Neurochemie van Epilepsie
advertisement
Pathofysiologie van Epilepsie Biomedische Wetenschappen - Neurowetenschappen 03.2013 Alfred Meurs Dienst Neurologie UZ Gent Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Fisher et al., Epilepsia 2005 inhibitie excitatie excitatie vs. inhibitie ionen elektrisch neurotransmissie chemisch neurale netwerken organisatie Voltage-afhankelijke ionkanalen in Epilepsie neuron exciteerbaar - informatieverwerking potentiaalverschil over celmembraan voltage-geactiveerde ion kanalen schommelingen in membraanpotentiaal lokale potentialen: EPSP’s & IPSP’s actiepotentialen Gradiënten over het membraan van een neuron in rust 2 K+ ATP 3 Na+ concentratie gradiënt Na+ - EC concentratie gradiënt K+ - IC elektrische gradiënt - IC negatief K+ Na+ K+ RUSTPOTENTIAAL - 70 mV INPUT lokale potentialen – EPSP’s & IPSP’s Ionen – elektrische overdracht van informatie binnen één neuron Membraanpotentiaal EPSP EPSP drempelpotentiaal -55mV -70mV IPSP EPSP EPSP IPSP EPSP EPSP EPSP Tijd De actiepotentiaal & voltage-geactiveerde ionkanalen De actiepotentiaal – rol van voltage-afhankelijke ionkanalen refactaire periode voltage-geactiveerde Na+ kanalen voltage-geactiveerde K+ kanalen Na+ EC EC EC IC IC K+ gedesactiveerd geïnactiveerd geactiveerd + gedesactiveerd gedesactiveerd geactiveerd Rol van voltage-geactiveerde ionkanalen in epilepsie Intracellulair correlaat van een interictale piek: “paroxysmal depolarising shift” Membraanpotentiaal interictale piek PDS Tijd Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie SCN1A (Nav1.1 - 1) porie van ionkanaal mutatie mutatie persisterende Na+ stroom GEFS+ SCN1B (β1) rol in gating mutatie GEFS+ Syndroom van Dravet (SMEI) Wallace et al., Nat Gen 1998 Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie aangrijpingspunt AED’s PHT, CBZ, LTG, OXC, TPM Na+ AED refractaire periode Tijd Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie Kvx.x Kvx.x EC Kvx.x Kvx.x IC K+ Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie KCNQ2 (Kv7.2) KCNQ3 (Kv7.3) M-type K+ kanalen Kv7.2 Kv7.3 repolarisatie na AP rustpotentiaal Kv7.3 Kv7.2 mutatie mutatie Benigne Familiale Neonatale Convulsies Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie aangrijpingspunt AED’s retigabine EC IC K+ AED neuronale excitabiliteit Voltage-geactiveerde Ca2+ kanalen – schakel tussen actiepotentiaal & neurotransmissie Voltage-geactiveerde Ca2+ kanalen – schakel tussen actiepotentiaal & neurotransmissie P/Q & N-type VGCC’s negatieve modulatie HVA VGCC’s neurotransmitter vrijstelling lamotrigine, topiramaat, oxcarbazepine en felbamaat gabapentine, pregabaline ~ 2 subunit Neurotransmissie In Epilepsie Neurotransmissie – extracellulaire signaaloverdracht tussen neuronen synthese vesiculaire transporters stapeling in vesikels actiepotentiaal - VGCC - exocytose vrijstelling binden met receptor (pre-, post- of extrasynaptisch) transporters (neuronaal of gliaal) of enzymen reuptake en/of afbraak Neurotransmissie – extracellulaire signaaloverdracht tussen neuronen NT ligand-geactiveerd ionkanaal (ionotrope receptor) G-protëine gekoppelde receptor (metabotrope receptor) AMPA/kainaat Na+ NMDA Na+ Ca2+ EC IC Snelle EPSP trage EPSP AMPA NMDA AMPA/kainaat Na+ NMDA Na+ Ca2+ EC IC domoic acid Snelle EPSP NMDA trage EPSP AMPA/kainaat Na+ NMDA Na+ Ca2+ EC IC topiramaat felbamaat GABAA Clneurosteroïde benzodiazepine GABA picrotoxine EC IC IPSP fenobarbital valproaat topiramaat vigabatrin tiagabine GABAA EC 2 IC mutatie GABA-gemedieerde Cl- stroom dysinhibitie GEFS+ ~ picrotoxine GABAA Clontwikkeling GABA ClEC KCC2 IC K+ ClEPSP IPSP Cl- Glutamaat en GABA – epilepsie gedurende de ontwikkeling Neuropeptiden in epilepsie Neuropeptide Y Somatostatin Galanin Angiotensin Dynorphin A CRF Substance P Neurale Netwerken In Epilepsie het thalamocorticale netwerk in absence epilepsie korte periodes van BWZ indaling 3 Hz piekgolfontladingen Thalamocorticaal netwerk in slaap cortex waak slaap = = tonische activatie ritmische activatie thalamische relay neuronen nucleus reticularis thalami T-type LVA VGCC’s T-type laag-voltage-geactiveerde Ca2+ kanalen GABA / IPSP - 70 mV - 90 mV Ca2+ - 50 mV - 70 mV nucleus reticularis thalami thalamocorticale neuronen slaapspoelen GABA 3 Hz piekgolven GLU - 55 mV - 70 mV IPSP Cl- Ca2+ T-type VGCC K+ Cl- T-type VGCC Thalamocorticaal netwerk in absence epilepsie Thalamocorticaal netwerk in absence epilepsie ethosuximide cortex valproaat waak + 3 Hz PG waak slaap = = = verstoord BWZ tonische activatie ritmische activatie vigabatrin thalamische relay neuronen tiagabine nucleus reticularis thalami netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie CPS +/- secundaire generalisatie hippocampale sclerose Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie inhibitoire interneuronen EC GLU gyrus dentatus (korrelcellen) GLU hilus (mossy cells) GABA “basket cells” GLU inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen CA3 CA1 GLU GLU Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie hippocampale sclerose “mossy “dormant fibre basket sprouting” cell” inhibitoire interneuronen EC GLU gyrus dentatus (korrelcellen) GLU hilus (mossy cells) recurrent excitatoirGABA circuit “basket cells” GLU inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen CA3 CA1 GLU GLU Subcorticale netwerken in epilepsie Subcorticale netwerken in epilepsie substantia nigra pr colliculus superior GABA midline thalamus GLU GLU Nervus Vagus Stimulatie DBS Dank U