Wat doet hiv in het lichaam en wat doet de behandeling ?
advertisement
Immunologische aspecten van hiv-infectie Hiv en aids, de multidisciplinaire aanpak ITG Antwerpen woensdag 19 april 2017 Patrick Lacor Interne geneeskunde-Infectiologie Aids-referentiecentrum UZ Brussel Enkele vragen… Ik “rolde erin’ via de hematologie… Ik ben (en blijf?) internist… Ik doe voort want er is nog hiv… De moeilijke mix van feiten en filosofie… Ik breng de tijd graag door met mijn partner en wij lezen, (schrijven),sporten, reizen… en dromen hiv veroorzaakt... hiv-infectie hiv “dringt binnen” zoekt “gastheercellen” op vermenigvuldigt zich = “replicatie” voorbijgaande “griep” asymptomatisch hiv-seropositief hiv en het immuunsysteem stimulatie deficiëntie Hiv en … immuunstimulatie hiv → dendritische cellen T4-lymfocyten → immuunrespons aanmaak van antilichamen “neutraliserend” bewijs van infectie= “hiv-seropositiviteit” activeren van T8-lymfocyten =cytotoxische T8-cellen elimineren geïnfecteerde cellen dus ↓ vermenigvuldiging van hiv communicatie via cytokines barrière dendritische cel MAAR…de T4-cel is het doelwit van hiv! productie van hiv reservoir van hiv geïnfecteerde T4-cel geactiveerd in rust= geheugencel proviraal hiv Hiv immunopathogenesis latent reservoir comorbiditeit! hiv pro-atherogenic CRP escape mutants Th17 depletion integrity loss viral proteins LPS/sCD14 host chronic inflammatory state mimicry protection AI loss of TREG? apoptosis of uninfected cells co-infections CD28 PD-1 exhaustion structural damage hiv hiv hiv hiv hiv homeostatic response Hiv en … immuundeficiëntie hiv infecteert T4-lymfocyten veel T4-lymfocyten sterven afname meetbare T4-lymfocyten in het bloed De vroege fase van hiv-infectie hiv hiv vermenigvuldigt zich T4 Het immuunsysteem reageert activatie van T4-lymfocyten doel= eliminatie van hiv Het immuunsysteem reageert activatie van T4-lymfocyten doel= eliminatie van hiv De late fase van hiv-infectie meer hiv-replicatie in geactiveerde T-cellen meer destructie van T-cellen Als wij “niets doen” … cART combined antiretroviral treatment een combinatie van geneesmiddelen die blokkeren de replicatie van hiv Een goed evenwicht onder cART? cART ↓activatie van T4-lymfocyten aantal= OK maar het reservoir blijft ! cART niet stoppen! want … cART cART niet stoppen! want … cART niet stoppen! want … cART niet stoppen! want … cART niet stoppen! want … “rebound” virale replicatie …tenzij? cART “immune based therapy” …tenzij? cART “immune based therapy” “immune based therapy” Dus cART en/of “immune based therapy”? antiretrovirale farmacotherapie nieuwe antiretrovirale farmaca behandeling starten bij diagnose de immuunrespons tegen hiv versterken? cytokines ? therapeutische vaccinatie ? gentherapie? idee= de T4-lymfocyten resistent maken tegen hiv-infectie hiv cure? Wat versta je onder “genezen zijn van hiv”? “Functional cure” ? = “gecontroleerde hiv-replicatie” zonder cART géén synoniem van “sterilizing cure” eerder van “elite control” dankzij een sterke specifieke immuunrespons maar met een blijvend “latent reservoir” “elite control” intrinsieke eigenschappen van het virus zelf hiv-1 versus hiv-2 genetische eigenschappen van de “host” HLA-B57 HLA-B27 de “functionaliteit” van de T8/T4-cellen broad and polyfunctional lytic capacity T8 de werking van de “natural killer cells” Strategieën voor “functional cure” Altijd pillen blijven nemen. Of: een “nieuwe cocktail” ?? (1)T4-cellen resistent maken tegen hiv (2)het “latent reservoir” leegmaken = de geïnfecteerde cellen laten herkennen/elimineren door T8-cellen (3)het proviraal hiv blokkeren in de rest van het reservoir = hiv-vrije T4-cel = T4-cel met proviraal hiv = reservoir = T4-cel met ‘geblokkeerd’ proviraal hiv = door T4-cel vrijgegeven hiv cART T8 T8 T8 pro viraal hiv T8 T4-cellen resistent maken tegen hiv T4-cellen uit het lichaam isoleren, en bewerken opdat zij geen hivreceptoren uitdrukken deze cellen terug inbrengen in het lichaam hen extra beschermen met “breed spectrum”-antilichamen →de geïnfecteerde T4-cellen sterven, de resistente T4-cellen overleven T4-cellen resistent maken tegen hiv T4-cellen uit het lichaam isoleren, en bewerken opdat zij geen hivreceptoren uitdrukken deze cellen terug inbrengen in het lichaam hen extra beschermen met “breed spectrum”-antilichamen →de geïnfecteerde T4-cellen sterven, de resistente T4-cellen overleven = hiv-vrije T4-cel Hiv vrijmaken uit het “latent reservoir” latency-reversing agents (LRAs) = SHOCK prostratin bryostatin-1 HDACis valproic acid … T8 T8-cellen laten toeslaan= KILL versterkt door IFN-α of blokkeren van PD-1 ex vivo versterkte T8-cellen teruggeven T8 T8 T8 T4-cel met proviraal hiv = reservoir = door T4-cel vrijgegeven hiv T8 Proviraal hiv blokkeren in het reservoir genen in de latent geïnfecteerde cellen chemisch modificeren opdat de hiv-genen zich niet meer kunnen uitdrukken =“silencing” pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv Proviraal hiv blokkeren in het reservoir genen in de latent geïnfecteerde cellen chemisch modificeren opdat de hiv-genen zich niet meer kunnen uitdrukken =“silencing” pro viraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv = T4-cel met ‘geblokkeerd’ proviraal hiv pro viraal hiv pro viraal hiv cART T8 T8 T8 T8 pro viraal hiv T8 T8 T8 T8 pro viraal hiv dit is “functional cure” T8 T8 T8 T8 pro viraal hiv C Liu et al. BMC Medicine 2015; 13: 284 Conclusie hiv-infectie is behandelbaar mensen met hiv leven lang(er) meer aandacht voor co-morbiditeit farmacotherapie is de hoeksteen levenslange behandeling of: (combinatie met) immunotherapie? 14 January 2014 een scenario voor de toekomst? geen behandeling farmaca ‘80 ‘90 immunotherapie ‘00 (functional) cure? …? Dank u!
