Verslag Chengdu China

Verslag bezoek Sichuan CDC, Chengdu, China (16-22 augustus 2015) in het kader
van de samenwerking China-Nederland.
Ingezonden door: Drs. A. van der Zanden, Medisch Moleculair Microbioloog, LabMicTA
Datum: 29 december 2015.
Samenvatting
Na een onderbreking van de samenwerking met China door interne omstandigheden bij het RIVM,
heeft een Nederlandse delegatie van 17-21 augustus een tweede bezoek gebracht aan Chengdu.
Tijdens het eerste bezoek in 2013 waren met het CDC Sichuan verschillende gemeenschappelijke
doelen geïdentificeerd op het gebied van tuberculosebestrijding. Doel van het huidige bezoek was
om te komen tot een nadere invulling van deze doelen.
Zowel de bijdrage aan een symposium, dat bezocht werd door ongeveer 200 mensen die in de tbcbestrijding in de provincie Sichuan werken, als de constructieve discussies in kleinere kring over
toekomstige samenwerking, werden zeer gewaardeerd aan beide zijden.
Tijdens de discussie zijn verschillende mogelijkheden tot samenwerking besproken. Afgesproken is
om voor de volgende onderdelen op korte termijn gezamenlijk een plan van aanpak op te stellen:
1. Uitwisseling van personeel via (korte) bezoeken. Het Sichuan CDC wil in 2015 nog één of
twee laboratoriummedewerkers naar Nederland sturen.
2. Het gezamenlijk uitwerken van PhD-studies voor Chinese studenten.
3. Het bezoeken van China CDC (Beijing) en Sichuan CDC in december 2015 om de twee
lopende PhD-trajecten te evalueren en de nieuwe onderzoeksplannen af te ronden.
4. Het organiseren van een laboratoriumworkshop in Sichuan (in oktober 2016) over nieuwe
diagnostische methoden.
Voor een duurzame uitvoering van deze plannen is een samenwerking voor langere termijn nodig.
Een officiële verbintenis tussen het RIVM en Sichuan CDC kan hier mogelijk aan bijdragen. In welke
vorm dit het beste kan worden gegoten (bijvoorbeeld in een Memorandum of Understanding) zal in
beide landen worden uit gezocht.
Met veel tevredenheid kan terug worden gekeken op deze workshop, vanwege de positieve en
constructieve sfeer en de concrete onderwerpen die benoemd zijn om op samen te werken.
A. van der Zanden tijdens
een presentatie .
1
Inleiding
Tuberculose is nog steeds een groot probleem in China; in 2013 werden ongeveer één miljoen
gevallen gerapporteerd (hetgeen 11% van het wereldwijde probleem vertegenwoordigt). Het tbcprobleem is in rurale gebieden ongeveer 1,6 keer groter dan in stedelijke gebieden. Ook de provincie
Sichuan, een provincie met ongeveer 90 miljoen inwoners, worstelt met een aanzienlijk tuberculose
probleem. In 2010 waren er ongeveer 448.000 tuberculosepatiënten in Sichuan. De incidentie in de
periode van 2010-2014 bedroeg 75.5/100.000 inwoners. De TB-prevalentie in Sichuan is het hoogst
onder minderheden, die veelal in het westen van de provincie wonen. Volgens het Sichuan CDC was
in de periode van 2010 t/m 2013 8.2% van de tuberculosegevallen in Sichuan MDR en 0.3% XDR.
In 2014 was er met een TB-incidentie van 70/100.000 inwoners in Sichuan sprake van een kleine
afname. Uit de 5 nationale epidemiologische TB-surveys die van 1979-2010 zijn gehouden blijkt dat
het aantal TB-besmettingen ook landelijk gestaag is afgenomen.
Drie grote uitdagingen die het Sichuan CDC zelf benoemt in de bestrijding van tbc zijn de bestrijding
van MDR-TB, van TB in hiv+-patiënten en van TB in zgn. ‘floating populations’. Met deze laatste
categorie bedoelen ze migrerende inwoners; er is een grote mobiliteit onder de bevolking in China en
Sichuan, waardoor TB zich relatief eenvoudig kan verspreiden.
In het algemeen zijn zowel de diagnostiek en de behandeling nog niet op het peil dat we in Westerse
landen behalen. Doorgaans worden de WHO-richtlijnen gevolgd voor de behandeling van resistente
tbc, maar bij gecompliceerde resistentieprofielen bieden deze richtlijnen onvoldoende houvast.
Aanpassing van de behandeling n.a.v. het specifieke resistentieprofiel van de patiënt lijkt echter nog
niet in zicht, hetgeen wel nodig is om een gunstige uitkomst mogelijk te maken. Bij een goede match
tussen het resistentieprofiel van de tuberculosebacteriën en de antibiotica kan het
genezingspercentage veel hoger zijn dan zonder deze afstemming. Vermoedelijk spelen ook veel
andere factoren een negatieve rol in de tbc-bestrijding, zoals ziekenhuisinfecties, relapses (terugkeer
van de tuberculose) na curatieve behandeling, kruisbesmettingen in het laboratorium, ontbreken van
resistentiebepalingen, late- en onnauwkeurige diagnosen, enz. Ook worden nontuberculeuze
mycobacteriën (NTM) doorgaans niet onderscheiden van Mycobacterium tuberculosis complex
bacteriën. Er is niets bekend over de klinische relevantie van NTM in de provincie Sichuan, maar
aangezien NTMs ziektebeelden kunnen veroorzaken die sterk op tbc lijken, is de kans groot dat er
regelmatig misdiagnose op treedt. NTMs hebben vaak echter een andere behandeling nodig dan TB.
Naast deze belemmeringen voor een goede tbc-bestrijding, zijn er ook kansen. Op centraal niveau is
men absoluut van plan om de situatie snel te verbeteren. Vanaf 2008 is in Beijing en diverse
provincies van China (zie bijlage I) een aantal workshops georganiseerd vanuit Nederland, en zijn er
diverse bezoeken geweest van delegaties uit China aan partijen in Nederland die werken aan tbcbestrijding. Ook werken er bij het China CDC in Beijing twee Chinese PhD-kandidaten, die al diverse
keren in Nederland zijn geweest. Zij werken aan de moleculaire epidemiologie van tuberculose en de
optimalisatie van resistentiebepalingen. Ook in Sichuan lijken er kansen: niet alleen is bij een deel
van de counties reeds een begin gemaakt met de implementatie van de moleculaire
laboratoriumdiagnostiek, ook lijkt het Sichuan CDC erg gedreven om op korte termijn een duurzame
samenwerking met Nederland aan te gaan.
Verslag bijeenkomst 17-21 augustus
In het kader van een officiële samenwerking tussen China en Nederland, geregeld op ministerieel
niveau via een MoU, werd een bezoek gebracht aan Chengdu in de provincie Sichuan. Dit bezoek, dat
georganiseerd werd door het Sichuan CDC, was een vervolg op een eerdere missie in 2013, waarbij
gebleken was dat er veel gemeenschappelijke interesses en doelen bestaan om te werken aan
2
tuberculosebestrijding, met name in de ziekenhuizen en vooral op het gebied van de
resistentieproblematiek.
De Nederlandse delegatie bestond uit een ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog van het UMCG
Groningen, een medisch moleculair microbioloog van het regionale laboratorium in Hengelo
(LabMicTA), een tuberculosearts van het tertiaire tuberculosecentrum Beatrixoord in Haren, een
onderzoeker van het KIT in Amsterdam, de coördinator internationaal van het CIb en het hoofd van
het tuberculose referentielaboratorium van het RIVM (zie bijlage II).
Op de dag van aankomst werd direct een officieel diner georganiseerd. Vanuit China waren hierbij
onder meer de adjunctdirecteur-generaal van de Health and Family Planning Commission of Sichuan
Province (Mr. Du Bo), de adjunctdirecteur van het Sichuan CDC (prof. Wu Jianlin), het adjuncthoofd
van de afdeling infectieziektebestrijding van de Health and Family Planning Commission of Sichuan
Province (Ms. Yang Li) en de directeur van het centrum voor TB-bestrijding van het Sichuan CDC (Mr.
Zhang Peiru) aanwezig. Ook Mr. Peter Bootsma (VWS attaché van de Nederlandse Ambassade in
Beijing) nam deel aan het diner.
De bijeenkomst in Chengdu bestond uit twee onderdelen. Op dinsdag en woensdag was er een
tweedaags symposium voor ongeveer 200 genodigden, werkzaam in de tbc-bestrijding van Sichuan.
Donderdag vond er een overleg plaats met een kleinere groep vertegenwoordigers van Sichuan CDC
en andere partijen actief in de tbc-bestrijding in de provincie. Tijdens het overleg werden
mogelijkheden voor samenwerking op de diverse deelgebieden besproken. Daarnaast is op
donderdagmiddag een bezoek gebracht aan de tuberculose-afdeling en het laboratorium van het
infectieziekteziekenhuis van Chengdu, en aan de laboratoria van het Sichuan CDC, om een beter
beeld te kunnen vormen van de lokale situatie.
Het symposium werd vanuit de Nederlandse zijde geopend door Mr. Peter Bootsma, die de
samenwerking met China en de betrokkenheid van de Nederlandse overheid toelichtte, en het
belang van een goede samenwerking ter bestrijding van tuberculose onderstreepte. Tijdens het
symposium werd een veelheid aan presentaties verzorgd (zie programma in bijlage III). De
Nederlandse delegatie gaf presentaties over onder meer de moleculaire epidemiologie van
tuberculose, met nadruk op de associatie tussen het Beijing genotype van Mycobacterium
tuberculosis en multidrug resistentie; de moderne laboratoriumdiagnose om resistentie vast te
stellen; de invloed van de behandeling op resistentievorming; de klinische behandeling van multidrug
resistente tuberculose; de misdiagnose van de tuberculose bij ziektebeelden veroorzaakt door NTMinfecties; het volgen van de response-to-treatment; en het meten van de werkelijke blootstelling van
het causale agens aan antibiotica. De presentaties werden simultaan vertaald in het Chinees, en ook
de slides waren van te voren vertaald. De vertaling werd grotendeels verzorgd door Zhou Yang (China
CDC, officiële PhD-kandidate van de Radboud Universiteit Nijmegen). Als afsluiting van het
symposium presenteerde prof. Dick van Soolingen een samenvatting van de onderwerpen die in
eerste instantie in aanmerking zouden kunnen komen voor samenwerking.
Op donderdag en vrijdag volgden officiële groeps- en bilaterale discussies over de mogelijke
onderwerpen voor samenwerking. Vanuit het Sichuan CDC werd een prioritering aangegeven van de
onderwerpen (zie bijlage IV). De volgende vormen van samenwerking werden hierbij overeen
gekomen:
1. Uitwisseling van personeel in tbc-bestrijding. In eerste instantie organisatie van korte stages
van Chinese collega’s in Nederland (bekostigd door Sichuan CDC), zoals (1) bij het RIVM over
mycobacteriële diagnostiek van een referentielaboratorium, en (2) bij LabMicTA over
laboratoriumdiagnostiek in een regionaal laboratorium, (3) training van een tbc-arts in
Beatrixoord aangaande behandeling van MDR/XDR-TB, en (4) bij EPI-RIVM aangaande
3
verbeterde registratie/surveillance van tbc. Gestreefd wordt de eerste laboratoriumstage
eind 2015 te laten plaats vinden.
2. Organisatie van twee workshops in de komende vijf jaar, beginnend met een workshop in
oktober 2016 in Chengdu, wat zou samenvallen met een regionale TB-meeting in de
provincie Sichuan. Hierbij zouden zowel nieuwe technieken voor laboratoriumdiagnostiek als
de behandeling van MDR/XDR-TB aan bod dienen te komen. Wat betreft de
laboratoriumdiagnostiek is hierbij ook praktisch onderwijs nadrukkelijk genoemd, waarbij het
duiden van resistentiemutaties in de moleculaire resistentiediagnostiek prioriteit zou moeten
krijgen.
3. Het opzetten van PhD-studies met specifieke onderwerpen, zoals;
- De klinische relevantie van nontuberculeuze mycobacteriën in Sichuan;
Begeleiding vanuit Nederland; werk grotendeels in China.
- Het optimaliseren van behandeling van NTM-infecties; werk bij Radboud
Universiteit.
- Bijwerkingen
van
aminoglycosiden
zoals
capreomycin;
werk
in
Nederland/Sichuan.
- Evaluatie van Dried Blood spot in de behandeling van TB; werk in
Nederland/Sichuan.
- Epidemiologie van tbc in Sichuan; onderzoek naar het voorkomen van
ziekenhuisinfecties, bepaling van risico-factoren van MDR-TB, transmissie onder
de minority population, retrospectieve analyse van tbc-behandeling, onderscheid
tussen re-activatie (ten gevolge van slechte kwaliteit behandeling) en re-infectie
bij terugkerende ziekte, enz. Begeleiding vanuit Nederland; werk grotendeels in
Chengdu. Ook een Moleculair Epidemiologische component, waarbij het ‘natte
werk’ uit gevoerd zal worden bij het Sichuan CDC. Ook samenwerking met de
veterinaire sector (isolatie mycobacteriën uit melk, inspectie karkassen
slachthuizen en kweek).
Voor deze onderwerpen zullen voorstellen geschreven worden die door onze collega’s in
Chengdu zullen worden geoptimaliseerd. Afhankelijk van het onderwerp zullen de
kandidaten gedeeltelijk in Nederland en gedeeltelijk in Chengdu werken. Er zal geprobeerd
worden om beurzen ter financiële ondersteuning te vinden voor het verblijf in Nederland.
4. Implementatie van een nieuwe assay van het KIT Biomedical Research, waarin de responseto-treatment kan worden gevolgd door cytokine-profielen te meten. In een eerdere
workshop in Beijing is de Luminex-technologie die hiervoor gebruikt wordt uitgebreid
toegelicht in presentaties. Ook is de huidige PhD-kandidate (Zhou Yang van het China CDC)
op bezoek geweest in het KIT in Amsterdam om deze techniek met eigen ogen te
aanschouwen. Inmiddels is de Luminex apparatuur besteld door het CDC Beijing en kan
binnenkort met de daadwerkelijke implementatie begonnen worden. Met deze Luminex
techniek zal op termijn de identificatie van mycobacteriën en de detectie van
resistentiemutaties verzorgd kunnen worden, en zal een grove epidemiologische typering
uitgevoerd kunnen worden. Er is afgesproken om de Luminex-technologie eerst aan het
draaien te brengen bij het China CDC, en vervolgens bij het Sichuan CDC, waarna de
medewerkers van het CDC deze techniek aan regionale labs over kunnen dragen.
5. Implementatie van de Dried-spot methode bij Sichuan CDC om de blootstelling van
oorzakelijke bacteriën aan antibiotica in de patiënt op een praktische wijze te meten. Hierbij
kan een patiënt thuis een druppeltje bloed op een blot (filtreerpapier) druppelen en het
blotje vervolgens opsturen naar een centraal lab. Het lab kan hiermee de concentratie
4
antibiotica meten in het bloed. Er zal in eerste instantie een pilot georganiseerd worden om
de bruikbaarheid in China te toetsen en tonen.
6. Het schrijven van een manuscript over Bioveiligheid in tbc-laboratoria, voor het Chinese
tijdschrift van het Sichuan CDC. Het artikel dat vorig jaar over dit onderwerp gepubliceerd is
in de IJTLD zal hierbij als uitgangspunt worden genomen en worden toegespitst op de situatie
in tbc-laboratoria in China. Hierbij worden twee Chinese professionals betrokken (Zhou Yang
en Wen Feng).
7. Het naar het Chinees laten vertalen van de Engelstalige manual over Bioveiligheid in de
laboratoriumdiagnostiek, dat een paar jaar geleden werd opgesteld door een werkgroep van
de NVMM.
Eind 2015 brengt een kleine delegatie een werkbezoek aan het China CDC om twee lopende PhDtrajecten van de Radboud Universiteit Nijmegen te evalueren. Afgesproken is dat ook het Sichuan
CDC bezocht zal worden, om de nieuwe, hierboven genoemde, onderzoeksplannen af te ronden.
5
Bijlage I: Overzicht activiteiten tbc-workshops in China
Date
Place
April 2006
November
2006
Beijing
April 2007
March 2008
November
2009
November
2010
November
2011
April 2012
Mission
Invitation KNCV; presentation at TRSU meeting
EU project meeting; phylogeny Mycobacterium
Beijing
tuberculosis in China
Negotiation collaboration China and the
Beijing/Ghangzhou
Netherlands
First workshop on lab diagnosis TB for directors TB
Beijing
centers
Heilongjiang
Practical workshop on TB/NTM diagnosis
Shangdong
Practical workshop on TB/NTM diagnosis
Beijing
Visit to CDC; negotiation PhD study Mol.
Epidemiology TB in China
Zhangjiang
Congress on TB/NTM diagnosis and treatment
Beijing
Meeting on diagnosis and treatment MDR/XDR-TB
Visit to Chest hospital and CDC Beijing
APCCMI congress; Keynote lecture Beijing
genotype
Congress on diagnosis and treatment TB/NTM
Meeting on further collaboration
Meeting to set up collaboration Chengdu/The
Netherlands
October 2012
Beijing
October 2013
Chengdu
August 2015
Chengdu
6
Bijlage II: Nederlandse delegatie






Prof. Dr. van Soolingen, Senior Scientific Advisor Unit Mycobacteria, RIVM
Dhr. Wiel de Lange, MD, Chest Physician, University Medical Center Groningen
Dr. Jan-Willem Alffenaar, Hospital pharmacist, clinical pharmacologist, University Medical Center
Groningen
Dr. Adri van der Zanden, Medical Molecular Microbiologist, LabMicTA
Dr. Richard Anthony, Research coordinator Tuberculosis, KIT
Janneke Verheijen, MSc, Coordinator international affairs, RIVM
7
Bijlage III: Programma symposium tuberculosebestrijding
Date
Time
8:30-8:50
8:50-9:50
Speaker
Yang Li
Mr. Peter A. Bootsma
Zhang Hui
9:50-10:10
10:10-11:30
18th
August
Dick van Soolingen
11:30-12:00
12:00-14:00
14:00-15:00
Li Qi
15:00-16:20
Adri van der Zanden
16:40-18:00
Wiel de Lange
8:30-9:50
Dick van Soolingen
9:50-10:10
10:10-11:10
Zhang Peiru
11:10-12:00
Zhou Yang
12:00-14:00
14:00-15:20
Richard Anthony
15:20-15:40
15:40-17:00
Jan-Willem Alffenaar
17:00-17:30
17:30-18:00
Welcome speech
TB control strategy and developments
Coffee break
16:20-16:40
19th
August
Topic
The significance of the Beijing genotype of
Mycobacterium tuberculosis in TB control
Discussion
Lunch
Tuberculosis outpatient diagnostic
standards and clinical pathway
Modern laboratory diagnosis of
tuberculosis and nontuberculous
mycobacterial disease
Coffee break
Treament of MDR/XDR-TB in a modern
high-containment referral hospital
The clinical relevance and treatment of
nontuberculous mycobacterial (NTM)
infection
Coffee break
Sichuan TB control service system
construction work progress report and
quality analysis
The population structure
of Mycobacterium tuberculosis in China
Lunch
Treatment regimens and resistance
development
Coffee break
The significance of measuring the
exposure of drugs against tuberculosis in
patients
Discussion
Zhang Peiru
Dick van Soolingen
Summary training
8
Bijlage IV: Prioriteiten in samenwerking
1. To implement fast, molecular tests in TB diagnosis, for identification of mycobacteria and for
detection of resistance.
2. To investigate clinical relevance of nontuberculous mycobacteria (NTM) in ‘TB cases’ in
Sichuan.
3. To establish the role of nosocomial TB transmission and re-infection and relapses of TB in
control of MDR-TB in Sichuan.
4. To investigate the role of zoonotic TB transmission in TB control, especially in farmers;
identification of causal micro-organisms.
5. To initiate pharmacological studies on improved drug exposure of patients, using e.g. the
recently developed dried blood spot sampling technique.
6. To optimize treatment of resistant TB cases; MDR/XDR-TB.
7. To optimize treatment of NTM disease. Possible set-up of improved NTM treatment trial.
9