TRISOMIE 21 = Syndroom van Down = 47,XX+21 – 47,XY+21

ZIEKTEN GENETICA
TRISOMIE 21 = Syndroom van Down = 47,XX+21 – 47,XY+21
 onvolledige prenatale selectie
 schuine stand oogspleet
 derde oogplooi
 dwarse handpalmplooi
 afgeplat achterhoofd
 aangeboren hartafwijkingen
klassieke vrije trisomie 21:
 meisose fout
gonadaal mosaïcisme
 postzygotische fout
Somatisch mosaïcisme
Robertsoniaanse translocatie
bevruchtingsfout: triploïdie
TRISOMIE 13:
 ernstige afwijkingen
 overlijden in eerste levensmaanden
 6vingers
 gespleten lip
TURNER SYNDROOM = 45, X
 onvolledige prenatale selectie
 verhoogde biologische leeftijd ovarium
 verminderde groei
 versnelde apoptose primordiale follikels: gn spontane puberteit
 huidplooi in nek: cystisch hygroma
 gezwollen voeten
 haplo-insufficiëntie: SHOX gen
TRISOMIE 18:
 ernstige afwijkingen
 overlijden in eerste levensmaanden
KLINEFELTER SYNDROOM = 47,XXY
 hogere kans leerproblemen
 groot gestalte: 3X SHOX
 nt vruchtbaar
TRISOMIES GESLACHTSCHROMOSOMEN: 47,XXX – 47,XYY – 47,XXY
 hogere kans leerproblemen
 groot gestalte: 3X SHOX
TRIPLOÏDIE = 69 chromosomen
 bevruchting ovum dr 2 zaadcellen
CONFINED PLACENTAL MOSAICISME:
 chromosoom afwijkingen in placenta

verhoogd risico groeiachterstand foetus
KANKER:
 somatisch mosaïcisme
 abnormale groei: tumor
SPLIT HAND/SPLIT FOOT AFWIJKING:
 autosomaal dominant met onvolledige penetrantie
ACHRONDOPLASIE:
 dwerggroei
 autosomaal dominant, andere vorm recessief
 homozygoot erger dan heterozygoot
 FGFR3-gen = fibroblast growth-factor receptor 3: constitutieve activatie
 apoptose chondrocyten G-> A (C-> T in CpG)
 frequenter bij hogere paternele leeftijd
ZIEKTE VAN HUNTINGTON:
 = choreo chronica = chorea major
 CZS: onwillekeurige, ongecontroleerde bew met hoofd & ledematen + psychische
stoornissen; later dementie
 Begin tss 35 & 40j
 homozygoot zelfde dan heterozygoot
 autosomaal dominant: gain of function
 CAG-trinucleotide repeat in exon >35
MUCOVISCIDOSE:
 autosomaal recessief
 mutatie in CFTR-gen
o mucoviscidoseen
o congenitale bilaterale afwezigheid vasa deferentes man CBAVD
 carrier freq: 1/22
 voordeel tyfus & cholera
HEMOCHROMATOSE:
 frequente recessieve aandoening => pseudodominantie
 recessief
 linkage desequilibrium met HLA-A3 allel
 chr6
PORFYRIA VARIEGATA:
 stoornis heem-metabolisme:
o huidletsels oiv zon
o acute aanvallen buikpijn
o neurologische manifestaties
o buikbeen?
 dominante aandoening
 zr freq in Z Afrika
ACHROMATOPSIE:
 autosomaal recessief
 kleurenblindheid
SIKKELCELANEMIE:
 autosomaal recessief
 mutatie in beta-globine gen
 heterozygoot: voordeel malaria-vatbaarheid
HEMOFILIE A:
 X-gebonden recessief
 Mutatie in factor VIII gen
 Draagster: licht verlaagde factor VIII
 Tetranucleotide repeat polymorfisme (mito)
RETINITIS PIGMENTOSA:
 X-gebonden recessief
 Cellen sterven langzaam af -> pigmentneerslag in netvlies
 Draagster: bepaalde gebieden retina afwijkend
X-GEBONDEN VERSTANDELIJKE HANDICAP
 X-gebonden recessief
 Draagster: verminderde intelligentie
ACHONDROGENESE:
 dominant negatieve mutatie in collageen type II-gen
 ontwikkelingsstoornis bot
 korte armen & benen
 hoofd & romp nl
STICKLER SYNDROOM:
= Erfelijke arthro-ophthalmopathie
 oogafwijkingen
 afwijkingen botten & gewrichten
 gezichtafwijkingen
 dominant erfelijk
 mutatie meestal in collageen
KANKER:
 proto-oncogen: dominant op cellulair niveau
 tumor-suppressor & DNA repair genen: recessieve mut – dominante overerving
schildklierkanker:
 Ret-proto-oncogen
Leukemie:
 translocatie tss chr 22 & 9=> fusie-eiwit: bcr (activatie) & abl (proto-oncogen)
 c-myc – enhancer imuunglobuline
Retinablastoom:
Fam: dominant (85% penetrantie) beide ogen/meerdere tumoren in één oog
Sporadisch: slechts 1oog
 retinablastoma-gen
Colonkanker:
 autosomaal dominant (kleine groep) mut in DNA repair genen
Borstkanker:
 autosomaal dominant: tumorsuppresoor: BRCA1 & BRCA2
Xeroderma pigmentosa:
 autosomaal recessief
 stoornis repair thymine dimeren (° oiv UV)
 huidkanker
OVARIELE TERATOMA:
 tumoren uitgaande van kiemcellen met enkel maternele chromosomen
 enkel embryonale weefsels
 cfr parthenogenese
MOLA HYDRATIFORMIS:
 enkel trofoblast gn embryo
 enkel paternele chromosomen
 foetale BV afwezig -> gezwollen zicht villi -> druifachtig
 mog aanleiding van invasieve mola/choriocarcinoma
BECKWITT-WIEDEMANN SYNDROOM BWS:
 fetale overgroei
o hoog geboortegewicht
o macroglossie
o pancreashyperplasie -> hypoglycemie
o omphalocoele
o vergrote nieren en lever
 paternele disomie chromosoom 11p/trisomie chr11p (met 2X paterneel)
ANGELMAN SYNDROOM:
 imprintingsstoornissen in UBE3A-gen op chr15/mutatie
 paternele UPD (2X actief allel)
PRADER-WILLI SYNDROOM:
 chr 15q11-13: materneel ingeprint
 obesitas (begin: moeilijk eten)
 trage ontwikkeling
 gedragsproblemen
 slap bij geboorte
 oorzaken:
o maternele UPD van chr15/trisomie15 (2Xmaterneel=> gn actief allel)
o deletie genen op paterneel chromosoom
o imprintingsmutaties
PARTHENOGENESE:
 ontwikkeling vertrekkende ve voorloper vd eicel zonder bevruchting -> teratoma
MYOTONE DYSTROFIE = ZIEKTE VAN STEINERT:
 spieraandoening -> spierzwakte
 ernstige vorm: geërfd van moeder
 dominant: gain of function
 toegenomen CTG-repeat: inhiberende invloed splicing
FRAGIELE X-SYNDROOM: FraxA
 premutatie -> volledige mutatie: enkel in oogenese
 breuk thv CGG-repeat op X-chromosoom
 tot uiting bij mannen
 mannen met premutatie:
FXTAS bejaarde leeftijd: verhoogde P neurolog prob
 vrouwen met premutatie: POF vroegtijdige menopauze/kans op verstandelijke handi
FRIEDRICH ATAXIE:
 oorzaak dr trinucleotide repeat
 premutatie is verspreid onder bevolking
 onstabiele gang en bewegingen
 cardiomyopathie
 tremoren & neg spierreflexen
 oorz: progressieve atrofie van spinocerebellaire banen ruggenmerg
NEURALE BUISDEFECT:
 MF aandoening
 Foliumzuur
 MTHFR = methyleen-tetrahydro-foliumzuur-reductase: T-allel
PYLOOR STENOSE:
 freq bij jongens dan bij meisjes: drempel verschil
 MF aandoening
 Vernauwing maaguitgang die ulcera, littekens of gezwellen
GESPLETEN LIP & VERHEMELTE:
 MF aandoening
 herh risico: 3-5%
DELIQUENT GEDRAG:
 omgeving: mishandeld als kind
 gen: MAO-A: mindere fct
KLOMPVOET:
ZIEKTE VAN DUCHENNE:
= Duchenne musculaire dystrofie = DMD


X-gebonden spierziekte: mutatie in dystrofine gen
Grote deleties / puntmutaties
DI GEORGE
Verlies deel chromosoom22q1
 Hartprobleem: conotruncale hartafwijkingen
 afwezige (bij)schildklier
 afwezige thymus (onvoldoende ontwikkeld)
 kleine kin
 gespleten verhemelte
 = neurocristopathie
TRIPLOIDIE
 kleine foetus
 grote placenta
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
= onperfecte botgroei
 autosomaal dominant
 wit aan ogen is blauw
 zeer veel breuken
 mutatie in gen voor collageen: haplo-insufficiëntie
CYCLOPISME
= holoprosencefalie
autosomaal dominant + variabele expressie
HAND VOETSPLEET
Autosomaal dominant: verminderde penetrantie – variabele expressie
HYPERTROFISCHE CARDIOPATHIE
Mutatie in contractiel eiwit gen in myocyt
OCULAIR ALBINISME
X-gebonden recessief
SITUS INVERSUS
Translocatie 6,18 => gen gebroken
 PA26?
NAIL PATELLA SYNDROOM
 afwezigheid patella
 kleine nagels
 autosomaal dominant (samen met bloedgroepB)
POLYDACTYLIE
Misvorming waarbij zich aan hand of voet teveel vingers of tenen bevinden
 fibuline gen
SYNDACTYLIE
Aangeboren vergroeiing van vingers of tenen
 fibuline gen
 chr 2 of 6
HYPERCHOLESTEROLEMIE
 ApoE4 polymorfisme
 Mexiaanse indianen met hun traditioneel dieet: gn associatie met aandoening
 Atherosclerose
 (Alzheimer dementie)
46, XY EN UTERUS
 SRY
 Testes – ductus deferens – prostaat – uitw mann
 UTERUS
 ZZ autosomaal recessief: AMHormoon of diens R; chr19
MANNELIJK PSEUDOHERMAFRODITISME
 46, XY
 testes, mr vrouwelijke externe genitalia
oorzaak:
 androgen insensitivity syndroom = testiculair feminisatie syndroom
= syndroom v Morris
o afwezigheid testosterone R
o op X-gen
o ook dr mutatie bij testosterone productie
o vrouwelijk opgevoed: hairless women (gn menses)
o vaak liesbreuk
o milde AR mut: hypospadias: onvoll vorming uitw mann gen
 afwezigheid DHTestosterone
o deficiëntie in 5a reductase
o ZZ autosomaal recessief
o Testes, AMH
o Amibue genitalia
o Ductus deferens
o Opvoeding als man
VROUWELIJK PSEUDOHERMAFRODITISME
 46, XX
 gn SRY
 ovaria – vagina – uterus
 gn zaadleider of prostaat
 externe genitalia: gemasc
 Cong bijnierhyperplasie
CHONDRODYSPLASIA PUNCTATA
 stippeling op epifysen
 mutatie in arylsulfatase-E-gen
 fenoscopie: teratogene werking coumarines
GREBE SYNDROOM
 autosomaal recessief
 acromesomelic dysplasia
 nl axiaal skelet + verkortte en vervormde ledematen
 missense mutatie in cartilage-derived morphogenetic protein1
NEUROFIBROMATOSE
 autosomaal dominant
 centraal ZS: relatief groot hoofd + vaker leerstoornissen
 huid: café-au-lait vlekken
WAARDENBURG SYNDROOM
 neurocristopathie
 autosomaal dominant
 pigmentstoornissen
o witte haarlok op voorhoofd
o verschillende kleur irissen
o witte wimpers
o gebieden huid zonder pigmentatie
o vaak gehoorverlies
 (brede neusrug)
 soms: ziekte hirschsprung: gestoorde motiliteit onderste deel colon (zie mebis)
 ogen ver uiteen: dystopia canthorum
SYNDROOM VAN MARFAN
 autosomaal dominant
 skelet- en BW ziekte
 cardiovasculaire afwijkingen
 grote lichaamslengte
 magerte
 grote spanwijdte
 skeletafwijkingen
 overstrekbare gewrichten
 spierzwakte
 oogafwijkingen