Nieuwe ontwikkelingen in ALS onderzoek, ALS

Nieuwe ontwikkelingen in ALS
onderzoek, ALS-genen en
klinische implicaties
Jan Veldink, neuroloog UMC Utrecht
01/10/2016
1
Overzicht
PAN onderzoek
Project MinE
ALS prognose
Translationeel ALS onderzoek
Project TryMe/ TRICALS/ Geneesmiddelen
(Kennisplatform, zorgonderzoek, cognitie, imaging)
01/10/2016
2
Keuzes maken
Optimale patientenzorg (voor heel Nederland)
Patient-gebonden onderzoek (is ALS 1 ziekte?)
Fenotype + Cognitie
Genetisch
Risicofactoren in omgeving en levensstijl
Biomarkers, imaging
Therapie
Translationeel onderzoek
01/10/2016
3
Keuzes maken
Optimale patientenzorg (voor heel Nederland)
Patient-gebonden onderzoek (is ALS 1 ziekte?)
Fenotype + Cognitie
Genetisch
Risicofactoren in omgeving en levensstijl
Biomarkers, imaging
Therapie
Translationeel onderzoek
Nieuwe technologie
Internationaal
Patienten participatie
Communicatie en voorlichting
01/10/2016
4
Prospective ALS study
Netherlands
Sporadische ALS
Genes
61%
ALS Environment
39%
01/10/2016
7
Prospective ALS study
Netherlands
Start: Januari 1, 2006
Grote landelijke ‘population-based’ studie
Patienten
Meerderer bronnen
ALS, PLS, PSMA
Controles
Via huisarts, gematched voor leeftijd en geslacht
Individuele factoren
Hoog calorisch dieet
Lager BMI
Meer fysieke inspanning tijdens vrije tijd
Minder hypercholesterolaemie
Minder cardiovasculair ziekten
+ Roken
+ Diesel/ fijn stof
- Alcohol
15
20
PAN
a BMI
Discovery
cohort
OR
P value
0.86 9.9x10-4
b Height
0.83
Exposure
10
d Current smoking
5
-log(p)
c Weight
i ly
m
on
rm
ho
fa
at
ic
ed
m
ex
b
ph
jo
ys
es
io
n
re
su
po
ti v
ac
ic
al
nu
y
di
et
ar
ed
25
sm
m
i ty
n
tte
pa
hi
st
al
ic
&
g
in
ok
tri
tio
rn
y
l
or
ra
ne
co
al
ge
ho
l
0
Bonferroni threshold
5
10
-log(p)
15
20
Euromotor
on
ily
fa
m
es
n
rm
ho
ic
a
po
jo
b
ex
la
ic
a
ys
m
ed
su
iv
i
ct
tri
nu
t io
re
ty
n
t io
rn
ar
et
di
ic
a
ed
y
lh
pa
is
tt e
to
ry
l
ho
m
ph
m
ok
in
g
&
ge
al
co
ne
ra
l
0
Bonferroni threshold
0.84
1.62
2.4x10
-3
2.5x10
-4
2.0x10
-5
Replication
cohort
OR
P value
0.84 1.4x10-3
Coh
com
OR
0.85
4.1x10
-5
0.80
2.1x10
-6
0.80
6.4x10
-7
1.76
0.74
0.75
2.03
-5
e Ever alcohol use
f Current alcohol use
0.56
0.38
1.7x10 0.57
-20
6.8x10 0.42
g
h
i
j
k
Breakfast frequency
Total dietary calories
Vegetable protein ND
Total fat ND
Saturated fatty acid ND
Monounsaturated
l
fatty acid ND
0.89
1.23
0.79
1.23
1.33
4.6x10
-6
3.5x10
1.1x10-7
1.6x10-6
-11
1.8x10
1.15
m Trans fatty acid ND
1.20
-3
2.7x10 0.57
-10
4.3x10 0.39
-3
0.86
1.21
0.77
1.25
1.39
1.7x10
-4
7.9x10
3.0x10-6
2.2x10-5
-10
2.5x10
1.0x10
-3
1.10
1.0x10
-5
1.29
-4
-3
0.88
1.22
0.78
1.23
1.35
5.5x10
-2
1.13
1.0x10
-6
1.24
-2
n Polysaccharide ND
o Fibre ND
0.86
0.81
3.5x10 0.88
-6
3.4x10 0.81
1.8x10 0.87
-4
1.9x10 0.81
p Alcohol ND
0.89
1.1x10-2 0.85
2.8x10-3 0.87
q Vitamin C ND
0.87
3.6x10-3 0.87
1.8x10-2 0.87
r Flavonoid ND
0.78
1.6x10-6 0.80
3.0x10-4 0.79
s Vitamin B6 ND
0.81
3.3x10-6 0.83
4.8x10-4 0.82
t Retinol ND
1.12
4.4x10
u Betacryptoxanthine ND
0.82
3.9x10-5 0.81
0.49
7.0x10
v
Lipid modifying
medication
-3
-9
1.16
0.66
2.9x10
-3
1.14
3.4x10-4 0.82
3.2x10
-3
0.56
Principale componenten
1: Vegetable protein/Flavonoids/Betacryptoxanthine
PC
1
OR
0.9
P-value
-3
1.3x10
21
1.2
1.3x10-8
23
0.7
4.7x10
-19
21: Height/Total energy intake
23: Current alcohol/Ever alcohol
01/10/2016
11
Conclusie
Gewicht
Alcohol
Roken
Dieet
Poly
saccharide
Vetzuren
BMI
ALS
Lengte
ALS
Ontbijtfreq
Anti
oxydanten
Statines
Retinol
01/10/2016
12
Conclusie
Gewicht
Poly
saccharide
Vetzuren
Lengte
Hypermetabole
staat
Ontbijtfreq
Statines
01/10/2016
13
01/10/2016
14
Wat is DNA?
01/10/2016
16
Wat is DNA?
01/10/2016
17
Genetica van ALS
10% familiair
61% vanuit de genen (DNA)
Tweelingen
Omgevingsfactoren
DNA → Ziekte
Variatie
DNA → RNA → Eiwit
DNA → Ziekte
Variatie
DNA → RNA → Eiwit
Variatie
DNA → Ziekte
Variatie
DNA → RNA → Eiwit
Meer / minder / ander
DNA → Ziekte
Variatie
DNA → RNA → Eiwit
Meer / minder / ander
Effect = afh. ernst van verandering
01/10/2016
23
01/10/2016
24
Overzicht project MinE
Fase
1
2a
2b
3
4
% compleet
100%
80% in NL
toekomst
toekomst
toekomst
Aantal chips
15,000 ALS
25,000 CON
15,000 ALS
25,000 CON
15,000 ALS
25,000 CON
0
uitbreiden
Aantal genomen
0
2000
up to 22,500
22,500
uitbreiden
Analyse
Associatie
phasing/impu
tatie/associati
e
phasing/impu
tatie/associati
e
genic burden en associatie /
regional burden en associatie
‘workpackages’
Status project MinE
•
•
•
•
6,500 genomen klaar
2,000 worden klaar gemaakt voor opsturen
Samenvoegen met andere 7,000
Unieke dataset!
Fase
1
2a
2b
3
4
% compleet
100%
80% in NL
toekomst
toekomst
toekomst
Aantal chips
15,000 ALS
25,000 CON
15,000 ALS
25,000 CON
15,000 ALS
25,000 CON
0
uitbreiden
Aantal genomen
0
2000
up to 22,500
22,500
uitbreiden
Analyse
Associatie
phasing/impu
tatie/associati
e
phasing/impu
tatie/associati
e
genic burden en associatie /
regional burden en associatie
‘workpackages’
Wat is er tot nu toe al bereikt?
01/10/2016
27
Genetische opmaak
01/10/2016
28
Wat is er tot nu toe al bereikt?
• Ism internationale collega’s, 4 (!) nieuwe ALS
genen in 2 jaar tijd:
• TUBA4A
• TBK1
• C21orf2
• NEK1
• Drie stukjes DNA (gen nog niet zeker)
• We moeten naar de 22,500….!
• Therapie….
01/10/2016
29
-
01/10/2016
Belgische and NL overheid
ALS association (US)
Stichting ALS (NL)
ALS Liga (BE)
MND association (UK)
AriSLA (IT), Canada,
Australie, Ierland, Frankrijk, Zweden, Israel,
Turkije, Spanje & Portugal)
30
Uitdagingen/investeringen MinE:
- Mensen:
- Internationale samenwerking
- State of the art analyses (‘smart people’)
- Regels:
- ‘Workpackages’ definieren voor ‘externen’
- Gedragsregels
- Infrastructuur
- Databasing/ Computing
- Biobanking
Compute e-Infrastructure @ SURFsara
Cartesius National Supercomputer (Phase 1)
Bull bullx, 13984 cores,
59.5 TB of memory,
2.4 PB of disk space,
481 TFlop/s
LISA National Compute Cluster
Dell cluster
8960 cores
30 TB of memory,
158 TFlop/s
Grid Resources & mass storage
5000 Cores, >4 PB disk,
>6 PB tape
11 BioInfo Sites Life Science Grid
High Energy Physics, Astronomy, BioInfo
Innovative Infrastructures
HPC Cloud
Hadoop
Beehub
Compute e-Infrastructure @ SURFsara
Cartesius National Supercomputer (Phase 1)
Bull bullx, 13984 cores,
59.5 TB of memory,
2.4 PB of disk space,
481 TFlop/s
LISA National Compute Cluster
Dell cluster
8960 cores
30 TB of memory,
158 TFlop/s
Number 45 in top 500 supercomputers in the world!
Grid Resources & mass storage
5000 Cores, >4 PB disk,
>6 PB tape
11 BioInfo Sites Life Science Grid
High Energy Physics, Astronomy, BioInfo
Innovative Infrastructures
HPC Cloud
Hadoop
Beehub
Network services
For data transfers
Point-to-point lightpaths: Connect
two sites with a high bandwidth
always-on connection
Bandwidth On Demand (BoD):
Connect multiple sites using
lightpaths and create connections
when needed
1-10 GB/s
SURFconext authorization &
authentication
01/10/2016
34
Herclassificatie van ALS
01/10/2016
35
Her-classificatie van ALS
01/10/2016
36
Personalized medicine
01/10/2016
37
Precision medicine
01/10/2016
38
Al ons onderzoek = 1
Doel = behandeling
01/10/2016
39
Prognose
Country
The Netherlands
1936
Ireland
1818
Italy
1023
United Kingdom 1
1246
United Kingdom 2
1187
United Kingdom 3
864
Belgium
833
Portugal
594
Germany 1
506
Germany 2
344
Germany 3
443
France 1
190
France 2
202
Switzerland
286
TOTAAL
01/10/2016
Number of patients
11472
40
Voorspelling voor individuele
patient (relatief goede prognose)
01/10/2016
41
Voorspelling voor individuele
patient (slechte prognose)
01/10/2016
42
Doel: minstens 25% van alle patiënten in trials
Big data in ALS trials
Europa/internationaal
Trial design
01/10/2016
43
Vragen?
01/10/2016
44
01/10/2016
46
01/10/2016
47
Translationeel ALS onderzoek
Fundamenteel
onderzoek
01/10/2016
Patiënt-gericht
onderzoek
48
Doel onderzoek
01/10/2016
49
MIND Faciliteit
Alleen in Utrecht
IPSC
01/10/2016
Organoids
Ultramic Lightsheet II
50
Trials
Newron-VEGF: gestopt
ABScience-masitinib: loopt, positieve interim analyse
CHDR-CHDR1417: loopt, positieve interim analyse
LEVALS – levosimendan: loopt (inclusie compleet)
Vitality-ALS – Tirasemtiv (Cytokinetics): loopt (inclusie
compleet)
Biogen – ALS methodology: aanvraag ligt bij METC
Treeway TW001 (Edaravone): protocol voorbereiding
fase 3
Measure – metabolisme : goedgekeurd, opstarten
ALS A- C9Orf natuurlijk beloop : loopt (inclusie)
01/10/2016
51
80% van de ALS patienten in Nederland
40 gespecialiseerde ALS zorg teams
Focused, driven, researchers (klinisch en preklinisch)
ALS is 1 van de 20 ‘ziekten’ van het UMC Utrecht
70% van de familiaire genen bekend, modellen, iPScells,
genetica
Internationaal leidend
ENCALS, TRICALS, Project MinE, Project TryMe
(Inter)nationale prijzen
Al ons onderzoek vormt 1 samenhang…