Allogene stamceltransplantatie

19 Allogene stamceltransplantatie
19 Allogene stamceltransplantatie
Prof. dr. H.M. Lokhorst
Inleiding
Bij de allogene stamceltransplantatie worden stamcellen getransplanteerd van een identieke
familiedonor (broer of zus) of identieke niet-familiedonor uit de donorbank. Ook wordt tegenwoordig gebruikgemaakt van stamcellen uit navelstrengbloed. Identiek betekent dat dat deel
van het DNA dat verantwoordelijk kan zijn voor het ontstaan van afweerreacties (HLA) van de
stamceldonor volledig overeen moet komen met dat van de patiënt. Dit kan door bloedonderzoek
worden vastgesteld.
De geschikte donor
Vanuit de familie komen vrijwel alleen broers of zusters van de patiënt als donor in aanmerking,
omdat uitsluitend bij hen de kans bestaat dat ze hetzelfde DNA – dezelfde genen – hebben meegekregen van hun ouders. Kinderen van patiënten zijn vrijwel nooit identiek, omdat de ene helft van
hun DNA afkomstig is van de patiënt en de andere van de tweede ouder. Alleen als toevallig het
DNA van de ouders veel overeenkomsten heeft, zoals bij neef en nicht het geval kan zijn, is er een
kleine kans dat ook kinderen als stamceldonor kunnen fungeren.
De kans dat een broer of een zus identiek is, is 25 procent. Heeft iemand vier broers en/of zussen,
dan is er ongeveer 65 procent kans dat er een identieke donor bij zit. Is er geen geschikte familiedonor aanwezig, dan kan gezocht worden naar een donor uit de donorbank.
Er is ongeveer 75 procent kans dat er een donor in de donorbank wordt gevonden. Er zijn ongeveer
acht miljoen stamceldonoren, die vaak via bloedbanken worden geworven. Hun gegevens zijn in
de computer opgeslagen. Als het DNA van de patiënt is vastgesteld, kan direct worden nagegaan
of er een geschikte donor beschikbaar is. Tegenwoordig zijn er geen verschillen meer in uitkomst
en bijwerkingen tussen de transplantatie met een familie of een onverwante donor. Is er ook in
de donorbank geen geschikte donor beschikbaar, dan kan ook nog een transplantatie met navelstrengstamcellen overwogen worden. Op dit moment wordt dit voornamelijk bij de andere hematologische ziekten toegepast, zoals bij acute leukemie.
58
De ‘klassieke’ stamceltransplantatie
Bij de ‘klassieke’ vorm van allogene stamceltransplantatie wordt, zoals ook bij de autologe transplantatie gebeurt, het beenmerg van de patiënt met een hoge dosis chemotherapie en totale lichaamsbestraling volledig vernietigd. De medische term is beenmerg ablatieve stamceltransplantatie.
Onmiddellijk na deze behandeling worden de stamcellen die bij de donor zijn verzameld, per infuus aan
de patiënt toegediend. (De stamcellen zijn uit het bloed ‘geoogst’ door middel van leukaferese, een
soort van dialyse, nadat de donor een paar dagen is behandeld met een groeifactor die het beenmerg
stimuleert.) Na toediening aan de patiënt nestelen de stamcellen van de donor zich in het beenmerg,
rijpen daar in een paar weken uit en gaan vervolgens naar het bloed om daar hun werk te doen.
Omdat de patiënt tijdelijk geen beenmergfunctie heeft, waardoor er geen afweer tegen infecties is,
vindt de behandeling plaats in het ziekenhuis in speciale isolatiekamers.
Niet-myeloablatieve stamceltransplantatie
Bij de niet-myeloablatieve stamceltransplantatie wordt het beenmerg van de patiënt niet volledig
uitgeschakeld, omdat er minder chemotherapie als voorbehandeling bij de transplantatie wordt gegeven. Soms wordt deze chemotherapie nog gecombineerd met een éénmalige lage dosis bestraling. Door de therapie te combineren met afstotingremmende medicijnen, wordt de afweer van de
patiënt zodanig verminderd dat een stamceltransplantaat van de donor wel kan aanslaan.
Bij deze zogenaamde niet-myeloablatieve transplantatie wordt het eigen beenmerg in een paar weken
tijd geleidelijk vervangen door het donorstamceltransplantaat. Soms blijft zelfs een deel van het eigen
beenmerg nog functioneren en kan men in het bloed zowel de eigen als de donorcellen aantonen. Een
voordeel van de niet-myeloablatieve transplantatie is dat er minder directe bijwerkingen zijn - er wordt
geen intensieve therapie gegeven - en dat deze tot op hoge leeftijd mogelijk is (65-70 jaar). De patiënt
behoeft in het algemeen slechts een paar dagen in het ziekenhuis te blijven. Bij deze vorm van transplantatie is de voorbehandeling van ondergeschikt belang. Er wordt vooral een donor versus leukemie
respectievelijk multipel myeloom effect nagestreefd (zie verderop). De belangrijkste bijwerkingen bestaan uit infecties en omgekeerde afstotingsreacties. Deze laatste worden veroorzaakt door afweercellen uit het transplantaat, die zich richten tegen de lichaamscellen van de patiënt: de transplantaat
versus gastheer ziekte, in het Engels bekend als Graft versus Host Disease.
19 Allogene stamceltransplantatie
De ‘klassieke’ manier wordt in ons land toegepast bij jongere patiënten met leukemie en andere
kwaadaardige aandoeningen van het beenmerg. Vanwege de grote kans op ernstige en vaak fatale
bijwerkingen vindt die niet meer plaats bij multipel myeloom. In plaats hiervan wordt nu alleen de
zogenaamde niet beenmerg ablatieve (niet-myeloablatief) transplantatie toegepast.
Donor versus multipel myeloom effect
Een voordeel van de donortransplantatie is dat het transplantaat van een gezonde donor afkomstig
is en geen kwaadaardige cellen bevat. Nog belangrijker is dat er in het transplantaat cellen aanwezig zijn die de multipel myeloomcellen kunnen opruimen.
Het feit dat donorcellen kwaadaardige cellen kunnen vernietigen is al jaren bekend uit de behandeling
van leukemie. Transplantatie van donorcellen is dan ook de eerste keuze bij leukemiepatiënten omdat
dit de grootste kans op genezing geeft. Het gaat hier om het donor versus leukemie effect.
Het bewijs dat er ook een donor versus multipel myeloom effect is, komt van de behandeling met ‘donor witte bloedcel infusie’. Hierbij worden bloedcellen verzameld bij de oorspronkelijke stamceldonor,
via leukaferese zoals ook stamcellen worden geoogst. Echter, bij deze leukaferese hoeft geen groeifactor gespoten te worden. De bloedcellen worden vervolgens – vrijwel zonder enige voorbehandeling
– per infuus aan de patiënt toegediend. ‘Donor witte bloedcel infusie’ is uitermate effectief gebleken
bij patiënten die na hun allogene stamceltransplantatie de ziekte weer hebben teruggekregen.
Wat is de ervaring tot nog toe bij multipel myeloom?
In de afgelopen periode is in Nederland het effect van de allogene stamceltransplantatie onderzocht
bij patiënten die deelnamen aan de HOVON 50. In deze studie kwamen patiënten tot 66 jaar met
een geschikte familiedonor in aanmerking voor een gecombineerde auto/allogene stamceltransplantatie. Patiënten ondergaan hierbij eerst een autologe (eigen stamcellen) transplantatie, welke
twee tot zes maanden later wordt gevolgd door de transplantatie met stamcellen van de donor. Het
doel van de autologe transplantatie is al zo veel mogelijk zieke cellen op te ruimen. Hierdoor kan
het donortransplantaat gemakkelijker aanslaan en zijn de afweercellen uit het transplantaat van de
donor beter in staat de nog resterende myeloomcellen op te ruimen. In de genoemde HOVON 50
59
19 Allogene stamceltransplantatie
studie kregen net gediagnosticeerde patiënten eerst drie maanden zogenaamde inductiebehandeling (bijvoorbeeld VAD, PAD of TAD) kuren gevolgd door een kuur met aansluitend stamcelferese.
Vervolgens kregen de patiënten een autologe stamceltransplantatie met aansluitend onderhoudtherapie. Patiënten met een identieke familiedonor kwamen in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie tussen twee en zes maanden na de autologe stamceltransplantatie. De uitkomst
van de donorstamceltransplantatie was hoopgevend, omdat 40 à 50 procent van de patiënten na
de donortransplantatie een complete remissie bereikten (in zowel bloed, urine als beenmerg geen
multipel myeloomactiviteit meer aantoonbaar) en meer dan de helft van de patiënten na 7 jaar nog
in leven was. De uitkomst van de donor transplantatie bleek echter niet overtuigend beter dan die
van de autologe stamceltransplantatie gevolgd door alleen onderhoudtherapie. Pas na 7 jaar na
start van de behandeling waren er meer patiënten waarbij de ziekte niet was teruggekomen na
de donortransplantatie in vergelijking met patiënten na alleen een autologe transplantatie. Deze
resultaten geven aan dat er wel zeker sprake is van een positief transplantaat versus myeloomeffect, maar dat door de huidige goede resultaten van de autologe transplantatie in combinatie met
de nieuwe anti-myeloommiddelen het positieve effect pas na vele jaren (> 7 jaar) duidelijk wordt.
Om deze reden wordt de donorstamceltransplantatie niet meer routinematig aan het begin van het
ziekteproces uitgevoerd.
Donorstamceltransplantatie bij hoog-risico ziekte
Op dit moment wordt onderzocht of donorstamceltransplantatie effectief is bij patiënten met hoogrisico ziekte. Hieronder vallen de patiënten die multipel myeloom hebben met bepaalde afwijkingen
in het DNA van de tumorcellen. Dit wordt vastgesteld door cytogenetisch onderzoek van de kwaadaardige myeloomcellen uit het beenmerg. Voorbeelden hiervan zijn patiënten met een 17p deletie of
met een zogenaamde 4/14 translocatie. Patiënten met deze afwijkingen hebben een minder goede
kans op een langdurige overleving ook al worden ze behandeld met de nieuwe anti-myeloom middelen bortezomib en/of lenalidomide. Deze patiënten komen in aanmerking voor een auto/allogene
stamceltransplantatie. De DNA-afwijkingen zijn alleen in de tumorcellen aanwezig en niet in de
normale weefselcellen. De ziekte is dus ook bij patiënten met genoemde afwijkingen niet erfelijk.
Ook patiënten waarbij de ziekte (snel) is teruggekomen na autologe stamceltransplantatie worden
als hoog risico beschouwd, met name als de patiënt ook al is behandeld met bortezomib en/of lenalidomide. Patiënten met een recidief na autologe stamceltransplantatie komen in aanmerking voor
de HOVON-108 studie. In deze studie worden de donorafweercellen zoveel mogelijk verwijderd uit
het stamceltransplantaat om omgekeerde afstotingsreactie (Graft versus Host ziekte) te voorkomen.
zes tot negen maanden na de transplantatie krijgen de patiënten afweercellen van de donor toegediend (donor lymfocyten infusie) om alsnog een donor versus myeloomeffect op te wekken. Ook in
het kader van studies kan de donorlymfocyten infusie gecombineerd worden met een zogenaamde
dendritische celvaccinatie (zie hiervoor het hoofdstuk Immunotherapie.
Omdat de waarde van allogene stamceltransplantatie ook voor hoog-risico patiënten niet vaststaat, is
het van groot belang deze behandelingen (voornamelijk alleen) uit te voeren in het kader van een studie.
60