Genetica van Fanconi anemie

Genetica van Fanconi anemie
Najim Ameziane
2013.09.28
Fanconi anemie
• Zeldzame genetische aandoening
– 1 op 300.000
• Recessief overerfelijk
– Ouders zijn dragers maar niet aangedaan
Recessieve overerving
Fanconi anemie
kenmerken
• Anemie
– Laag aantal rode bloed cellen  snel moe
• Aangeboren afwijkingen
– Klein gestalte 60%
– Afwijkende organen (hart, nieren, botten...)
• Beenmerg falen
– Rode bloed cellen, witte bloed cellen, bloed plaatjes
• Ontwikkelings- en eetproblemen
– Laag geboorte gewicht, klein, klein hoofd, mentale
retardatie
Fanconi anemie
karakteristieken van FA cellen
• Instabiele chromosomen
• Gevoeligheid voor MMC
– Chromosoom breuk test
– Cel cyclus afwijking
Chromosoom afwijkingen
Fanconi anemie
karakteristieken van FA cellen
• Instabiele chromosomen
• Gevoeligheid voor MMC
– Chromosoom breuk test
– Cel cyclus afwijking
Afwijkende cel cyclus
Afwijkende cel cyclus
Controle cel
- MMC
+ MMC
FA cel
Fanconi anemie
diagnose
• Klinische kenmerken
• Gevoeligheid van bloed cellen voor MMC
– Chromosoom breuk test
– Cel cyclus analyse
• Mutatie detectie ultieme diagnose
Fanconi anemie
moleculaire diagnose
• Defecten in verschillende FA genen geven
verischillende klinsiche beelden
– FANCD1 en FANCN defecten  ernstig
• Verschillende mutaties in hetzelfde FA gen
verschillende beelden
– FANCL mutaties
– FANCQ mutaties  FA, CS of XP
Fanconi anemie
moleculaire diagnose
• Bevestiging van klinsiche verdenking
– Door het vinden van gen defect
• Uitsluiten van overlappende aandoeningen
• Counseling
– Overervingspatroon bepalen
– Prenatale diagnostiek
– Prognose beoordelen
FA gen eigenschappen
Gen
FANCA
FANCB
FANCC
FANCD1
FANCD2
FANCE
FANCF
FANCG
FANCI
FANCJ
FANCL
FANCM
FANCN
FANCO
FANCP
FANCQ
Total
Synonym Chromosome
16
X
9
BRCA2
13
3
6
11
9
15
BRIP1
17
2
14
PALB2
16
RAD51c
17
16
16
exons
43
14
14
27
44
10
1
14
37
20
14
23
13
15
9
11
333
length
80307
30856
219855
85393
76702
15944
4509
7382
74369
181971
83336
66157
39396
30417
41769
32188
1.152.906
Prevalentie per groep
I
J LMN OP Q
G
F
E
D2
D1
C
A
B
Mutatietypes
kleinschalig
CMG, UZ, Brussel
Mutatietypes
grootschalig
Huidige aanpak
Moleculaire diagnostiek
Chromosome test
-
Niet FA
DNA uit bloed
+
Deletie analysis FANCA
+
sequence FANCA
Sequence FANCA,-b, -C, -E, -F, -G
cel kweek
FANCD2-L eiwit analyse
-
+
sequence FANCD1, -J, -N
-
SEQUENCE FANCI, -L ,-M
onderzoek
3 to >12 maanden
Toekomstige aanpak
DNA prep
Focus op FA genes
sequence
Analyse
Enkele dagen
Mutaties niet detecteerbaar
• Mutaties zitten in gebieden waar ze niet
verwacht worden
• Bekende FA genen bevatten geen mutaties
– Nog onbekende FA gen is aangedaan
• Exome analyse
– Alle genen analyseren for mogelijke defecten
– FANCQ
Vinden van FA genen
• Belangrijk voor diagnose
• Inzicht in onderligende mechanisme
– Helpen bij het vinden van mogelijke therapie
• Beter begrijpen hoe kanker ontstaat
– Betere behandeling van kanker