het meest
gemeld, maar het spectrum verschilt niet van dat gemeld in eerdere studies met
adalimumab, of zoals vermeld in de safety monograph, ofwel de SmPC. Hierbij dient de
kanttekening te worden geplaatst dat het studies betreft van beperkte omvang en
5
relatief korte follow-up duur van 2 – 40 maanden. Daarnaast werden de bijwerkingen
niet systematisch gescoord als uitkomstmaat van de studies waardoor mogelijk sprake is
van onderrapportage van de bijwerkingen bij deze patiëntengroep.
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met adalimumab effectief is bij zowel
volwassenen als bij kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze
uveïtis.
Niveau 3
C
Bawazeer et al. 2010, Diaz-Llopis et al. 2008, Rudwaleit et al. 2009,
Simonini et al. 2011, Tynjala et al. 2008, Vazquez-Cobian et al. 2006,
Biester et al. 2007
10
De werkgroep is van mening dat op basis van onze ervaringen en de
beschikbare literatuur met betrekking tot uveïtis patiënten de aard en
omvang van de bijwerkingen van adalimumab bij zowel volwassenen als bij
kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis niet
ernstiger zijn dan de eerste- en volgende lijns immunosuppressieve
Niveau 4
behandelingen. Echter gezien het beperkte aantal studies met adalimumab
en de beperkte follow up duur, moet de precieze aard en omvang van de
bijwerkingen van adalimumab nog blijken bij deze patiëntengroep.
D
Mening werkgroep
23
Literatuur
Bawazeer, A., Raffa, L. H. Clinical experience with adalimumab in the treatment of ocular
Behçet disease (2010). Ocular Immunology & Inflammation 18(3):226-32.
5
Biester, S., Deuter, C., Michels, H., Haefner, R., Kuemmerle-Deschner, J., Doycheva, D., et
al. (2007) Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol 91(3):31924.
Diaz-Llopis, M., Garcia-Delpech, S., Salom, D., Udaondo. P., Hernandez-Garfella, M.,
Bosch-Morell, F., et al. (2008) Adalimumab therapy for refractory uveitis: a pilot study.
Journal of Ocular Pharmacology & Therapeutics 24(3):351-61.
10
15
20
Rudwaleit, M., Rodevand, E., Holck, P., Vanhoof, J., Kron, M., Kary, S., et al. (2009)
Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active
ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis
68(5):696-701.
Simonini, G., Taddio, A., Cattalini, M., Caputo, R., De, LC, Naviglio S, et al. (2011)
Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label
comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis care & research 63(4):6128.
Tynjala, P., Kotaniemi, K., Lindahl, P., Latva, K., Aalto, K., Honkanen, V., et al. (2008)
Adalimumab in juvenile idiopathic arthritis-associated chronic anterior uveitis.
Rheumatology (UK) 47(3):339-44.
Van Der Horst-Bruinsma I. E., Van Denderen J. C., Visman I., Suttorp-Schulten M. S. A.,
Dijkmans B. A. C., Dijkmans M. T. (2010) Decreased recurrence rate of anterior uveitis in
Ankylosing Spondylitis treated with adalimumab an interim analysis. Arthritis Rheum
62:1933.
25
Vazquez-Cobian, L. B., Flynn, T., Lehman, T. J. (2006) Adalimumab therapy for childhood
uveitis. J Pediatr 149(4):572-5.
Uitgangsvraag 2: Infliximab (Remicade)
Wat is de waarde van infliximab (Remicade) bij de behandeling van kinderen en
volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis?
5
Inleiding
Infliximab is een chimerisch (humaan-muis) IgG1 monoklonaal antilichaam dat met hoge
affiniteit bindt aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF-α en een sterk
ontstekingsremmend effect heeft. Oogartsen zijn begonnen met het off-label gebruik
van infliximab vanwege het beperkte succes van de beschikbare medicatie met
10
gebruikelijke immunosuppressiva en corticosteroïden. Publicaties over het gunstige
effect van infliximab bij andere ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis en de ziekte
van Crohn en het relatief veilig profiel van infliximab hebben hier zeker aan bijgedragen.
De meeste ervaring is opgedaan met therapieresistente en ernstige uveïtiden.
In dit overzicht worden studies beoordeeld en geanalyseerd naar de effectiviteit van
15
infliximab bij de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis. Bij de selectie ging
de voorkeur uit naar gerandomiseerde prospectieve studies; deze ontbreken echter
geheel. Beoogd werd studies met meer dan 10 patiënten die met infliximab werden
behandeld voor uveïtis te includeren, er zijn 26 relevante artikelen geselecteerd (zie
evidence tabel in bijlage 5). Bij kinderen – adolescenten en volwassen patiënten met
20
uveïtis werd gekeken naar evalueerbare respons op infliximab therapie (remissies,
aantal opvlammingen, mogelijkheden afbouwen bijkomende immunosuppressieve
therapie, gezichtsscherpte (visual acuity, BCVA (best-corrected visual acuity)) en oculaire
inflammatie. Ook werd het optreden van bijwerkingen genoteerd.
25
Samenvatting van de literatuur
Infliximab werd toegepast bij uveïtis in diverse niet omvangrijke studies; in totaal
werden 235 volwassen patiënten en 112 kinderen behandeld. Infusies met infliximab in
een dosering van 3–10 mg/kg met initiële intervallen van twee tot vier weken werden
als effectief gerapporteerd voor het verminderen van de ontstekingsactiviteit en de
30
preventie van recidieven van de uveïtis en waren tevens in staat om de bijkomende
therapie met steroïden te minderen en soms geheel te staken (Suhler et al. 2009,
Bodaghi et al. 2005, Sobbrin et al, 2007, Baughman et al. 2005, Lindstedt et al. 2005,
Tugal-Tutkun et al. 2008, Adoin et al. 2007, Kahn et al. 2006, Gallagher et al. 2007,
25
Accorinti et al. 2007, Niccoli et al. 2007, Sfikakis et al. 2004, Tugal-Tutkun et al. 2005,
Ohno et al. 2004, Keino et al. 2011, Guignard et al. 2006). In de bovengenoemde studies
waren voornamelijk patiënten met juveniele idiopathische artritis (Simonini et al. 2011,
Tugal-Tutkun et al. 2008, Ardoin et al. 2007, Kahn et al. 2006, Saurenmann et al. 2006,
5
Foeldvari et al. 2007, Gallagher et al. 2007, Tynjala et al. 2007), ankyloserende
spondylitis (Braun et al. 2005, Guignard et al. 2006), ziekte van Behçet (Tabbara et al.
2008, Accorinti et al. 2007, Niccoli et al. 2007, Sfikakis et al. 2004, Markomichelakis et al
2011, Tugal-Tutkun et al. 2005, Yamada et al. 2010, Ohno et al. 2004, Keino et al. 2011),
sarcoidose (Baughman et al. 2005) en idiopatische gevallen (Suhler et al. 2009, Bodaghi
10
et al 2005, Sobin et al. 2007, Baughman et al. 2005, Lindstedt et al. 2005, Galor et al.
2006) vertegenwoordigd. Enkele open trials vonden een complete remissie van de
uveïtis en visusverbetering of stabilisatie in meer dan 70% van de patiënten (Suhler et al.
2009, Bodaghi et al 2005, Sobin et al. 2007, Baughman et al. 2005, Lindstedt et al. 2005,
Galor et al. 2006, Tugal-Tutkun et al. 2008, Gallagher et al. 2007, Accorinti et al. 2007,
15
Niccoli et al. 2007, Sfikakis et al. 2004, Keino et al. 2011). De meeste studies met
infliximab betreffen patiënten die onvoldoende hadden gereageerd op de
standaardtherapie met systemisch prednison in combinatie met een immunosuppressief
middel (Suhler et al. 2009, Bodaghi et al 2005, Sobin et al. 2007, Baughman et al. 2005,
Lindstedt et al. 2005, Tugal-Tutkun et al. 2008, Adoin et al. 2007, Kahn et al. 2006,
20
Saurenmann et al. 2006, Gallagher et al. 2007, Tabbara et al. 2008, Accorinti et al. 2007,
Niccoli et al. 2007, Tugal-Tutkun et al. 2005, Ohno et al. 2004, Keino et al. 2011). De
onderhoudsfase van één infusie per acht weken was in twee studies (één bij kinderen en
één bij de ziekte van Behçet) onvoldoende om het initiële effect van frequentere
dosering vast te houden, zodat kortere intervallen en hogere doseringen nodig waren
25
om het effect van de initiële fase vast te houden (Tugal-Tutkun et al. 2008, Tugal-Tutkun
et al. 2005). Uveïtis geassocieerd met de ziekte van Behçet werd specifiek onderzocht in
negen studies (samen 125 patiënten), waarvan drie vergelijkend (één retrospectief met
standaard therapie, één prospectief met intraveneuze en intraoculaire steroïden en één
retrospectief met cyclosporine) (Tabbara et al. 2008, Accorinti et al. 2007, Niccoli et al.
30
2007, Sfikakis et al. 2004, Markomichelakis et al 2011, Tugal-Tutkun et al. 2005, Yamada
et al. 2010, Ohno et al. 2004, Keino et al. 2011). Vermindering van de uveïtisactiviteit
door infliximab werd gevonden in al deze onderzoeken; een prospectieve studie naar
actieve uveïtis bij de ziekte van Behçet liet zien dat het effect van een eenmalig infuus
met infliximab sneller was dan dat van steroïden (Markomichelakis et al. 2011). Bij de
Behçet populatie werd ook een vergelijkende studie met standaardtherapie verricht,
waarbij infliximab duidelijk een beter effect had; een vergelijkende studie met
cyclosporine liet een borderline superieur effect zien van infliximab op de uveïtis
5
activiteit (Tabbara et al. 2008, Yamada et al. 2010). Gebruik van infliximab bij kinderen
werd onderzocht in acht studies (in totaal 112 kinderen, waarvan drie vergelijkende
studies met etanercept en één met adalimumab) (Simonini et al. 2011, Tugal-Tutkun et
al. 2008, Ardoin et al. 2007, Kahn et al. 2006, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al.
2007, Gallagher et al. 2007, Tynjala et al. 2007). Alle studies lieten een goed effect zien
10
op de ziekteactiviteit, het bereiken van remissies en een vermindering van het
steroidgebruik. Vergelijkende studies bij kinderen lieten zien dat infliximab superieur
was aan etanercept (Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Tynjala et al. 2007),
maar slechter scoorde dan adalimumab (Simonini et al. 2011).
Infliximab was superieur ten opzichte van placebo in het reduceren van de
15
recidieffrequentie van acute anterieure uveïtis (AAU) bij ankyloserende spondylitis
(review van 70 patiënten met infliximab versus 190 placebo) en liet ook betere
resultaten zien dan etanercept (waarbij enkele de novo uveitiden ontstonden) (Braun et
al. 2005).
Vijf retrospectieve vergelijkende studies van geringe omvang (twee bij volwassenen en
20
drie bij kinderen) laten zien dat infliximab superieur is aan etanercept (Galor et al. 2006,
Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Tynjala et al. 2007, Guignard et al. 2006).
Een vergelijking tussen infliximab en adalumimab werd uitgevoerd in een prospectieve
open label studie bij kinderen en liet superioriteit van adalimumab zien wat betreft het
bereiken van remissie van uveïtis (Simonini et al. 2011).
25
Het optreden van ernstige bijwerkingen werd zelden gemeld. In vergelijkende studies
werden niet meer ernstige bijwerkingen gevonden dan bij andere middelen (Galor et al.
2006, Simonini et al. 2011, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Tynjala et al.
2007, Tabbara et al. 2008, Accorinti et al. 2007, Markomichelakis et al. 2011, Yamada et
30
al. 2010). Infuusreacties traden geregeld op, maar de prevalentie hiervan is lastig te
bepalen in deze kleinschalige studies (Simonini et al. 2011, Tynjala et al. 2007, Tabbara
et al. 2008, Yamada et al. 2010). Samenvattend kan men stellen dat de korte termijn
bijwerkingen van infliximab vergelijkbaar waren met de standaardtherapie voor uveïtis.
27
De prevalentie van zeldzame bijwerkingen is echter wegens de kleine aantallen van de
geïncludeerde patiënten in deze studies niet te beoordelen en wij verwijzen hiervoor
naar de richtlijn Verantwoord gebruik biologicals.
Hierbij dient de kanttekening te worden geplaatst dat het studies betreft van relatief
5
kleine omvang en beperkte follow-up duur (5 tot 50 maanden). Daarnaast werden de
bijwerkingen niet systematisch gescoord als uitkomstmaat van de studies waardoor
mogelijk sprake is van onderrapportage van de bijwerkingen bij deze patiëntengroep.
Conclusies
Het is waarschijnlijk dat infliximab een goed effect heeft op de
ontstekingsactiviteit, visus en vermindering van additionele therapie bij een
refractaire niet-infectieuze uveïtis bij kinderen en volwassenen.
Niveau 3
C
Simonini et al. 2011, Tugal-Tutkun et al. 2008, Ardoin et al. 2007,
Kahn et al. 2006, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007,
Gallagher et al. 2007, Tynjala et al. 2007, Tabbara et al. 2008,
Markomichelakis et al. 2011, Yamada et al. 2010
10
Het is waarschijnlijk dat infliximab de recidiefkans van uveïtis bij
ankyloserende spondylitis vermindert bij volwassenen.
Niveau 3
C
Braun et al. 2005
De werkgroep is van mening dat op basis van onze ervaringen en de
beschikbare literatuur met betrekking tot uveïtis patiënten de aard en
omvang van de bijwerkingen van infliximab bij zowel volwassenen als bij
kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis niet
ernstiger zijn dan de eerste- en volgende lijns immunosuppressieve
Niveau 4
behandelingen. Echter gezien het beperkte aantal studies met infliximab en
de meestal beperkte follow up duur, moet de precieze aard en omvang van
de bijwerkingen van infliximab nog blijken bij deze patiëntengroep.
D
Mening werkgroep
Literatuur
Accorinti, M., Pirraglia, M. P., Paroli, M. P., Priori, R., Conti, F., Pivetti-Pezzi, P. (2007)
Infliximab treatment for ocular and extraocular manifestations of Behçet's disease.
Japanese Journal of Ophthalmology 51(3):191-6.
5
Ardoin, S. P., Kredich, D., Rabinovich, E., Schanberg, L. E., Jaffe G. J. (2007) Infliximab to
treat chronic noninfectious uveitis in children: retrospective case series with long-term
follow-up. American Journal of Ophthalmology 144(6):844-9.
Baughman, R. P., Bradley, D. A., Lower E. E. (2005) Infliximab in chronic ocular
inflammation. International Journal of Clinical Pharmacology & Therapeutics 43(1):7-11.
10
15
Bodaghi, B., Bui, Q. E., Wechsler, B., Tran, T. H, Cassoux, N., Le Thi, H. D., et al. (2005)
Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospective analysis of
efficacy, safety, and limiting factors. Ann Rheum Dis 64(6):962-4.
Braun, J., Baraliakos, X., Listing, J., Sieper, J. (2005) Decreased incidence of anterior
uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor
agents infliximab and etanercept. Arthritis & Rheumatism 52(8):2447-51.
Foeldvari, I., Nielsen, S., Kummerle-Deschner, J., Espada, G., Horneff, G., Bica, B., et al.
(2007) Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritisassociated uveitis refractory to second-line agents: results of a multinational survey. J
Rheumatol 34(5):1146-50.
20
25
Gallagher, M., Quinones, K., Cervantes-Castaneda, R. A., Yilmaz, T., Foster, C. S. (2007)
Biological response modifier therapy for refractory childhood uveitis. British Journal of
Ophthalmology 91(10):1341-4.
Galor, A., Perez, V. L., Hammel, J. P., Lowder, C. Y. (2006) Differential effectiveness of
etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation. Ophthalmology
113(12):2317-23.
Guignard, S., Gossec, L., Salliot, C., Ruyssen-Witrand, A., Luc, M., Duclos, M., et al. (2006)
Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with
spondylarthropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis 65(12):1631-4.
30
Kahn, P., Weiss, M., Imundo, L. F., Levy, D. M. (2006) Favorable response to high-dose
infliximab for refractory childhood uveitis. Ophthalmology 113(5):860-4
Keino, H., Okada, A. A., Watanabe, T., Taki, W. (2011) Decreased ocular inflammatory
attacks and background retinal and disc vascular leakage in patients with Behçet's
disease on infliximab therapy. Br J Ophthalmol. 95(9):1245-50.
35
Lindstedt, E. W., Baarsma, G. S., Kuijpers, R. W., van Hagen P. M. (2005) Anti-TNF-alpha
therapy for sight threatening uveitis. British Journal of Ophthalmology 2005 89(5):533-6
Markomichelakis, N., Delicha, E., Masselos, S., Fragiadaki, K., Kaklamanis, P., Sfikakis, P.
P. (2011) A single infliximab infusion vs corticosteroids for acute panuveitis attacks in
Behçet's disease: a comparative 4-week study. Rheumatology (Oxford). 50(3):593-7
29
Niccoli, L., Nannini, C., Benucci, M., Chindamo, D., Cassara, E., Salvarani, C., et al. (2007)
Long-term efficacy of infliximab in refractory posterior uveitis of Behçet's disease: a 24month follow-up study. Rheumatology (UK) 46(7):1161-4.
5
Ohno, S., Nakamura, S., Hori, S., Shimakawa, M., Kawashima, H., Mochizuki, M, et al.
(2004) Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in
Behçet's disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol 31(7):1362-8.
Saurenmann, R. K., Levin, A. V., Rose, J.B, Parker, S., Rabinovitch, T., Tyrrell, P. N, et al.
(2006) Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis.
Rheumatology (UK) 45(8):982-9.
10
15
Sfikakis, P. P., Kaklamanis, P. H., Elezoglou, A., Katsilambros, N., Theodossiadis, P. G.,
Papaefthimiou, S., et al. (2004) Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular
inflammation in Adamantiades-Behçet disease. Ann Intern Med 140(5):404-6.
Simonini, G., Taddio, A., Cattalini, M., Caputo, R., De, L. C., Naviglio, S., et al. (2011)
Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label
comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis care & research 63(4):6128.
Sobrin, L., Kim, E. C., Christen, W., Papadaki, T., Letko, E., Foster, C. S. (2007) Infliximab
therapy for the treatment of refractory ocular inflammatory disease. Arch Ophthalmol
25(7):895-900.
20
25
Suhler, E. B., Smith, J. R., Giles, T. R., Lauer, A. K., Wertheim, M. S., Kurz, D. E., et al.
(2009) Infliximab therapy for refractory uveitis: 2-year results of a prospective trial. Arch
Ophthalmol 127(6):819-22.
Tabbara, K. F., Al-Hemidan, A. (2008) Infliximab effects compared to conventional
therapy in the management of retinal vasculitis in Behçet disease. American Journal of
Ophthalmology 146(6):845-50.
Tugal-Tutkun, I., Mudun, A., Urgancioglu, M., Kamali, S., Kasapoglu, E., Inanc, M., et al.
(2005) Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment
with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in Behçet's
disease: an open-label trial. Arthritis & Rheumatism 52(8):2478-84.
30
35
Tugal-Tutkun, I., Ayranci, O., Kasapcopur, O., Kir, N. (2008) Retrospective analysis of
children with uveitis treated with infliximab. Journal of Aapos: American Association for
Pediatric Ophthalmology & Strabismus 12(6):611-3.
Tynjala, P., Lindahl, P., Honkanen, V., Lahdenne, P., Kotaniemi, K. (2007) Infliximab and
etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile
idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 66(4):548-50.
Yamada, Y., Sugita, S., Tanaka, H., Kamoi, K., Kawaguchi, T., Mochizuki, M. (2010)
Comparison of infliximab versus ciclosporin during the initial 6-month treatment period
in Behçet disease. British Journal of Ophthalmology 94(3):284-8.
Uitgangsvraag 3: Etanercept (Enbrel)
Wat is de waarde van etanercept (Enbrel) bij de behandeling van kinderen en
volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis?
5
Inleiding
Etanercept is een oplosbare receptor die bindt aan TNF-α zodat dit niet meer werkzaam
is. Dit heeft een ontstekingsremmend effect op verschillende auto-immuun
aandoeningen. Etanercept wordt sinds het laatste decennium veelvuldig gebruikt voor
de behandeling van diverse reumatologische, immunologische, dermatologische en
10
gastro-intestinale aandoeningen. Etanercept wordt voor uveïtis niet veel toegepast
omdat nauwelijks positief effect op de oculaire ontsteking werd gerapporteerd in
tegenstelling tot het positieve effect op artritis. Er wordt verondersteld dat etanercept
uveïtis en scleritis kan luxeren bij patiënten met JIA en RA.
In dit overzicht worden studies beoordeeld en geanalyseerd naar de effectiviteit van
15
etanercept bij de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis. Beoogd werd
studies met meer dan 10 patiënten die met etanercept werden behandeld voor uveïtis
te includeren, er zijn elf relevante artikelen geselecteerd (zie evidence tabel in bijlage 5).
Bij kinderen – adolescenten en volwassen patiënten met uveïtis werd gekeken naar
evalueerbare respons op etanercept therapie (remissies, aantal opvlammingen,
20
mogelijkheden afbouwen bijkomende immunosuppressieve therapie, gezichtsscherpte
(visual acuity, BCVA (best-corrected visual acuity)) en oculaire inflammatie. Ook werd
het optreden van bijwerkingen genoteerd.
Samenvatting van de literatuur
25
Er zijn elf studies gepubliceerd over in totaal 39 volwassenen met uveïtis en vijf studies
over in totaal 52 kinderen met uveïtis, die behandeld zijn met etanercept. Daarnaast is
er één questionnaire gebaseerde studie, één registratie gebaseerde studie en één uit
vier artikelen samengestelde studie. Er zijn drie gerandomiseerde klinische trials
verschenen over het effect van etanercept op uveïtis allen met een relatief klein aantal
30
patiënten. Twee betreffen een onderzoek bij volwassenen en één betreft een onderzoek
bij kinderen. Foster et al. (2003) beschrijven 10 volwassen patiënten met niet infectieuze
uveïtis die behandeld werden met etanercept versus 10 patiënten die een placebo
ontvingen naast immunosuppressieve therapie. Er werd geen verschil in het aantal
31
recidieven van de uveïtis gezien bij het afbouwen van de methotrexaat (Foster et al.
2003). Smith et al. (2005) beschrijven een pilot RCT met 12 kinderen waarvan zeven met
etanercept en vijf met placebo werden behandeld naast immunosuppressieve therapie
bij JIA geassocieerde uveïtis. Er werd geen verschil in anterior segment inflammatie
5
gezien tussen beide groepen (Smith et al. 2005). Baughman et al beschrijven 18
volwassen patiënten met oculaire sarcoidose, die allen behandeld werden met
methotrexaat en eventueel topicale of systemische corticosteroïden. Behandeling met
etanercept liet geen verbetering zien van de oculaire ziekte ten opzichte van de
patiënten behandeld met placebo (Baughmann et al. 2005).
10
Lim et al. (2007) verrichtten in de USA een registratie gebaseerde studie. Gevallen van
nieuw ontstane uveïtis bij behandeling met etanercept, infliximab en adalimumab bij
volwassen patiënten met ankyloserende spondilitis werden onderzocht. Er werden meer
gevallen van uveïtis gerapporteerd bij etanercept dan bij infliximab. Behandeling met
etanercept leek het ontwikkelen van uveïtis niet te voorkomen (Lim et al. 2007).
15
Schmeling et al. (2005) verrichtten een questionnaire gebaseerde studie onder kinderen
met JIA, die met etanercept werden behandeld voor artritis Er werden zowel recidieven
van uveïtis als nieuwe gevallen van uveïtis gezien. De frequentie en ernst van uveïtis leek
niet te worden beïnvloed door behandeling met etanercept (Schmeling et al. 2005).
Saurenmann et al. (2006a) verrichtten een retrospectief status onderzoek naar nieuwe
20
gevallen van uveïtis onder behandeling met etanercept bij 1.109 kinderen met JIA. Zij
zagen geen verhoogd risico op het ontstaan van uveïtis de novo (Saurenmann et al.
2006a). Zij onderzochten ook retrospectief het effect van behandeling met etanercept
en infliximab op de uveïtis activiteit bij respectievelijk 11 en 13 patiënten. Bij infliximab
werd significant vaker een goede of matige verbetering van de uveïtis gezien, vergeleken
25
met etanercept (p=0,048) (Saurenmann et al. 2006b). Galor et al. (2006) vergeleken
retrospectief de data van negen volwassen uveïtis patiënten behandeld met etanercept
met die van 13 volwassen uveïtis patiënten behandeld met infliximab. Infliximab gaf een
significante vermindering van het aantal ontstekingsrecidieven in vergelijking met
etanercept (Galor et al. 2006). Smith et al. (2001) beschreven 14 volwassen patiënten
30
behandeld met etanercept; acht met uveïtis waarvan zes ook een reumatische
aandoening hadden en zes met scleritis allen met een reumatische aandoening. De
indicatie voor behandeling met etanercept was artritis therapieresistent voor DMARDS
(n=11) of uveïtis niet reagerend op immunosuppressieve therapie (n=5). Bij twee
patiënten met uveïtis en drie patiënten met scleritis was de oogontsteking begonnen na
de start met etanercept vanwege artritis (1 tot 30 maanden na start). Negenentwintig
procent van de patiënten met een uveïtis of scleritis en behandeld met etanercept
hadden een verbetering van de oogontsteking. Reiff et al. (2004) beschreven 10
5
kinderen met JIA uveïtis bij wie het aantal cellen in de voorste oogkamer verminderde in
63% van de ogen na het starten met etanercept (Reiff et al. 2001). Braun et al. (2004)
vergelijken vier studies waarbij ze minder uveïtis recidieven zien bij de behandeling met
etanercept vergeleken met placebo. Het aantal recidieven was nog minder bij
behandeling met infliximab maar niet significant ten opzichte van etanercept (Braun et
10
al. 2004).
In de bovengenoemde studies werden weinig ernstige bijwerkingen beschreven bij
behandeling met etanercept voor refractaire niet-infectieuze uveïtis. In verband met de
sterke immunosuppressieve werking is er een verhoogd risico op infecties waaronder
15
tuberculose. Tubach et al. hebben in Frankrijk een onderzoek verricht aan de hand van
het landelijk registratie systeem voor behandeling met anti-TNF-α en tuberculose. Er
werd minder TBC gezien onder behandeling met etanercept dan met infliximab of
adalimumab (Tubach et al. 2009). In een studie werd cellulitis van de arm gerapporteerd
(Saurenmann et al. 2006b). Oogheelkundige bijwerkingen die beschreven zijn bij de
20
behandeling van JIA met etanercept zijn het ontwikkelen van uveïtis de novo en neuritis
retrobulbaris (Quartier et al. 2003).
Hierbij dient de kanttekening te worden geplaatst dat het studies betreft van zeer
beperkte omvang en beperkte follow-up duur (5 maanden tot bijna 18 jaar). Daarnaast
werden de bijwerkingen niet systematisch gescoord als uitkomstmaat van de studies
25
waardoor waarschijnlijk sprake is van onderrapportage van de bijwerkingen.
Conclusies
Het is aannemelijk dat etanercept niet effectief is bij zowel kinderen als
volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
Niveau 2
B
Foster et al. 2003, Smith et al. 2005, Baughman et al. 2005.
33
Het is waarschijnlijk dat etanercept vaker met uveïtis recidieven
geassocieerd is en een geringere vermindering van ontstekingsactiviteit
heeft ten opzichte van infliximab zowel bij kinderen als volwassenen.
Niveau 3
C
Reiff et al. 2001, Smith et al. 2001, Braun et al. 2005, Schmeling et
al. 2005, Galor et al. 2006, Saurenmann et al. 2006 (a, b) Lim et al.
2007
Het is waarschijnlijk dat bij volwassen patiënten met ankyloserende
spondylitis etanercept meer opvlammingen van uveïtis geeft vergeleken
met adalimumab.
Niveau 3
C
Reiff et al. 2001, Smith et al. 2001, Braun et al. 2005, Schmeling et
al. 2005, Galor et al. 2006, Saurenmann et al. 2006 (a, b) Lim et al.
2007
Er zijn geen RCT’s gevonden waarbij behandeling met etanercept
vergeleken werd met andere TNF-α remmers zoals infliximab en
Niveau 4
adalimumab.
D
Mening werkgroep
De werkgroep is van mening dat op basis van onze ervaringen en de
beschikbare literatuur met betrekking tot uveïtis patiënten de aard en
omvang van de bijwerkingen van etanercept bij zowel volwassenen als bij
kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis niet
ernstiger zijn dan de eerste- en volgende lijns immunosuppressieve
Niveau 4
behandelingen. Echter gezien het beperkte aantal studies met etanercept
en de beperkte follow up duur, moet de precieze aard en omvang van de
bijwerkingen van etanercept nog blijken bij deze patiëntengroep.
D
Mening werkgroep
Literatuur
Baughman, R. P., Lower, E. E., Bradley, D. A., Raymond, L. A., Kaufman, A. (2005)
Etanercept for refractory ocular sarcoidosis: results of a double-blind randomized trial.
Chest 128(2):1062-47.
5
Braun, J., Sieper, J. (2004) Biological therapies in the spondyloarthritides--the current
state. Rheumatology (UK) 43(9):1072-84.
Foster, C. S., Tufail, F., Waheed, N. K., Chu, D., Miserocchi, E., Baltatzis, S., et al. (2003)
Efficacy of etanercept in preventing relapse of uveitis controlled by methotrexate. Arch
Ophthalmol 121(4):437-40.
10
Galor, A., Perez, V. L., Hammel, J. P., Lowder, C. Y. (2006) Differential effectiveness of
etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation. Ophthalmology
13(12):2317-23.
Lim, L. L., Fraunfelder, F. W., Rosenbaum, J. T. (2007) Do tumor necrosis factor inhibitors
cause uveitis? A registry-based study. Arthritis & Rheumatism 56(10):3248-52.
15
20
Reiff, A., Takei, S., Sadeghi, S., Stout, A., Shaham, B., Bernstein, B., et al. (2001)
Etanercept therapy in children with treatment-resistant uveitis. Arthritis & Rheumatism
44(6):1411-5.
Saurenmann, R. K., Levin, A. V., Feldman, B. M., Laxer, R. M., Schneider, R., Silverman, E.
D. (2006a) Risk of new-onset uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis treated
with anti-TNFalpha agents. J Pediatr 149(6):833-6.
Saurenmann, R. K., Levin, V., Rose, J. B., Parker, S., Rabinovitch, T., Tyrell, P. N., Feldman,
B. M., Laxer, R. M., Schneider, R., Siverman, E. D. (2006b) Tumor necrosis factor ɑ
inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology 45:982-89
25
30
Schmeling, H., Horneff, G. (2005) Etanercept and uveitis in patients with juvenile
idiopathic arthritis. Rheumatology (UK) 44(8):1008-11.
Smith, J. A., Thompson, D. J., Whitcup, S. M., Suhler, E., Clarke, G., Smith, S., et al. (2005)
A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the
treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis & Rheumatism
53(1):18-23.
Smith, J. R., Levinson, R. D., Holland, G. N., Jabs, D. A., Robinson, M. R., Whitcup, S. M.,
et al. (2011) Differential efficacy of tumor necrosis factor inhibition in the management
of inflammatory eye disease and associated rheumatic disease. Arthritis & Rheumatism
45(3):252-7.
35
Tubach, F., Salmon, D., Ravaud, P., Allanore, Y., Goupille, P., Breban, M., et al. (2009)
Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody
therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year
prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis
Rheum. 60(8):2540
35
Quartier, P., Taupin, P., Bourdeaut, F., Lemelle, I., Pillet, P., Bost, M., et al. (2003) Efficacy
of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset
type. Arthritis & Rheumatism 48(4):1093-101.
5
Overkoepelende conclusies
Het is aannemelijk dat behandeling met monoklonale antilichamen tegen
TNF-α (adalimumab en infliximab) effectief is voor de behandeling van
refractaire niet-infectieuze uveïtis bij kinderen en volwassenen. Er werd
zowel bij kinderen als volwassenen na het starten met adalimumab en
infliximab een vermindering gezien van de ontstekingsactiviteit van de
uveïtis. Ook het aantal recidieven van de uveïtis verminderde significant ten
opzichte patiënten die niet behandeld werden met TNF-α remmers. Er zijn
aanwijzingen dat bij kinderen de mate van remissie hoger is tijdens
behandeling met adalimumab dan met infliximab. Bij volwassenen is niet
onderzocht of er verschil is in effectiviteit tussen adalimumab en infliximab
op uveïtis activiteit.
Visus als uitkomstmaat is onderzocht in een beperkt aantal studies die
overwegend een verbetering of stabilisatie van de visus rapporteerden bij
behandeling met zowel adalimumab als infliximab.
Er is geen verschil gevonden tussen adalimumab en infliximab ten aanzien
Niveau 3
van de duur tot remissie en de vermindering van de systemische
corticosteroïden.
Het is aannemelijk dat bij kinderen met refractaire niet-infectieuze uveïtis
behandeling met adalimumab de meest effectieve behandeling is.
Voor
volwassenen
met
refractaire
niet-infectieuze
uveïtis
lijken
adalimumab en infliximab vooralsnog gelijkwaardig.
B
Simonini et al. 2011, Tugal-Tutkun et al. 2008, Ardoin et al. 2007,
Kahn et al. 2006, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007,
Gallagher et al. 2007, Tynjala et al. 2007, Tabbara et al. 2008,
Markomichelakis et al. 2011, Yamada et al. 2010,
C
Braun et al. 2005, Bawazeer et al. 2010, Diaz-Llopis et al. 2008,
Rudwaleit et al. 2009, Simonini et al. 2011, Tynjala et al. 2008,
Vazquez-Cobian et al. 2006; Biester et al. 2007
37
Het is aannemelijk dat etanercept niet effectief is bij zowel kinderen als
volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
Niveau 2
B
Foster et al. 2003, Smith et al. 2005, Baughman et al. 2005.
Er zijn aanwijzingen dat infliximab effectiever is dan etanercept voor de
behandeling van uveïtis ten aanzien van de uitkomstmaten reductie van de
ontstekingsactiviteit en het aantal recidieven van de uveïtis. Er zijn geen
vergelijkende studies van adalimumab en etanercept voor uveïtis.
Niveau 3
C
Reiff et al. 2001, Smith et al. 2001, Braun et al. 2005, Schmeling et
al. 2005, Galor et al. 2006, Saurenmann et al. 2006 (A, B) Lim et al.
2007
De werkgroep is van mening dat op basis van onze ervaringen en de
beschikbare literatuur met betrekking tot uveïtis patiënten de aard en
omvang van de bijwerkingen van TNF-α remmers bij zowel volwassenen als
bij kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis niet
ernstiger zijn dan de eerste- en volgende lijns immunosuppressieve
Niveau 4
behandelingen. Echter gezien het beperkte aantal studies met TNF-α
remmers en de follow up duur van maximaal 4 jaar in de grotere studies,
moet de precieze aard en omvang van de bijwerkingen van TNF-α remmers
nog blijken bij deze patiëntengroep.
D
5
Mening werkgroep
Overkoepelende overwegingen
Voor de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis kan op basis van het
evidence-based literatuur onderzoek een keuze gemaakt worden voor adalimumab of
infliximab. Beide middelen lijken gelijkwaardig voor wat betreft werking en bijwerkingen
5
behalve bij kinderen waarbij adalimumab iets effectiever lijkt te zijn om de uveïtis in
remissie te brengen. Behandeling met etanercept voor de behandeling van uveïtis ligt
niet voor de hand omdat het geen positief effect heeft op de uveїtis activiteit. Zowel bij
adalimumab als infliximab is er niet bij alle patiënten een volledige respons op de
behandeling en na een initiële goede respons kan de effectiviteit na verloop van tijd
10
afnemen. Uit ervaring van verschillende uveïtisspecialisten is gebleken dat intensiveren
of overschakelen op een andere TNF-α remmer effectief kan zijn. Het verdient daarom
de voorkeur om voor de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis de keuze te
hebben uit zowel adalimumab als infliximab.
Gezien het gunstige bijwerkingen profiel en de therapeutische effectiviteit, evenals het
15
eenvoudig leverbaar zijn en de mogelijkheid van thuistoediening is adalimumab bij
uitstek geschikt voor mensen in de actieve fase van hun leven. Hierbij dient de
kanttekening te worden geplaatst dat het studies betreft van beperkte omvang en
beperkte follow-up duur bij patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
20
Gezien de ervaringen bij andere patiëntengroepen die behandeld worden met
adalimumab, bestaat de mogelijkheid van langdurige behandeling, zonder schadelijke
neveneffecten op de middellange termijn. In de richtlijn Verantwoord gebruik van
biologicals zijn aanbevelingen opgenomen hoe omgegaan dient te worden met
eventuele bijwerkingen van biologicals.
25
Ten tijde van het opstellen van de richtlijn zijn de kosten op jaarbasis van de gangbare
dosering van adalimumab (40 mg per 2 weken) en infliximab (3 mg/kg bij iemand van 70
kg, 8 infusen) vergelijkbaar en rond de 14.000 euro. Dit is exclusief de kosten van de
dagopname bij infliximab.
30
Overwegingen om niet als eerste keus voor adalimumab te kiezen kunnen zijn: prikangst
bij de patiënt, met name bij kinderen, of twijfel over de therapietrouw omdat
adalimumab in de thuissituatie wordt toegediend. De ervaring van uveïtisspecialisten is
dat de effectiviteit van een TNF- remmer (adalimumab of infliximab) na verloop van
39
tijd kan afnemen. Het verhogen van de dosis of frequentie of overschakelen op een
andere TNF- remmer is daarbij zeer effectief gebleken, zowel bij overschakeling van
infliximab op adalimumab als andersom. Bij patiënten met uveïtis is de aanbevolen
toedieningfrequentie van adalimumab van eenmaal per 2 weken over het algemeen
5
effectief. Bij een minderheid van de uveïtis patiënten moet adalimumab wekelijks
worden toegediend om het gewenste effect op de uveïtis te bereiken.
Dosering infliximab bij uveïtis bij volwassenen: in de beschikbare literatuur werden twee
doseringen gebruikt 3mg/kg en 5mg/kg al dan niet in combinatie met lage dosis
10
methotrexaat.
Advies basisschema infliximab:
Begin met 3mg/kg intraveneus, herhalen 2 weken en 6 weken na het 1e infuus en dan
iedere 8 weken.
15
Indien onvoldoende effect verkregen wordt, is het mogelijk:
1. de begindosering te handhaven, maar intervallen tussen de infusen te verkorten
naar iedere 4 weken, of
2. de intervallen van 8 weken te handhaven, maar de dosering geleidelijk aan op te
hogen tot maximaal 7.5mg/kg.
20
Advies dosering adalimumab:
Starten met eenmaal per twee weken 40mg.
Bij ernstige uveïtis week 1: 160mg, week 2: 80mg, week 3: 40mg en vervolgens eenmaal
per twee weken 40mg. In beide gevallen bij recidief of relapse onder 40mg per twee
25
weken intensiveren naar eenmaal per week 40mg.
Bij kinderen van 4 t/m 12 jaar wordt de dosering van adalimumab berekend op basis van
lengte en gewicht. De dosis die wordt aanbevolen is 24 mg/m2.
Een voorwaarde is wel dat behandeling met adalimumab en infliximab pas gestart wordt
nadat de patiënt gescreend is voor tuberculose, hepatitis B en C en een eventuele
30
onderliggende multiple sclerose. De patiënten die behandeld worden met TNFremmers moeten geadviseerd worden om niet te reizen in landen zonder goede
medische en hygiënische voorzieningen. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van TNFremmers na een doorgemaakte neuritis optica. In de multidiscipliniare richtlijn
Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011) worden hier ook aanbevelingen over
gegeven.
Bij de behandeling met TNF-α remmers wordt geadviseerd een internist (-immunoloog),
5
of reumatoloog in medebehandeling te vragen in verband met de specifieke expertise
van deze specialisten.
Uit een focusgroep met kinderen en hun ouders kwam naar voren dat patiënten bij de
keuze van een TNF-α remmer voorgelicht willen worden over de bijwerkingen,
10
alternatieven, manier van toediening, invloed op dagelijks leven en de behandelduur.
Over welke onderwerpen en in welke mate een patiënt en zijn ouders voorgelicht
zouden moeten worden, kan het best door de behandelend arts worden ingeschat.
Patiënten geven aan moeilijk zelf een keuze te kunnen maken uit de verschillende
types TNF-α remmers en zien hierin dan ook een leidende rol van de behandelend arts.
15
De kinderen gaven aan prikangst te ervaren. Een beloningssysteem of het inschakelen
van een maatschappelijk werker kunnen hierin helpen. Tevens vinden ze het onprettig
dat er zelf of door de ouders geïnjecteerd moet worden. De infliximab gebruikers
vinden het prettig dat de toediening plaatsvindt in het ziekenhuis, omdat het zo uit de
thuissituatie gehaald wordt. Over het algemeen gaven de patiënten aan steun te
20
ervaren van lotgenotencontact. Ook hebben ouders een grote rol in de ondersteuning.
Patiënten uit de focusgroep voor volwassen zijn zeer gemotiveerd en therapietrouw. Ze
willen mondeling en schriftelijk voorgelicht worden over mogelijke bijwerkingen,
manier van toediening en lotgenotencontact. Ook willen zij gewezen worden op het
25
bestaan van praktische hulpmiddelen voor het helpen herinneren aan het innemen van
medicatie (smsjes, stickers, etc.). Indien van toepassing zou voldoende aandacht
moeten zijn voor de praktische zaken rondom vakanties, zoals koel bewaren van
medicatie. Patiënten geven aan zelf niet goed een keuze te kunnen maken tussen TNFα remmers, zij zien hier een rol voor de behandelend arts. Een vertrouwensband met
30
de arts wordt hierin belangrijk gevonden. Patiënten met adalimumab vinden het
prettig dat het in de thuissituatie gegeven wordt, omdat dit leidt tot minder inbreuk op
het dagelijks leven. Patiënten met infliximab geven aan het als belemmerend te
ervaren dat dagopname in het ziekenhuis nodig is. Bij de keuze van een middel is de
41
manier van toediening dus een belangrijk element. Patiënten geven aan het belangrijk
te vinden dat er tijdens een consult voldoende aandacht voor bijwerkingen is.
Overkoepelende aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze
uveïtis te behandelen met adalimumab of infliximab.
Wanneer gestart is met een TNF-α remmer van eerste keus, hetzij adalimumab of
infliximab en er is sprake van onvoldoende effect dan is het aan te raden de behandeling
te intensiveren of over te gaan naar een andere TNF-α remmer.
Wanneer gestart is met een TNF-α remmer van eerste keus, hetzij adalimumab of
infliximab en er is sprake van bijwerkingen dan is het aan te raden om de behandeling
tijdelijk te onderbreken of over te gaan naar een andere TNF-α remmer. Het is van
belang om de keuze te bepalen in overleg met de medebehandelaar.
Behandeling met etanercept wordt afgeraden bij kinderen en volwassenen met
refractaire niet-infectieuze uveïtis.
5
Voor belangrijke aspecten waarmee rekening moet worden gehouden vóór de start en
tijdens de
behandeling van TNF-α remmers wordt verwezen naar de richtlijn
Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011).
43
Hoofdstuk 4
Indicatoren
Inleiding
Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie
5
voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners
mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor
verbeteringen te identificeren. Er is voor gekozen om de indicatoren behorende bij de
richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals over te nemen bij dit addendum (zie bijlage
4).
10
Hoofdstuk 5
Lacunes in kennis
Inleiding
Tijdens de ontwikkeling van het addendum TNF-α remmers behorende bij de richtlijn
5
uveïtis is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor
het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel van de uitgangsvragen kon in het
addendum beantwoord worden. Door gebruik te maken van de Evidence Based
Systematiek is duidelijk geworden, dat er op het terrein van de behandeling met TNF-α
remmers bij uveïtis nog lacunes in de beschikbare kennis bestaan. De werkgroep is van
10
mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is, om in de toekomst een duidelijker
antwoord te kunnen verschaffen. Om deze reden heeft de werkgroep aangegeven op
welke vlakken nader onderzoek gewenst is.
Aanbevelingen tot vervolgonderzoek
15
Voor de behandeling met adalimumab en infliximab voor refractaire niet-infectieuze
uveïtis zijn geen grote RCT’s te vinden in de literatuur waarin één van de middelen
vergeleken is met een placebo of standaard therapie. Er zijn ook geen RCT’s te vinden
waarin beide middelen vergeleken zijn met elkaar op effectiviteit en bijwerkingen. Voor
het bepalen van de plaats in de behandeling en de exacte waarde van TNF-α remmers
20
zijn ook de studies nodig waarin de effectiviteit van TNF-α remmers vergeleken wordt met
de standaardtherapie in de eerdere fase van uveïtis activiteit.
In de diverse studies wordt behandeling met TNF-α remmers gecombineerd met
systemische immunosuppressiva, meestal methotrexaat. Het doel hiervan is tweeërlei,
25
ten eerste om het ontstekingsremmende effect te vergroten door een combinatie
therapie, en ten tweede om de kans op antilichaamvorming tegen de anti-TNF
antilichamen te verkleinen. De exacte waarde van deze additionele therapie kan door
middel van prospectief onderzoek aangetoond worden.
30
Voorts is het niet onderzocht welk toegevoegd immunosuppressivum het meest
effectief is. Vervolgonderzoek zou zich dus moeten concentreren op vergelijkende, liefst
gerandomiseerde, studies met grotere groepen patiënten.
45
In het literatuur onderzoek is geen informatie gevonden over de gewenste duur van de
behandeling met TNF-α remmers. Vanuit de reumatologie is bekend dat er een grote
kans op een recidief artritis is na het staken van de TNF-α remmer. Bij refractaire nietinfectieuze uveïtis zijn hierover geen gegevens beschikbaar.
5
Het verdient de voorkeur te gestarten met TNF-α remmers voordat er irreversibele
schade is ontstaan aan het gezichtsvermogen ten gevolge van de uveïtis. De duur van de
behandeling in relatie met de duur van de remissie van de uveïtis dienen verder
onderzocht te worden om een uitspraak te kunnen doen over het veilig staken van de
TNF-α remmers. Op dit moment lijkt het in een keer staken de voorkeur te hebben
10
boven afbouwen van de medicatie in verband met het risico op de vorming van
antilichamen tegen anti-TNF-α.
Bijlage 1
Afkortingenlijst
AAU
Acute anterieure uveïtis
AE
Adverse Event
AGREE
Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation
BCVA
Best-corrected visual acuity
BD
Ziekte van Behçet
DMARD
Disease-modifying antirheumatic drug
EBRO
Evidence based richtlijnontwikkeling
ECCO
European Crohn’s and Colitis Organisation
EULAR
European League Against Rheumatism
GGD
Gemeentelijke Gezondheidsdienst
IBD
Inflammatory bowel disease
IMID
Immune mediated inflammatory disorders
JIA
Juveniele idiopathische artitis
LogMar
Meetinstrument voor ‘visual acuity’
MTX
Methotrexaat
NOG
Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
NVR
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
NYHA
New York Heart Association, classificatie voor hartfalen
RA
Reumatoïde Artritis
RCT
Gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek
RIVM
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
SA
Spondylitis Ankylopoetica
SKMS
Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten
SmPC
Safety monograph
TBC
Tuberculose
TNF
Tumor Necrosis Factor
VA
Visual acuity
VKH
Vogt-Koyanagi-Harada
47
Bijlage 2
Overwegingen uveïtis patiënten bij behandeling TNF-α remmers
Focusgroep met kinderen
5
In totaal hebben 4 patiënten (kinderen) en 4 ouders/verzorgers hun medewerking
verleend aan het in kaart brengen van het patiëntenperspectief. Een jongen (15 jaar
oud) gebruikt sinds 2,5 jaar adalimumab en daarvoor MTX en druppels, een andere
jongen (16 jaar) gebruikt sinds een half jaar infliximab en MTX, daarvoor heeft hij 2 jaar
adalimumab en MTX gebruikt, een meisje (16 jaar) heeft adalimumab gebruikt en is
10
daar sinds 2 maanden mee gestopt wegens verbetering van klachten en een meisje (16
jaar) gebruikt nu infliximab sinds 2 jaar en daarvoor MTX en adalimumab.
Naast het bespreken van de ervaringen is ook gevraagd naar overwegingen die vanuit
het perspectief van de patiënt van belang zijn en die naar hun idee meegewogen
dienen te worden bij de formulering van de aanbevelingen.
15
1. Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot adalimumab
zijn:
-
De patiënten geven aan een enorme prikangst te ervaren. Ook voor de ouders is
het erg onprettig om hun kinderen te zien worstelen met het prikken. In de
voorlichting richting patiënten en hun ouders zou hiervoor voldoende aandacht
moeten zijn.
-
Patiënten ervaren bij het injecteren met adalimumab een pijnlijk en branderig
gevoel.
-
Uit ervaring blijkt dat een beloningssysteem (in de vorm van geld of snoep) een
kind over de prikangst heen kan helpen. Dit kan aan ouders van patiënten
geadviseerd worden.
2. Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot MTX zijn:
-
Eén patiënt gaf aan gestopt te zijn met MTX vanwege problemen met slikken en
bijwerkingen zoals misselijkheid en een naar gevoel.
3. Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot infliximab
zijn:
-
Patiënten geven aan dat zij de manier van toediening van infliximab, in het
ziekenhuis uitgevoerd door een professional met veel zorg en aandacht, als erg
prettig ervaren.
-
Als grootste voordeel hiervan wordt aangegeven dat het injecteren uit de
thuissituatie gehaald wordt, hoewel dit niet door iedere patiënt als voordeel
werd gezien. Bij de keuze voor type een TNF-α remmer dient aandacht te zijn
voor de voor- en nadelen van toedieningwijzen.
-
Als nadeel wordt ervaren dat de toediening van infliximab een dag kost.
4. Voorlichting over subjectieve ervaringen:
-
Het is van de patiënt afhankelijk of deze voorgelicht wil worden over de
eventuele ongemakken die het injecteren kan veroorzaken. De ene patiënt vindt
dit wel prettig, terwijl het voor andere patiënten een drempel op zou werpen.
De behandelende arts dient een inschatting te maken of de patiënt hierover
volledig voorgelicht wil worden.
5. Therapietrouw:
-
Patiënten geven aan het prikken als belastend te ervaren. Indien een patiënt
psychologische problemen begint te krijgen met het prikken, dient de hulp van
een psycholoog of maatschappelijk werker ingeschakeld te worden.
-
Ouders spelen een belangrijke rol bij de ondersteuning van therapietrouw bij
hun kinderen.
-
Er dient voldoende aandacht te zijn voor patiënten in de pubertijd, omdat dit
over het algemeen een tijd is waarin kinderen zich meer afzetten tegen hun
ouders.
-
Patiënten geven aan het lastiger te vinden om therapietrouw te zijn op school
dan in de thuissituatie. Daarom dient in de planning hiermee zo veel mogelijk
rekening gehouden te worden.
-
Ervaren bijwerkingen zoals misselijkheid beïnvloeden de therapietrouw.
-
Enkele patiënten geven aan pillen die ze moesten nemen verstopt te hebben,
zodat de ouders dachten dat ze de medicatie geslikt hadden.
6. Keuze voor type TNF-α remmer:
7.
-
Patiënten geven aan niet te kunnen beoordelen bij welke TNF-α remmer zij het
meeste baat hebben.
-
Ze geven tevens aan dat ze het belangrijk vinden dat gecommuniceerd wordt
over eventuele alternatieven mocht het voorgeschreven medicijn niet werken.
Bijwerkingen:
49
-
Patiënten geven aan de volgende bijwerkingen te ervaren: hoofdpijn,
misselijkheid, eczeem, wratjes, uitslag, vermoeidheid, lage weerstand,
opstartproblemen in de ochtend en slaapproblemen. Het is voor de patiënten
moeilijk te onderscheiden of de klachten gerelateerd zijn aan de medicatie of
aan de ziekte zelf.
-
Patiënten geven aan dat de bijwerkingen het dagelijkse leven beïnvloeden.
Sommige patiënten gaan bijvoorbeeld periodes niet of korter naar school.
Tijdens het consult met de behandelend arts dient voldoende aandacht te zijn
voor bijwerkingen en de invloed op het dagelijks leven van de patiënt.
-
Patiënten geven aan het belangrijk te vinden dat de arts voldoende op de hoogte
is van mogelijke bijwerkingen en dat dit ook naar de patiënt en collega-artsen
gecommuniceerd wordt.
-
Patiënten lezen de bijsluiters van medicijnen wel door, maar geven aan het toch
prettiger te vinden om mondelinge toelichtingen te krijgen van de behandelend
arts.
-
Door contact tussen patiënten onderling vindt men herkenning in de
bijwerkingen. De patiënt kun gewezen worden op de patiëntenvereniging om zo
lotgenotencontact te stimuleren.
8. Gebruik TNF-α remmers op vakantie:
-
Patiënten ervaren het injecteren van de TNF-α remmers op vakantie als
onprettig, omdat dit dan gedaan wordt door de ouders in plaats van
hulpverleners.
-
Er worden praktische problemen ervaren met het koel houden van de medicatie
tijdens een vliegreis en een primitieve/trekking kampeervakantie. Indien aan de
orde zou een patiënt hierover praktische tips moeten krijgen.
-
Patiënten houden rekening met de vakantieplanning, zodat het niet tijdens de
vakantie ingenomen hoeft te worden. Dit wordt echter wel als belastend
ervaren.
-
Landen met slechte medische of hygiënische voorzieningen worden gemeden
vanwege het risico op TBC en andere infectieziekten. De ene patiënt heeft
hiermee meer moeite dan de andere.
-
Er wordt een vakantielocatie gezocht in de beurt van een ziekenhuis.
9. Benodigde informatie voor keuze TNF-α remmer:
-
Patiënten willen voorgelicht worden over bijwerkingen, manier van toediening,
effectiviteit van het middel, hoe lang de medicatie gebruikt moet worden en
wanneer er gestopt mag worden voordat zij een keuze maken voor een TNF-α
remmer.
-
Patiënten zien de keuze van een middel als iets wat gedaan wordt door de
behandelend arts, omdat deze de expert is.
-
Patiënten willen heel graag een middel dat effectief is in de behandeling, zij
ervaren daardoor weinig keuze in medicatie.
51
Focusgroep met volwassenen
In totaal hebben 3 patiënten hun medewerking verleend aan het in kaart brengen van
het patiëntenperspectief. Twee vrouwelijke en één mannelijke patiënt met uveïtis met
adalimumab. Eén persoon heeft eerder infliximab gehad in trialverband. Alle drie de
5
personen waren aanwezig bij de focusgroepbijeenkomst.
Naast het bespreken van de ervaringen is ook gevraagd naar overwegingen die vanuit
het perspectief van de patiënt van belang zijn en die naar hun idee meegewogen
dienen te worden bij de formulering van de aanbevelingen.
1. Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot adalimumab
zijn:
-
Er wordt overgegaan tot TNF-α remmers als alle andere behandelingsvormen
niet blijken te helpen of te veel bijwerkingen veroorzaken.
-
Patiënten geven aan dat ze geen problemen ervaren met het injecteren van
adalimumab, hoewel zij soms wel pijnklachten ervaren. De volgende adviezen
dragen zij aan om de pijn te verminderen: gebruik van koelkompressen, op
kamertemperatuur laten komen van de medicatie en ontspanningsoefeningen.
-
Patiënten vinden het prettig dat adalimumab in de thuissituatie gegeven wordt,
dit kost minder tijd en geeft minder inbreuk op het dagelijks leven.
Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot infliximab zijn:
-
De behandeling met infliximab wordt als meer invasief ervaren omdat hiervoor
dagopname in het ziekenhuis nodig is. Dit aspect zou aan de patiënt aangegeven
moeten worden als men een keuze maakt voor het type TNF-α remmer.
2. Ervaringen van patiënten met voorlichting:
-
Patiënten vinden het belangrijk dat de professionals voldoende tijd nemen om
uit te leggen hoe geprikt moet worden.
-
Ook de apotheek speelt een belangrijke rol in de voorlichting. Het wordt
belangrijk gevonden dat zij zich servicegericht opstellen met betrekking tot
levering en het verstrekken van informatie.
3. Voorstel voor overweging vanuit het patiëntenperspectief bij therapietrouw:
-
Patiënten geven aan geen problemen te hebben met therapietrouw. De
volgende hulpmiddelen kunnen worden aangeraden: herinneringen zoals smsjes
en mailtjes van de farmaceut helpen goed bij het herinneren van de juiste dag.
-
Patiënten geven aan dat zij een vaste dag hebben ingesteld voor het prikken. Het
advies is om een dag te kiezen die voor de patiënten het beste uitkomt.
-
De therapietrouw bij het starten van de behandeling is hoog, omdat patiënten
vaak veel klachten van de ziekte ervaren en daarom zeer gemotiveerd zijn om de
medicatie juist te gebruiken.
-
Patiënten geven aan dat zij bijhouden waar in het lichaam ze de injectie hebben
gezet, om zo te voorkomen dat op dezelfde plek geprikt wordt. Geadviseerd
wordt om te noteren met stickers en tekeningen op welke plek de vorige injectie
heeft plaatsgevonden.
4. Ervaringen van de patiënten wat betreft bijwerkingen:
-
De patiënten vinden het behouden van hun zicht het allerbelangrijkst en nemen
de bijwerkingen daarom voor lief.
-
Patiënten ervaren de volgende bijwerkingen van adalimumab: pijn aan de
slokdarm, pijn op de borst, kramp in de handen, hoofdpijn, grieperig gevoel,
vaker verkouden, zich verslikken, slijmvorming in keel, hoesten en hoge
bloeddruk.
-
Een bijwerking van TNF-α remmers is verminderde weerstand. Patiënten vinden
het belangrijk dat hierover voldoende voorlichting is.
5. Ervaringen van patiënten betreffende informatie over mogelijke bijwerkingen:
-
Patiënten hebben de bijsluiter van de medicatie goed gelezen. De bijsluiter kan
als naslagwerk gebruikt worden indien klachten worden ervaren.
-
De behandelend arts dient tijdens het consult te vragen naar bijwerkingen.
-
Patiënten zou geadviseerd kunnen worden zelf contact op te nemen met de
behandelend arts als ze bijwerkingen ervaren.
6. Bij welke TNF-α remmer hebben patiënten het meeste baat?
-
Patiënten geven aan dat zij lastig kunnen inschatten bij welke TNF-α remmer zij
het meeste baat hebben. De ervaring van de patiënten is dat uveïtis over het
algemeen oogheelkundig beter reageert op adalimumab dan op infliximab.
7. Ervaringen van patiënten met TNF-α remmer op vakantie?
-
Patiënten vinden het prettig de vakantie af te stemmen op de injecties om zo te
voorkomen dat ze de medicatie mee moeten nemen op vakantie.
-
Het meenemen van de TNF-α remmers blijkt een drempel te zijn, omdat het
53
gekoeld bewaard moet blijven. Dit geeft o.a. problemen tijdens de vliegreis.
Indien aan de orde zou de patiënten hierover voorgelicht moeten worden
-
Bij een buitenlandse reis dient de medicatie in originele verpakking te worden
vervoerd. Het is tevens van belang dat er een medicijnpaspoort meegenomen
wordt. De patiënt dient hierover geïnformeerd te worden.
-
Patiënten dienen gewezen te worden op de nadelen van een reis naar derde
wereldlanden, omdat daar de medicatie niet verkrijgbaar is.
-
Patiënten zouden het prettig vinden als de medicatie verkrijgbaar is op de
vakantielocatie, zodat deze niet meegenomen hoeft te worden.
8. Concluderend hebben patiënten de volgende informatie nodig om een keuze te
kunnen maken uit TNF-α remmers:
-
Patiënten geven aan dat ze geen echte keuze ervaren, omdat er geen alternatief
is. Ze hebben er alles voor over om niet blind te worden.
-
Patiënten geven aan veel waarde te hechten aan de mening van de behandelend
arts. De vertrouwensband met de arts is hierin erg belangrijk.
-
De manier van toediening speelt een rol bij de keuze tussen TNF-α remmers, de
patiënt dient hierover voorgelicht te worden. Adalimumab kan in de thuissituatie
gegeven worden, terwijl bij infliximab een dagopname nodig is.
-
Patiënten geven aan veel baat te hebben bij lotgenotencontact. De behandelend
arts kan de patiënt wijzen op de aanwezigheid van de patiëntenvereniging.
-
Patiënten hebben behoefte aan informatiefolders over de ziekte en de
patiëntenvereniging. De behandelend arts kan folders hierover uitdelen na een
eerste consult.
Bijlage 3
5
Samenvatting richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals
In onderstaande samenvatting staat een opsomming van de uitgangsvragen en
aanbevelingen die in de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals zijn beschreven om
het verantwoord gebruik van biologicals bij IMID (=Immune Mediated Inflammatory
Disorders) patiënten te ondersteunen. Voor gehele richtlijn zie:
http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/a_z_index/biologicals.html
Uitgangsvraag 1
10
Welke aspecten over de te behandelen aandoening en eventuele comorbiditeit dient
een behandelaar voorafgaande aan de behandeling met biologicals vast te stellen?
De volgende aspecten dient een voorschrijver van biologicals voorafgaande aan een
behandeling vast te stellen:
Is de diagnose correct gesteld?
Is de ernst en de fase van de ziekte correct vastgesteld?
Is de biological geregistreerd voor deze diagnose, en ernst en fase van de ziekte?
Zijn er contra-indicaties? (actieve of opportunistische infecties in het bijzonder
tuberculose, hepatitis B en C, MS, of –geplande- zwangerschap)
Zijn er maligniteiten in de voorgeschiedenis?
Is er sprake van co-morbiditeit(en), en/of co-medicatie(s)?
Wat zijn de alternatieve behandelingen?
Voordat met de behandeling met biologicals wordt gestart, dient de voorschijver zich te
vergewissen van de vergoeding en dit zo mogelijk te regelen met de zorgverzekeraar van
de patiënt.
Uitgangsvraag 2
15
Als de indicatie voor een biological is gesteld, hoe wordt de IMID patiënt geïnformeerd
en betrokken bij de keuze, de monitoring en het eventueel staken wegens bijwerkingen
of ineffectiviteit?
De hulpverlener die een patiënt een biological wil voorschrijven:
- informeert de patiënt over de aard en het doel van de behandeling;
- informeert de patiënt over de te verwachten effecten en risico’s van de
behandeling;
- informeert de patiënt over de alternatieve behandeling(en);
- informeert de patiënt over de voorzorgsmaatregelen die genomen moeten
worden voorafgaand aan en tijdens de behandeling;
- betrekt de patiënt in de besluitvorming en verkrijgt toestemming van de patiënt
of diens wettelijke vertegenwoordiger voor de behandeling;
55
-
voert de behandeling uit en houdt een dossier bij conform de geldende
professionele standaard (richtlijnen, protocollen en gebruiken);
informeert de patiënt waar hij terecht kan met vragen en/of complicaties.
De hulpverlener streeft naar goede en gelijkwaardige communicatie met de patiënt.
Hierbij is het aan te bevelen om de patiënt waar mogelijk te helpen en te stimuleren de
kennis en vaardigheden te verwerven om bewuste keuzes te kunnen maken over zijn
gezondheid.
De hulpverlener informeert de patiënt over aspecten die van belang zijn bij de
behandeling met biologicals, zodat de patiënt betrokken is in het afwegingsproces en
zelf actief kan meedenken in het zorgproces.
De hulpverlener informeert de patiënt over belangrijke beslispunten en
keuzemogelijkheden. Toegankelijke informatie en een open communicatie zijn daarvoor
van cruciaal belang.
5
Uitgangsvraag 3
Hoe kunnen infecties, als bijwerking van biologicals, worden voorkomen, en indien deze
optreden, hoe kunnen zij worden behandeld?
Voor de start van TNFα-blokkers dient bij patiënten screening plaats te vinden op de
aanwezigheid van (latente) tuberculose. Bij aanwezigheid van actieve of latente
tuberculose dient behandeling plaats te vinden volgens huidige richtlijnen. Zie hiervoor
de NVR richtlijn tuberculose, 2003 en CBO-IBD richtlijn 2009.
Voor de start van TNFα-blokkers dient bij patiënten screening plaats te vinden op
hepatitis B (EULAR en ECCO richtlijnen).
Het wordt aanbevolen dat patiënten die biologicals gebruiken jaarlijks een
influenzavaccinatie aangeboden krijgen.
10
Bij behandeling met biologicals valt pneumococcenvaccinatie te overwegen. Indien men
bij een patiënt die behandeld wordt met Rituximab besluit om te vaccineren, wordt
aanbevolen deze vaccinatie voorafgaand aan de behandeling te geven.
Bij actieve, ernstige infecties dient geen aanvang te worden gemaakt met de
behandeling met biologicals
Bij intercurrente, ernstige infecties dient het gebruik van biologicals tijdelijk te worden
onderbroken. De behandeling van deze infecties is niet anders dan gebruikelijk.
Uitgangsvraag 4
5
Hoe kunnen allergische reacties of vorming van antistoffen tegen biologicals, als
bijwerking van biologicals, worden voorkomen, en indien deze optreden, hoe kunnen zij
worden behandeld?
Ter preventie van allergische reacties (al dan niet gerelateerd aan antistofvorming)
wordt aanbevolen om
- bij patiënten met RA en de ziekte van Crohn biologicals te combineren met het
gebruik van een ander immunosuppressivum, zoals MTX bij RA of thiopurines bij
IBD;
- bij patiënten met de ziekte van Crohn bij gebruik van infliximab te starten met 5
mg/kg in een behandelschema van 0-2-6 weken en infusies eventueel te
combineren met hydrocortison;
- bij alle andere aandoeningen kunnen geen aanbevelingen geformuleerd worden
wegens gebrek aan literatuur.
Bij optreden van milde lokale/infusiereacties dient de infusiesnelheid te worden
verminderd.
Om herhaling van milde lokale/infusiereacties te voorkomen valt, voorafgaand aan een
volgende infusie, toediening van clemastine en paracetamol te overwegen.
Bij ernstige reacties dient het infuus te worden gestopt.
Een ernstige infusiereactie dient te worden bestreden met hydrocortison, clemastine,
paracetamol en op indicatie adrenaline.
10
Mits geen andere behandelalternatieven voorhanden zijn, valt het te overwegen om
vóór aanvang van een volgend infuus een testdosis van het biological te geven.
Uitgangsvraag 5
15
Hoe kunnen cardiovasculaire bijwerkingen van biologicals, zoals hartfalen en
dyslipedimie, worden voorkomen, en indien deze optreden, hoe kunnen zij worden
behandeld?
Bij IMID patiënten met hartfalen NYHA klasse III-IV is terughoudendheid bij het geven
van TNFα-blokkers geïndiceerd.
Andere biologicals kunnen aan IMID patiënten worden gegeven zonder dat daarbij
rekening hoeft te worden gehouden met een eventueel verhoogd cardiovasculair risico.
Er zijn geen specifieke voorzorgsmaatregelen geïndiceerd.
57
Bij gebruik van biologicals hoeven geen specifieke (extra) maatregelen te worden
genomen betreffende het lipidenspectrum; een uitzondering vormt mogelijk
Tocilizumab.
Uitgangsvraag 6
Op welke wijze dient bij IMID patiënten die worden behandeld met biologicals te
worden omgegaan met het risico op maligniteiten?
5
Het is niet geïndiceerd om IMID patiënten, bij wie men een behandeling met biologicals
wil starten, vooraf te screenen op maligniteiten. Wel dient men zich op de hoogte te
stellen van voorafgaande maligniteiten.
Maligniteit in de voorgeschiedenis vormt bij IMID patiënten geen absolute contraindicatie om behandeld te worden met biologicals.
Het is gewenst om bij IMID patiënten die bekend zijn met een maligniteit in de
voorgeschiedenis alert te zijn op de ontwikkeling van tumoren.
Het wordt geadviseerd om IMID patiënten die behandeld worden met biologicals te
informeren over het mogelijk risico op de ontwikkeling van huidtumoren en om het
belang van zelfinspectie van de huid van armen/benen/hoofd/hals te benadrukken.
Wanneer bij een IMID patiënt een plaveiselcelcarcinoom van de huid wordt vastgesteld,
dient in overleg met de dermatoloog risicoanalyse plaats te vinden van de kans op
nieuwe tumoren. Indien verhoogd, dan dient overwogen te worden de behandeling met
biologicals te staken.
10
Uitgangsvraag 7
Welke werkwijze heeft bij de behandeling met biologicals de voorkeur bij
zwangerschapswens (van vrouw en man) tijdens de zwangerschap en tijdens
borstvoeding?
Bij iedere vrouwelijke IMID patiënt met een zwangerschapswens dient in overleg met
haar en haar partner een afweging te worden gemaakt omtrent het (dis)continueren van
het biological.
De volgende factoren zullen hierbij worden betrokken:
fertiliteit respectievelijk fecundiciteit;
potentieel risico van biological voor embryo en voor foetus;
niveau/risico van ziekteactiviteit voor de moeder;
risico van ziekteactiviteit voor embryo en voor foetus;
behandelingsalternatieven.
15
Preconceptuele counseling en zwangerschapsbegeleiding door een gynaecoloog is bij
een vrouwelijke IMID patiënt met een zwangerschapswens wenselijk.
TNFα-blokkers kunnen bij hoge ziekteactiviteit in het individuele geval (mede afwegende
de ernst van onbehandelde ziekte) overwogen worden gedurende zwangerschap, maar
ze kunnen momenteel niet als (geheel) veilig worden beschouwd.
Indien binnen de totale behandelingsplanning mogelijk, dient de behandeling met TNFαblokkers 4 maal de halfwaarde tijd voor de geplande conceptie gestopt te worden.
De werkgroep is om pragmatische redenen van mening dat de behandeling met
biologicals (Rituximab/Abatacept/Anakinra/Tocilizumab) 6 maanden vóór het staken van
de anticonceptie gestopt dient te zijn.
Wegens gebrek aan bewijs geeft de werkgroep geen aanbeveling omtrent het
(door)gebruiken van biologicals bij de man met een kinderwens.
Het wordt aanbevolen bij de vrouw die borstvoeding geeft geen biological te geven
vanwege onvoldoende bewijs voor veiligheid. Bij doorgebruiken van een biological
wordt daarom geadviseerd primair kunstvoeding te overwegen.
5
Uitgangsvraag 8
Op welke wijze kan de veiligheid gewaarborgd blijven bij patiënten die behandeld
worden met biologicals en operatieve ingrepen, inclusief tandheelkundige ingrepen,
moeten ondergaan?
Men kan bij operaties TNF -blokkers perioperatief blijven gebruiken omdat geen sprake
is van een duidelijk verhoogd risico op postoperatieve wondgenezingsstoornissen of
infectie.
In individuele gevallen (met name bij een comorbiditeit als diabetes mellitus of bij een
mogelijk besmette operatie) kan overwogen worden toch te stoppen met TNF -blokkers
en/of antibiotica toe te dienen.
10
Bij voorkeur worden alle andere biologicals, zoals Abatacept, Anakinra, Rituximab of
Tocilizumab, niet gestart/gegeven 2 maanden voordat electieve chirurgie plaatsvindt.
Bij bloedige tandheelkundige ingrepen gedurende immuunsuppressie door biologicals
kan men overwegen om antibiotische profylaxe toe te dienen.
59
Uitgangsvraag 9
Op welke wijze dient men bij IMID patiënten de behandeling met biologicals te
monitoren en evalueren?
Bij IMID patiënten behandeld met biologicals dient men de behandeling te monitoren
door na 12 en 24 weken de repons vast te stellen aan de hand van de ziekteactiviteit.
Specifiek bij IBD wordt de effectiviteit van infliximab direct na de inductietherapie (3
infusen) geëvalueerd.
Er dient tijdens de behandeling met biologicals rekening gehouden te worden met een
verhoogde kans op opportunistische infecties, met een ernstiger beloop van banale
infecties en met het opflakkeren van latente tuberculose.
5
Bij intercurrente ernstige infecties dient het gebruik van biologicals tijdelijk te worden
onderbroken. De behandeling van deze infecties is niet anders dan gebruikelijk.
IMID patiënten dienen adequaat te worden geïnstrueerd hoe zij het risico op infecties
kunnen verkleinen en hoe zij dienen te handelen bij tekenen van een mogelijke infectie
(zoals koorts en malaise).
Het is gewenst om bij IMID patiënten die bekend zijn met een maligniteit in de
voorgeschiedenis alert te zijn op de ontwikkeling van tumoren.
Er wordt geadviseerd om IMID patiënten die behandeld worden met biologicals te
informeren over het mogelijk risico op de ontwikkeling van huidtumoren en het belang
van zelfinspectie van de huid van armen/benen/hoofd/hals te benadrukken.
Wanneer bij een IMID patiënt een plaveiselcelcarcinoom van de huid wordt vastgesteld
dient in overleg met de dermatoloog risico analyse plaats te vinden naar de kans op
nieuwe tumoren. Indien verhoogd, dan dient overwogen te worden de behandeling met
biologicals te staken.
Bij onvoldoende klinische respons kan overwogen worden te ‘switchen’ van een eerste
TNFα-blokker naar een tweede TNFα-blokker, dan wel naar een ander klasse van
biologicals.
10
Het is raadzaam om een wash-out periode te hanteren alvorens te starten met een
andere biological. De volgende wash-out periode wordt geadviseerd, voor:
- etanercept 1 week;
- adalimumab 2 weken;
- infliximab 6 tot 8 weken;
- abatacept 3 maanden;
- rituximab 6 maanden.
Uitgangsvraag 10
Wanneer kan een patiënt met gebruik van of indicatie voor biologicals welke vaccinaties
toegediend krijgen en welke informatie zal hierbij aan de patiënt verstrekt moeten
worden?
Het verdient aanbeveling om alle IMID patiënten met biologicals vóór de start
vaccinaties tegen influenza toe te dienen. Indien dit niet mogelijk is, kunnen deze
vaccinaties ook tijdens het gebruik van biologicals worden toegediend, waarbij
effectiviteit mogelijk iets is afgenomen.
5
Bij behandeling met biologicals valt pneumococcenvaccinatie te overwegen.
Het verdient aanbeveling om vaccinaties tegen influenza en pneumococcen bij voorkeur
4 weken vóór de start van Rituximab toe te dienen. Indien dit niet mogelijk is, kunnen
deze vaccinaties ook tijdens het gebruik van Rituximab worden toegediend. Aanbevolen
wordt dan te wachten tot tenminste 2 maanden na de laatste Ritixumab gift, waarbij
rekening moet worden gehouden met een verminderde effectiviteit van de vaccinatie.
Bij IMID patiënten die worden behandeld met biologicals wordt het gebruik van levend
verzwakte vaccins ontraden.
Uitgangsvraag 11
10
Over welke competenties dient iemand te beschikken om biologicals voor te schrijven of
toe te dienen?
Het voorschrijven van biologicals aan – en het monitoren van de behandeling bij – IMID
patiënten is voorbehouden aan medisch specialisten met specifieke kennis van en
ervaring in de zorg voor IMID patiënten en biologicals.
Het toedienen van biologicals voor intraveneuze toepassing aan IMID patiënten en het
instrueren van IMID patiënten inzake subcutane toediening van biologicals is
voorbehouden aan kundige verpleegkundigen onder supervisie van de medisch
specialist.
Een medisch specialist die behandelingen met biologicals wil indiceren en IMID
patiënten met biologicals wil behandelen, dient werkzaam te zijn in een instelling
waarbij men toegang heeft tot specialisten met kennis en ervaring op het gebied van de
diagnostiek en behandeling van opportunistische infecties en waar de medisch specialist
kan beschikken over een door een intensivist gesuperviseerde intensive care unit.
De continuïteit van zorg, zowel van voorschrijvend specialist als van infectiologisch
consulent, dient aantoonbaar te zijn gewaarborgd middels 24-uurs
bereikbaarheidsdiensten.
61
Een medisch specialist die behandelingen met biologicals wil indiceren en IMID
patiënten met biologicals wil volgen, dient van al deze patiënten het volgende te
documenteren:
- de ziekteactiviteit en het ziektebeloop ten tijde van de behandeling;
- het optreden van bijwerkingen en van ernstige en ongebruikelijke infecties en
maligniteiten tijdens de behandeling en de uitkomst van deze complicaties;
- het optreden van zwangerschappen tijdens de behandeling en het verloop
hiervan;
- de reden tot staken van biologicals.
Het is wenselijk dat verpleegkundigen die zorg verlenen aan IMID patiënten die
behandeld worden met biologicals een speficieke scholing volgen.
Tijdens de kwaliteitsvisitatie dient navraag te worden gedaan naar de
behandeldocumentatie en de specifieke scholing van de verpleegkundigen die werken
met biologicals.
Uitgangvraag 12
5
Hoe te handelen wanneer een patiënt die biologicals gebruikt langdurig elders/in het
buitenland verblijft in verband met werk/vakantie?
Het is aan te bevelen om biologicals steeds gekoeld te houden.
Het wordt niet geadviseerd om antibiotica mee te nemen bij langdurig verblijf elders/in
het buitenland.
Het is aan te raden een document of verklaring mee op reis te nemen, getekend door de
medisch specialist met vermelding van adres/contactgegevens van het ziekenhuis,
waarin staat welke medicamenten voor welke persoon meegenomen worden..
Het wordt afgeraden om bij het gebruik van biologicals naar landen te reizen zonder
goede medische en hygienische voorzieningen. Geadviseerd wordt om in een
voorkomende situatie dit voornemen met de behandelend arts te bespreken.
10
Reizen naar gebieden waarbij toediening van een levend vaccin vereist is, wordt
afgeraden. Nadere informatie over de vereiste vaccinaties is te vinden op de website
van het RIVM (www.rivm.nl) of het landelijk coördinatiecentrum reizigersadvisering
(www.lcr.nl).
Als men voor het werk naar het buitenland moet, is het advies om de risico’s te schetsen
met het inachtnemen van de epidemiologische cijfers van de GGD/RIVM.
Overwogen kan worden om lokaal extra controles uit te laten voeren, afhankelijk van
het land waar men verblijft.
Na terugkomst is het advies dat de patiënt zich meldt om eventuele infecties vast te
stellen.
Bij ziekteverschijnselen in het buitenland wordt een lokaal ziekenhuis voor verdere
diagnostiek en therapie geadviseerd.
63
Bijlage 4
Indicatoren
Indicator 1: Volgsysteem voor de behandeling met biologicals
Relatie tot kwaliteit
In/ exclusiecriteria
Een medisch specialist die behandelingen met biologicals wil
indiceren en IMID patiënten met biologicals wil volgen, dient
van alle patiënten bij wie een behandelingsindicatie wordt
gesteld het volgende te documenteren:
- de ziekteactiviteit en het ziektebeloop ten tijde van de
behandeling;
- het optreden van bijwerkingen en van ernstige en
ongebruikelijke infecties en maligniteiten tijdens de
behandeling en de uitkomst van deze complicaties;
- het optreden van zwangerschappen tijdens de
behandeling en het verloop hiervan;
- de reden tot staken van biologicals.
Is er een volgsysteem voor de behandeling van biologicals
aanwezig? Ja/nee
Onder biologicals wordt verstaan monoklonale antilichamen
opgewekt tegen immuunmediatoren, -receptoren of –cellen
en/of oplosbare immuunreceptoreiwitten, die door middel van
biotechnologische technieken worden geproduceerd. Ze
kunnen de werking van lichaamseigen stoffen nabootsen of
beïnvloeden.
Onder IMID patiënten wordt verstaan Immune Mediated
Inflammatory Disorders. Zoals Reumatoïde Artritis (RA),
spondylitis ankylopoietica (SA), psoriasis vulgaris, artritis
psoriatica, colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, juveniele
idiopathische artritis, uveitis en sarcoidose.
Voor deze indicator zijn geen in-/exclusiecriteria te benoemen.
Type indicator
Structuur
Kwaliteitsdomein
Effectiviteit, veiligheid
Operationalisatie
Definities
5
10
Achtergrond en variatie in kwaliteit van zorg
De behandeling met biologicals heeft een aantal specifieke eigenschappen waarmee zij
zich onderscheidt van behandeling met conventionele geneesmiddelen. Biologicals zijn
humane, gehumaniseerde of chimere producten met een eiwitstructuur hetgeen
implicaties heeft ten aanzien van het optreden van directe en uitgestelde
immunologische reacties, en de facto het herkennen hiervan. Biologicals worden
parenteraal (intraveneus of subcutaan) toegediend hetgeen specifieke vaardigheden
veronderstelt ten aanzien van toediening en patiëntinstructie. Biologicals geven een
verhoogde kans op infecties, zowel banale infecties als opportunistische infecties,
hetgeen betekent dat medisch verantwoordelijken en paramedici bekend dienen te zijn
5
10
15
20
25
30
35
met de specifieke kenmerken van deze infecties en de behandeling ervan. Biologicals
geven een verhoogde kans op een ernstig, soms levensbedreigend beloop van op
zichzelf onschuldige infecties, hetgeen betekent dat medisch verantwoordelijken kennis
moeten hebben van ernstige infectieuze complicaties zoals sepsis en septische shock, en
de behandeling daarvan, en dat er “korte lijnen” moeten zijn naar infectiedeskundigen
en intensive care geneeskundigen. De continuïteit van zorg, zowel van voorschrijvend
specialist als van infectiologisch consulent, dient aantoonbaar te zijn gewaarborgd
middels 24-uurs bereikbaarheidsdiensten. Behandeling met biologicals is kostbaar, en
derhalve voorbehouden aan patiënten waarvoor goedkopere conventionele
geneesmiddelen niet voorhanden zijn of waarbij deze middelen onvoldoende werkzaam
zijn. Dit impliceert dat voorschrijvers en behandelaars zich dienen te committeren aan
door de beroepsgroep opgestelde richtlijnen inzake het vaststellen en monitoren van
ziektebeloop, ziekteactiviteit en/of ziekte-ernst. Ziekenhuizen die nog niet over een
volgsysteem voor de behandeling met biologicals beschikken, kunnen dit opzetten.
Wanneer een ziekenhuis over een volgsysteem beschikt, kan het verbeteracties
opzetten naar aanleiding van analyse van de gegevens uit het volgsysteem.
Validiteit
Er is geen directe wetenschappelijke evidentie dat het gebruik van een volgsysteem voor
de behandeling met biologicals bijdraagt aan een betere kwaliteit van zorg. Een dergelijk
volgsysteem is echter een (rand)voorwaarde om gericht interventies in te zetten ter
verbetering van de behandeling met biologicals om te kunnen evalueren of interventies
effectief zijn.
Betrouwbaarheid
De werkgroep verwacht dat deze indicator op betrouwbare wijze is te meten en onder
gelijkblijvende omstandigheden (min of meer) dezelfde resultaten oplevert.
Discriminerend vermogen
Aangezien er voldoende variatie in de praktijk lijkt te bestaan, verwacht de werkgroep
dat de indicator voldoende discrimineert.
Minimale bias/ beschrijving relevante case-mix
Controle voor verschillen in demografische en sociaal-economische samenstelling of in
gezondheidsstatus van patiëntengroepen is niet nodig volgens de werkgroep.
65
Indicator 2: Volume behandeling met biologicals
Relatie tot kwaliteit
Vooropgesteld dat zorg minder goed is daar waar zorg
normaliter niet dan wel slechts incidenteel wordt gegeven (1x
per jaar of minder) en bewezen is dat een bepaald volume
nodig is voor goede zorg, is de vraag of eisen zijn te stellen aan
het volume ten behoeve van goede zorg voor biologicals. Het
volume dient te weerspiegelen dat lokale ervaring en
deskundigheid in ruime mate aanwezig zijn.
Operationalisatie
Het percentage IMID patiënten die wordt behandeld met
biologicals.
Teller: Aantal IMID patiënten met biologicals
Noemer: Totaal aantal IMID patiënten
Definities
Onder biologicals wordt verstaan monoklonale antilichamen
opgewekt tegen immuunmediatoren, -receptoren of –cellen
en/of oplosbare immuunreceptoreiwitten, die door middel van
biotechnologische technieken worden geproduceerd. Ze
kunnen de werking van lichaamseigen stoffen nabootsen of
beïnvloeden.
In/ exclusiecriteria
Type indicator
Kwaliteitsdomein
5
Onder IMID patiënten wordt verstaan Immune Mediated
Inflammatory Disorders. Zoals Reumatoïde Artritis (RA),
spondylitis ankylopoietica (SA), psoriasis vulgaris, artritis
psoriatica, colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, juveniele
idiopathische artritis, uveitis en sarcoidose.
Inclusie:
- Alle IMID patiënten1
- Alle biologicals
Proces
Effectiviteit, veiligheid
Achtergrond en variatie in kwaliteit van zorg
Behandeling van biologicals in een ziekenhuis waar ervaring, deskundigheid,
multidisciplinaire benadering en faciliteiten aanwezig zijn, is te prefereren boven een
ziekenhuis dat hierover niet kan beschikken. De volgende overwegingen spelen hierbij
een rol:
- het ziekenhuis met ervaring zal een continu en consistent beleid uitvoeren ten
aanzien van de behandeling met biologicals.
1
De richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals gebruikt voor deze indicator een leeftijdsgrens van
≥ 18 jaar. Het addendum is echter ook geldig voor kinderen en daarom is de inclusie hierop
aangepast.
-
5
10
het ziekenhuis zal ervaring hebben op alle gebieden waar bijwerkingen zich
kunnen voordoen, te weten infecties, allergische reacties en cardiovasculaire
bijwerkingen, zoals hartfalen en dyslipidemie. Door deze ervaring kunnen de
mogelijke bijwerkingen tijdig worden herkend en behandeld.
Om voldoende ervaring en deskundigheid op te kunnen bouwen, behoort de
behandeling van IMID patiënten met biologicals tot de dagelijkse werkzaamheden van
het ziekenhuis.
Validiteit
Er is geen directe wetenschappelijke evidentie dat het behandelen van een grote groep
IMID patiënten bijdraagt aan een betere kwaliteit van zorg. De veronderstelling is
echter: door meer IMID patiënten te behandelen met biologicals zal de zorg verbeteren.
Hierdoor kunnen ook gerichte interventies worden ingezet om de behandeling met
biologicals te verbeteren.
15
Betrouwbaarheid
De werkgroep verwacht dat deze indicator op betrouwbare wijze is te meten en onder
gelijkblijvende omstandigheden (min of meer) dezelfde resultaten oplevert.
20
25
Discriminerend vermogen
Aangezien er voldoende variatie in de praktijk lijkt te bestaan, verwacht de werkgroep
dat de indicator voldoende discrimineert.
Minimale bias/ beschrijving relevante case-mix
Controle voor verschillen in demografische en sociaal-economische samenstelling of in
gezondheidsstatus van patiëntengroepen is niet nodig volgens de werkgroep.
Registratie
De gevraagde gegevens worden in de DBC registratie geregistreerd.
Biological
Reumatoïde Artritis (RA),
Spondylitis Ankylopoietica
(SA)
Psoriasis Vulgaris
Artritis Psoriatica
Colitis Ulcerosa
Ziekte van Crohn
Juveniele Idiopathische
Artritis
Uveitis
Sarcoidose
67
Bijlage 5
Evidence tabellen
Evidence tabel adalimumab
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
17 ptn
met
Inflixima
b
40 maanden
Tijd tot remissie
Tijd tot afbouw
steroïden
Gelijkwaardig
Gelijkwaardig
Simonini et B
33
al. 2011
openlabel
prospe
ctieve
compar
atieve
case
series
studie
Bawazeer
C
11
et al. 2010 prospe
ctieve
observ
ationel
e
studie
< 16 jr
Adalumimab:
12 JIA
3
idiopathisch
1 BD
Infliximab
10, 5, 1 resp
en 1
sarcoidose
19-38 jr
Oculaire
manifestatie
ziekte van
Behçet,
mannen
Visusbedreigende
niet infectieuze
uveitis bij kinderen,
refractair op
systemische
corticosteroïden
tenminste 1 ander
immunosuppressivu
m of intolerantie
hiervoor
Ernstige chronische
conventionele
immunosuppressiev
e therapie
refractaire uveitis bij
de ziekte van
Behçet.
16 ptn met
adalimumab
1 x /2 weken
adalimumab geen
1 x /2 weken
4-17
maanden
VA, BVCA,
Inflammatie,
Immuunsuppressiev
e tapering
Van Der
HorstBruinsma
et al. 2010
Leeftijd niet
genoemd
(abstract)
Ankylerende
spondylarthr
opathie
Met adalimumab
behandelde
patienten met
ankylerende
spondylartropathie
adalimumab
1 x /2 weken
ivm
opvlamming
spondylartro
pathie
1-2 jaar
Aantal aanvallen van
uveitis voor en na
behandeling
C
prospe
ctieve
observ
ationel
e study
15 (uit
60)
Overige
opmerkingen
Hoger voor adalumimab P< 0.001).
Mate van remissie
Remissie na 40
maanden
geen
Hoger voor adalumimab (60 vs 19%,
p < 0.02)
Verbeterde VA 4.3 lijnen
BCVA > 20/40: van 0% -> 38% (1e en
laatste visite, resp)
BCVA <20/200: van 52% -> 36%(1e
en laatste visite, resp)
10/11 patienten volledig
uitgedoofde oculaire inflammatie (46 weken)
<Minder prednison: 18.25 mg ->
7.9mg (3 volledig zonder)
Cyclosporine en azathioprine beiden
in 3/5 gestopt
52% (n=15) includeerbaar na 1 jaar
Abstract: interim analyse
Recurrence rate 15/29 naar 4/29 (p deels prospectieve
= 0.001)
observationele study
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Rudwaleit,
et al. 2009
C
274 (uit
Observ 1025)
ationee
l open
label,
prospe
ctief,
Diaz-Llopis
et al. 2008
C
Prospe
ctieve
pilot
studie
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
19
Leeftijd > 18
jaar,
gemiddeld
45 ± 12
Ankylerende
spondylarthr
opathie
Leeftijd: 2454 jaar
Bilaterale
chronische
uveitis:
9
idiopathisch
3 Behçet’s
disease
2 Birdshot
2 VKH
2 Sarcoidose
1 Crohn’s
disease
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
Selectie op uveitis
uit patiënten die in
een adalimumab
studie meededen.
>1 NSAID refractaire
actieve SA
± 25%
voorbehandeld met
DMARDs, prednison
± 25%
voorbehandeld met
etanercept of
infliximab
Therapie refractaire
patiënten (meer dan
1 exacerbatie die
intensivering van
eerdere
immuunsuppressie
noodzaakte)
adalimumab
1 x /2 weken
ivm
opvlamming
spondylartro
pathie
geen
30 weken
Vermindering
anterior uveitis flare
rate
Flare rate per 100 patientenjaren
(PTJ)
15/100 -> 7.5/100 bij alle 1025ptn
68/ 100 -> 29 bij 274 bij patiënten
met uveitis in voorgeschiedenis
177/100 -> 56/100 bij ptn met
recente uveitis
192/100 (n 28) ->96/100 bij ptn met
uveitis op dag1
129/100 ->71 bij ptn met chr uveitis
multinationaal,
ongecontroleerde trial
Allen significant (0.002 >p<0.001)
adalimumab
1 x /2 weken
geen
12 maanden
Vergelijk tussen
baseline en eind
follow up in:
VA (LogMar)
Intraoculaire
inflammatie (AC of
VC)
Dikte Macula (DM)
Dosis
Immuunsupressie
(DI)
VA + 0.35 -> 0.13 (p<0.001)
VA beter: 31%, stabiel 63%, slechter
2.6%
Beter AC/VC 63%
AC 1.05 -> 0.07, VC 1.8 -> 0.1
(beiden p <0.001)
CME; 88 -> 54% MD 389 ->241
DI; Alle patienten > 50% reductie
8 (42%) gedurende beloop
1 x intraoculaire steroid
behandeling, hierbij niet
als therapiefalen geduid
en adalimumab
gecontinueerd
69
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Tynjala et
al. 2008
C
20
Retros
pectief
observ
ationee
l
JIA met
uveitis
anterior
6-19 jaar oud
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
> 2 jaar lang
> 3 mnd AC cellen of
flare
Therapie refractair
Falen biologicals
(infliximab of
etanercept) (19)
Noncompliance (1)
adalimumab
1 x /2 weken
(20 of 40mg)
Geen
5-31
maanden
BCVA
AC inflammatie
(SUN/ Nussenblatt
method (NBM))
Flare/ jaar
Geen gegevens BCVA !
SUN: 35% beter, 60% stabiel, 5%
verergering
NBM: 55% beter 15% stabiel 30%
verergering
35% staken adalimumab (1
uveitis, 1arthritis, 4
beiden, 1 vw complete
respons)
Biester et
al. 2007
C
18
Retros
pectief,
observ
ationee
l
JIA 17
Idiopathisch
1
2 – 19 jaar
oud (start
uveitis)
VazquezCobian et
al. 2006
C
Prospe
ctief
JIA 9
Therapie refractaire
Idiopathisch uveitis (11), of
5
arthritis (3)
4-19 jaar oud
14
Van 1.9 -> 1.4 (p = 0.19/ 0.04
volgens McNemarstest, mn ANA+/
niet in HLAB27+)
35% staken prednison
0.1 -> 0.03 mg/kg (p=0.056)
Effectief: geen relaps Effectief: 16/18
Relaps (AC (SUN) > +2
of > 2 relapsen
Mild: 1/18
Verbetering: < + 2
minder dan voor
Geen: 1/18
adalimumab
Mild: 1 relaps
Stop steroïden 15/18, tapering; 3/18
minder dan voor
adalimumab
Geen: geen
verandering in
relapsen
Verslechtering: meer
relapsen gedurende
adalimumab
AC cellen
Verbeterde AC inflammatie; 81%
VA (Snellen)
(65% langdurend), stabiel; 15%,
verslechtering 4% (P< 0.0001)
Verbeterde VA: 40%, stabiel 35%
(20/20) en 23% (<20/20),
verlechtering 4%
Alle ptn minstens 1
(Afbouwen
prednison)
Falen uveitis respons adalimumab
(Simonini, Taddio et 1 x /2 weken
al. 2011) op
(20 of 40mg)
minstens 1 DMARD
incl etanercept (8)
en infliximab (5)
naast steroiden
Adalimumab
2
40mg/m /
week of
40mg/ 2
weken
(indien <
2
0.5m )
Geen
2 – 37
maanden
Geen
18.1 ± 2.1
maanden
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
immuunsupressivum minder
71
Evidence tabel infliximab
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Pato et al.
2011
C
300
Niet
infectieuze
uveitis
(Behcet)
Literatuur review
IFX
nvt
nvt
Reductie van
Effectief niveau C4
corticosteroiden ,
VA,
ontstekingsactiviteit,
aantal recidieven
Niet in de beoordeling
meegenomen (geen
systematische review)
Suhler et al. C ,
2009
prospe
ctief
open
label
31
Niet
infectieuze
uveitis
Standard therapie
resistent
IFX+ IS
nvt
10 w (24
mndn)
Score van: aantal
recidieven,
ontstekingsactiviteit
(FA, OCT) reductie
van corticosteroiden
24/31, 77% succes
Onduidelijke duur FU (2jaarlijks versus 310 wkn)
Bodaghi et
al.
2005
12
Niet
infectieuze
uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
variabel
ontstekingsactiviteit
Effectief in 100%
Pilot
Sobrin et al. C
27
2007
retrosp
ectief
Niet
infectieuze
uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
12 mndn
ontstekingsactiviteit
Reductie van
corticosteroiden VA
21/27 goed effect op activiteit
16/27 stop of mindering
65% verbetering
Baughman
et al. 2005
Niet
infectieuze
uveitis
(7
sarcoidosis)
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
unknown
ontstekingsactiviteit
13/14 goed effect op activiteit
Review
C
C
14
retrosp
ectief
Resultaten
Overige
opmerkingen
Full tekst niet te vinden
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
Lindtstedt
et al. 2005
C
prospe
ctief
13
Niet
infectieuze
uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
variable
Activiteit index
VA
Effectief in 100%
10/13 verbetering of gelijk
Galor et al.
2006
B
13(+5)
retrosp
ectief
Actieve
uveitis
Actieve uveitis
IFX+IS
9
etanerce
pt
12 mndn
ontstekingsactiviteit
aantal recidieven
Reductie van
corticosteroiden
UA p=0.002 IFX beter
?
Geen verschil in systemische IS
behandeling
Sommige pats hadden
beide middelen; geen
ernstige AE
Simonini et
al. 2011
B
Prospe
ctief,
open
label
17
Kinderen
met uveitis
Actieve uveitis
IFX versus
adalimumab
+ IS
16
adalimu
mab
3 en 12
mndn
Time to relapse,
aantal recidieven
Reductie van
corticosteroiden
Adalimumab better p=0.001 for
being in remission; recurrences en
CS : geen verschillen
Totale FU 36 mndn, echter
resultaten voor 12 mndn
Ardoin et
al. 2007
C
16
retrosp
ectief
Kinderen
met uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
12 mndn
remissie
ontstekingsactiviteit
VA
Reductie van
corticosteroiden
Effectief p<0.001
AU p<0.001
VA geen verandering
P=0.006
Hoger IFX dosis dan in RA
Kahn et al.
2006
C
17
Kinderen
met uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
onbekend
Time to resolution
ontstekingsactiviteit
Reductie van
corticosteroiden
13/17 resolutie na 2 infuus
Effectief bij allen
Druppels bij allen
Sauernman
n et al.
2006
B
13
retrosp
ectief
Kinderen
met uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
11
etanerce
pt
onbekend
Activiteit index
Reductie van
corticosteroiden
AI: P=0.049 IFX beter
3 IFX ook eerst etan.
Reductie van corticosteroiden: Geen 1 AE in etan.
verschil
e
Tabellen niet te vinden
73
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Foeldvari et D
al. 2007
Email
review
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
25
JIA uveitis
Niet nader bepaald
IFX+IS
34
etanerce
pt
onbekend
Composite index
Effectief P=0.004 IFX beter dan
etanercept
Email review, artikel niet
te krijgen
Gallagher
et al. 2007
C
13
retrosp
ectief
JIA
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
5-50 mndn
Time to control
VA
10 w (3-45)
24/26 zelfde of verbetering
Variabel FU
Tynjala et
al. 2007
B
21
retrosp
ectief
Kinderen
met JIA niet
alle uveitis
JIA
IFX+IS
24
etanerce
pt
24 mndn
ontstekingsactiviteit
aantal recidieven
Treatment failures
P=0.04 IFX beter
P=0.01 IFX beter
Minder IFX
4 uveitis de novo in
etanercept (1IFX)
Tabbara et
al. 2008
B,
10
retrosp
ectief
Behcet
vasculitis
Standard therapie
resistent
IFX +IS versus 33
standard
standard
24 mndn
VA,
remissie
VA P<0.005 (IFX beter)
Remissie P<0.001 (IFX beter)
Geen ernstige AE
Accorinti et B
al. 2007
Prospe
ctief
cohort
12
Behcet
Standard therapie
resistent, niet actief
IFX+IS
Zelfde
12 mndn
pats, 12
mnd voor
IFX
aantal recidieven
Reductie van
corticosteroiden
Recidieven p<0.001
CS p<0.001
Niccoli et
al. 2007
12
Behcet
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
remissie
Reductie van
corticosteroiden
aantal recidieven
VA
9/12
9/12
P=0.001
P=0.001
C
Prospe
ctief
cohort
12 mndn
Duidelijke studie
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
Sfikakis et
al. 2004
C
Prospecti Behcet
ef
Acute attaque
IFX ++IS
nvt
32 weken
Inflammation index
Remissie
Effectief bij allen
Compleetin 9/15
Continuering van eerdere
studie
Markomich B
elakis et al. prospe
2011
ctief
19
Behcet
Acute attaque
IFX +IS
16 i.v. CS 4 weken
Time to control
IFX sneller
Vasculitis, CME, retinitis
Altijd overwegen om toe
te voegen bij actieve
attaque?
Geen ernstige AE
TugalTutkun et
al. 2005
C
prospe
ctief
13
Male Behcets Actief of resistent
IFX+IS
nvt
aantal recidieven
Reductie van
corticosteroiden VA
Werkzaamheid tijdens infusie, niet
later dan binnen 8 weken
iter
iter
AE geen ernstige
Conclusie: Intervallen
waren te lang
Yamada et
al. 2009
Retros 17
pectief,
B?
Behcet
Standard therapie
resistent
IFX versus
CsA+ IS
20
6 mndn
cyclospor
ine
aantal recidieven
VA
Effectief , rec p<0.05,
VA geen effect
AE zelfde in beide groepen
Ohno et al.
2004
C
prospe
ctief
13
Behcet
Standard therapie
resistent
IFX+IS
nvt
14 weken
aantal recidieven
Beter, 10mg> 5mg/kg
1 AE TBC (met 10mg)
Keino, 2011 C,
14
retrosp
ectief
Behcet
actief
IFX
nvt
12 mndn
aantal recidieven
VA
11/14
26/28 ogen >=
2x infuusreactie
54 weken
75
Referentie
Mate
van
bewijs
Studie
type
Braun et al. C
2005
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
70
AS
Literatuur review
IFX versus
placebo
190,
placebo
nvt
Incidentie AU
recidieven
Effectief , p=0.005
3x ernstige AE
AS + AAU
Registratie AAU
IFX+IS
13 etan
nvt
Verg prevalentie
AAU tijdens
behandeling
Etan. geen effect, IFX 0.008 tov
situatie voor de behandeling, IFX
beter dan etanercept
2 de novo in
etanerceptgroep
Review
Guignar et
al. 2011
B
25
retrosp
ectief
Evidence tabel etanercept
Referentie Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Foster et
al. 2003
20
Niet
patiënten infectieuze
>18 jaar uveïtis
>18 jaar
Alleen Methotrexaat
in de 4 weken
voorafgaand aan
start etanercept
10 patiënten
behandeld
met
etanercept
Smith et al. b
2005
12
JIA
patiënten
<18 jaar
>1+ cellen
7 patiënten
Topicale
behandeld
corticosteroïden 3dd met
etanercept
10
24 weken
patiënte
n
behandel
d met
placebo
5
6 maanden
patiënte
n
behandel
d met
placebo
Baughman
et al. 2005
b
18
patiënten Ocular
volwasse sarcoidosis
n
Actieve uveïtis:
>spoor cellen in VOK
CME
Lim et al.
2007
c
>16 jaar
b
Uveïtis bij
>16 jaar
ankyloserend
e spondylitis
Follow-up
duur
9 patiënten
behandeld
met
etanercept
9
6 maanden
patiënte
n
behandel
d met
placebo
Aantal
nieuwe
gevallen van
uveïtis bij
etanercept
Aantal
12 maanden
nieuwe
gevallen
van
uveïtis bij
inflixima
b gebruik
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
Mate van ontsteking
Visus
bijwerkingen
Geen significant verschil in het
aantal recidieven uveïtis en visus
tussen beide groepen
Naast
immunosuppressieve
therapie
Kleine serie
Cellen in de VOK
Verlagen topicale
steroïden<3 dd
50% vermindering
andere antiinflammatoire
medicatie zonder
toename uveïtis
Globaal oordeel of
oogheelkundige
situatie verbeterd is
Verlaging dosis
topicale of
systemische
corticosteroïden
Aantal nieuwe
gevallen van uveïtis
op het totaal aantal
behandelde
patiënten
Geen significante verschillen tussen
beide groepen ten aanzien van
Vermindering van ontsteking
Kleine groepen
Geen ernstige bij
werkingen
Geen significante verbetering van
oogontsteking in de etanercept
groep
Ook methotrexaat gebruik
Significant vaker uveïtis bij
etanercept vergeleken bij infliximab
(p<0,01) en adalimumab
Registratie gebaseerde
studie
77
Referentie Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Schmeling
et al. 2005
229
Uveïtis bij JIA JIA behandeld met
patiënten
etanercept
<16 jaar
Saurenc
mann et al,
2006
70
JIA
patiënten
<16 jaar
Saurenc
mann et al.
2006
21
Idiopatisch
patiënten n=6
<16 jaar JIA=12
Behçet n=2
Sarcoidose
n=1
c
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
Oogheelkund nvt
ige
vragenlijst
Minimaal 6
maanden
Nieuwe gevallen van
uveïtis
Aantal
opvlaimmingen van
uveïtis
Opvlamming uveïtis in 80% van de
patiënten met eerder >1 aanval van
uveïtis en 44% bij eerder 1 aanval
van uveïtis
JIA behandeld met
etanercept of
infliximab zonder
voorgeschiedenis
van uveïtis
Aantal
nieuwe
gevallen van
uveïtis bij
behandeling
met
etanercept
of infliximab
Gemiddeld
6,9 jaar (0,517,8 jaar)
Nieuwe gevallen van
uveïtis
Geen significante toename van
nieuwe gevallen van uveïtis bij
behandeling met anti-TNF
Vragenlijst gebaseerde
studie
Zowel nieuwe gevallen van
uveïtis als recidieven
onder etanercept
behandeling
De 2 nieuwe gevallen
waren behandeld met
etanercept
Persisterende
actieve uveïtis
ondanks tenminste 1
immunosuppressivu
m
Behandeling
met
etanercept
N=11
onbekend
Goede respons ≥50% Significant meer goede en matige
reductie van
respons bij infliximab vergeleken
corticosteroïden of
met etanercept (p=0,048)
immunosupptressiva
Matige respons
≥50% reductie van
corticosteroiden of
immunosuppressiva
Slechte respons <
50% reductie van
corticosteroiden of
immunosupptressiva
JIA
behandel
d met
anti-TNF
zonder
voorgesc
hiedenis
van
uveïtis
Behandel
ing met
inflixima
b
N=13 (2
patiënte
n hadden
geen
respons
op
etanerce
pt)
Matige respons bij
infliximab 3,4 maanden
versus 5,4 maanden bij
etanercept
Bijwerking: cellulitis in de
arm bij etanercept.
Referentie Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Galor et al.
2006.
22
patiënten
kind en
volwasse
n,
gemiddel
d 37 jaar
Actieve uveïtis
Behandeling
met
etanercept
N=9
uveïtis n=7
Scleritis n=7
uveïtis
C
Retrosp
ectieve
studie
Smith et al. C
2001
Reiff et al.
2001
Oorzaak
uveïtis:
JIA n=8
HLA B27 n=2
Birdshot n=1
Sarcoid n=2
Rheumatoide
artritis n=3
Relapsinsing
polychondriti
s n=2
Crohn n=1
Idiopatisch
n=2
14
Reumatoïde
patiënten artritis n=8
kind en
JIA n=3
volwasse Ankyloseren
n
de
spondylitis
n=1
Artritis
psoriatica
n=1
10
JIA
patiënten
kind
Follow-up
duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Behandel 1 jaar
ing met
inflixima
b
N=13
Aantal recidieven
uveïtis, initiële
respons na start
behandeling,
medicatie na 6
maanden en een jaar
na start anti-TNF
Significante vermindering van het
aantal recidieven uveïtis bij
infliximab vergeleken met
etanercept (P=0,04)
Na 1 jaar meer verbetering van
uveïtis en minder topicale
corticosteroid gebruik bij infliximab,
vergeleken met etanercept (p=0.002
en p=0,007)
Behandeling
met
etanercept
nvt
onduidelijk
Verbetering van de
oogontsteking
29% van de patiënten met
etanercept hadden een verbetering
van de oogontsteking en 5 patiënten
ontwikkelden voor het eerst een
oogontsteking
Behandeling
met
etanercept
nvt
24 weken
Ontstekingactiviteit
uveïtis
63% van de ogen had een
vermindering van het aantal cellen
in de VOK
Overige
opmerkingen
Enige studie met positief
effect op ontstekings
activiteit
79
Referentie Mate
van
bewijs
Studie
type
Aantal
Patiënten
patiënten kenmerken
Braun et al.
2005
4 studies
Inclusie criteria
Ankyloseren Behandeling met
de spondilitis anti-TNF-ɑ
Interventie
Controle
Follow-up
duur
Behandeling
met
etanercept
of infliximab
Geen
nvt
behandel
ing met
anti-TNF
ɑ
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige
opmerkingen
Aantal recidieven
uveïtis anterior
Minder recidieven van uveïtis
anterior bij behandeling met antiTNF ɑ (p=0,01). Minder recidieven
bij infliximab dan etanercept
Mogelijk positief effect
van etanercept op aantal
recidieven uveïtis
Bijlage 6
Onderwerp
P
Strategie voor zoeken naar literatuur
Database
Medline (OVID)
Embase
Adalimumab
Etanercept
Medline (OVID)
2000-juni 2011
Embase (2000juni 2011)
Cochrane
Medline (OVID)
2000-juni 2011
Cochrane
Embase (2000juni 2011)
Zoektermen
1 exp Uveïtis/ (22406)
2 exp Uveïtis/th [Therapy] (1254)
3 exp Uveïtis/dt [Drug Therapy] (4268)
4 (uveitides or uveïtis or "retinal vasculitis" or chorioretinitis or retinitis or choroiditis or panuveïtis).ti,ab.
(20296)
5 "cystoid macular edema*".ti,ab. (1630)
6 "ocular sarcoidosis".ti,ab. (174)
7 3 or 4 or 5 or 6 (23716)
'uveïtis'/exp/mj/dm_dt OR uveitides:ab,ti OR uveïtis:ab,ti OR 'retinal vasculitis':ab,ti OR chorioretinitis:ab,ti OR
retinitis:ab,ti OR choroiditis:ab,ti OR panuveïtis:ab,ti
10 (adalimumab or humira).ti,ab. (1631)
10 and 7 (63)
(adalimumab:ab,ti OR humira:ab,ti OR 'adalimumab'/exp/mj) AND [english]/lim AND [embase]/ 44 nieuwe
referenties
Geen referenties
10 (Etanercept or Enbrel).mp (3042)
10 and 7 (88)
Aantal hits
107 refs.
144 refs.
5 > 1 nieuw
etanercept:ab,ti OR enbrel:ab,ti OR ('etanercept'/exp/mj
130 refs, 55 nieuw
81
Onderwerp
Infliximab
Database
Medline (OVID)
2000-juni 2011
Cochrane
Embase (2000juni 2011)
Zoektermen
10 (Infliximab or Remicade).mp. (6545)
10 and 7 (89)
1 ref.=dubbel
(infliximab:ab,ti OR remicade:ab,ti OR 'infliximab'/exp/mj)
89, 55 nieuw
Aantal hits
144 refs.
Bijlage 7
Belangenverklaring
Verklaring omtrent mogelijke belangenverstrengeling en embargo met betrekking tot
het Addendum Biologicals behorende bij de richtlijn Uveïtis.
Werkgroeplid in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhield
met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het
onderwerp
Naam
Belangenverklaring
Belangen gemeld
ingevuld
Dr J. de Boer
ja
Spreker op de eilanddagen State of
the Art in Uveïtis in 2010 en 2011
mede georganiseerd door Abbott.
Bijwonen van Consensusmeeting
over JIA op 21-23 mei 2009
gefinancieerd door Abbott
Dr J.A.M. van Laar
ja
Spreker op de eilanddagen State of
the Art in Uveïtis in 2011 mede
georganiseerd door Abbott.
Dr. L. I. Los
ja
Spreker op de eilanddagen State of
the Art in Uveïtis in 2010 en 2011
mede georganiseerd door Abbott.
Prof.dr. A. Rothova
ja
Spreker en mede-organisator van
de eilanddagen State of the Art in
Uveïtis in 2010 en 2011 mede
georganiseerd door Abbott.