Melanoom Systeemtherapie up-to-date

Melanoom
Systeemtherapie up-to-date
Jan Willem de Groot
Isala
Licht aan het einde van de tunnel?
Isala
Isala
Isala
Isala
Isala
Systeemtherapie voor melanoom
Chemotherapie
Targeted therapy (doelgerichte therapie)
Immunotherapie
pembrolizumab/ nivolumab
dabrafenib / trametinib
vemurafenib; ipilimumab
(high dose) IL-2
Isala
cobimetinib
Chemotherapie
toegediend
Meestal via een infuus
Soms ook via tabletten
Bijwerkingen
Respons 10-20%
Houdt 4-6 maanden aan
Isala
Targeted therapy (doelgerichte therapie)
Isala
Wat is targeted therapy?
Isala
Wat zet een kankercel “aan”?
Isala
Ligand
Isala
Targets
Isala
Targets
Isala
Wat beweegt een melanoom?
Isala
Shepherd Curr Oncol Rep 2010
Targeted therapy
Vemurafenib
Dabrafenib
Binimetinib
Cobimetinib
Encorafenib
……………….
Trametinib
Isala
Vemurafenib: target BRAFV600E
Isala
Vemurafenib/Dabrafenib: respons
Vemurafenib
Duur respons
plm 7 maanden
Dabrafenib
Isala
Chapman N Engl J Med 2011; Hauschild Lancet 2012
Vemurafenib/Dabrafenib: respons
Vemurafenib
Duur respons
plm 7 maanden
Dabrafenib
Isala
Chapman N Engl J Med 2011; Hauschild Lancet 2012
Wat beweegt een melanoom?
Isala
Shepherd Curr Oncol Rep 2010
COMBI-v en COMBI-d: Overleving
1.0
Proportion Alive
0.8
COMBI-d dabrafenib + trametinib1
Dabrafenib + placebo1
COMBI-v dabrafenib + trametinib2
Vemurafenib monotherapy2
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Time From Randomization, months
26
28
30
32
Isala
Long. Lancet Oncol. 2015; Data on file (March 2015 cutoff).
COMBI-v en COMBI-d: Overleving
1.0
Proportion Alive
0.8
COMBI-d dabrafenib + trametinib1
Dabrafenib + placebo1
COMBI-v dabrafenib + trametinib2
Vemurafenib monotherapy2
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Time From Randomization, months
26
28
30
32
Isala
Long. Lancet Oncol. 2015; Data on file (March 2015 cutoff).
Bijwerkingen
Dabrafenib
Vemurafenib
Combi D+T
Combi V+C
Hoofdpijn
Huiduitslag (PCC)
Koorts
Diarree
Misselijkheid
Zonlichtovergevoeligheid
Misselijkheid
Huiduitslag
Huiduitslag (PCC)
Misselijkheid
Rillingen
Gewrichts/spierpijn
Zonlichtovergevoeligheid
Gewrichts/spierpijn
Diarree
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Misselijkheid
Handvoet reactie
Haarverlies
Hoofdpijn
Leverproblemen
Koorts
Smaakverlies
Hypertensie
Zonlichtovergevoeligheid
Gewrichts/spierpijn
Handvoet reactie
Huiduitslag
Hartritmestoornis
Isala
Wat beweegt een melanoom?
Isala
Shepherd Curr Oncol Rep 2010
Binimetinib en Ribociclib
GFR
MAPK Signaling
Ribociclib is een CDK4/6 remmer
RAS
Binimetinib is een MEK1/2 remmer
RAF
• NRAS-mutant melanoom (N=117)
• ORR: 14.5%
MEK
> Median PFS: 3.6 months
Binimetinib
(MEK162)
> Median OS: 12.2 months
• Binimetinib is getest in de NEMO studie
ERK
Combinatie
CCND1
• ORR: 41%
p16
CDK4/6
Ribociclib
(LEE011)
Cell growth, proliferation, and survival
PRESENTED BY C.M.L. van HERPEN AT ECC 2015
Isala
Imatinib en melanoom
Isala
Carvajal JAMA 2011
Immunotherapie
Isala
Isala
Isala
Cancer-immunity cycle
T-cel therapie
Checkpoints
DC-vaccinatie
Checkpoints
Oncolytisch
virus
Isala
Chen Immunity 2013
Immuno-oncologie
TCR
MHC
+++
Dendritic
cell
Active
T cell
PD-1
PD-1
PD-L1
tumour
cell
PD-L2
anti-PD-1
Immuunsysteem
en niet tumor
aangrijpingspunt
Herkennen en
vernietigen van kanker
door immuunsysteem
Geheugen van
immuunsysteem waardoor
responsen aanhouden
Isala
Twee Pathways: CTLA-4 en PD-1
Periferie (expansie)
Tumor Microenvironment
ADC
Geactiveerde T cellen
MHC
Dendritische
B7
cel
B7
TCR
TCR
+++
+++
CD28
+++
CTLA-4
MHC
Actieve
T cel
Actieve
T cel
ADC
PD-1
PD-1
PD-L1
tumor
cel
PD-L2
anti-CTLA-4
anti-PD-1
CTLA-4 pathway
PD-1 pathway
Isala
Vanneman Nat Rev Cancer 2012; Pardoll Nat Rev Cancer 2012
Na 15
weken
Isala
Ipilimumab: werkt het?
4846 patiënten behandeld met ipilimumab
1.0
0.9
Proportion Alive
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Ipilimumab
CENSORED
0.0
0
12
24
36
48
60
Months
72
84
96
108
120
10 years
Isala
Schadendorf et al ECCO/ESMO 2013
Immuuntherapie bij melanoom
ipilimumab en nivolumab/pembrolizumab
1.0
0.9
Proportion Alive
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Ipilimumab
ipilimumab
CENSORED
0.0
0
12
24
36
48
60
Months
72
84
96
108
120
10 years
Isala
Schadendorf ECCO/ESMO 2013; Hodi SMR 2014
Immuuntherapie combinatie
Isala
Larkin N Engl J Med 2015
Immunotherapie: responspatronen
Isala
Wolchock Clin Cancer Res 2009
Hoe leg je dat uit?
Tumor
Isala
T-cel infiltratie
Respons
Therapie
CR%
ORR%
TTR
(maanden)
MTTP
(maanden)
BRAFi
6
50-70
2
7
BRAF & MEKi
10
60-75
2
11-36*
anti-CTLA-4
2
10-20
2-3
3-5
anti-PD-1
5-10
20-50
2-3
7-15
anti-PD-1 +
anti-CTLA-4
10-15
50-60
2-3
12-15
*patiënten met laag LDH en weinig ziektelast
Isala
Chapman N Engl J Med 2011, Hauschild Lancet 2012, Ascierto J Transl Med 2015, Larkin N Engl J Med 2015,
LDH
Immunotherapie
Targeted therapy
OS, Baseline LDH > ULN
1.0
LDH < ULN
Dabrafenib + Trametinib
0.9
Vemurafenib
0.8
0.7
HR, 0.81 (95% CI, 0.59-1.10)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
LDH > 2x ULN
0.0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Time From Randomization, months
Isala
Kelderman Cancer Immunol Immunother 2014; Long Lancet Oncol 2015
LDH
Immunotherapie
Targeted therapy
OS, Baseline LDH > ULN
1.0
LDH < ULN
Dabrafenib + Trametinib
0.9
Vemurafenib
0.8
0.7
HR, 0.81 (95% CI, 0.59-1.10)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
LDH > 2x ULN
0.0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Time From Randomization, months
Isala
Kelderman Cancer Immunol Immunother 2014; Long Lancet Oncol 2015
Ontwikkeling immuno-oncologie
1e generatie
2e generatie
CSF1R inh.
CD40 agonist.
OX40
IDO inh.
LAG3
CTLA-4
CTLA-4
PD-1/PD-L1
2015
Isala
TIM3
PD-1/PD-L1
Triple Combo’s
CTLA-4
TIM3
Combo’s PD-1/PD-L1
OX40
2020
LAG3
2025
Immuno-oncologie: balanceren
Groei van kankercellen
VS.
Immuun gerelateerde
bijwerkingen door
immunotherapie
Isala
Immuno-oncologie: bijwerkingen
Isala
Anti-CTLA-4 vs anti-PD-1
Anti-PD-1
Anti-PD-1
Anti-CTLA-4
Isala
Tijd tot optreden ernstige bijwerking
Anti-PD-1
Anti-PD-1
Anti-CTLA-4
Isala
Tijd tot optreden ernstige bijwerking
Anti-PD-1
Anti-PD-1
Anti-CTLA-4
Isala
Financiële toxiciteit immuno-oncologie
Isala
UMCG
MCL
Isala
VUmc
AvL
MST
LUMC
UMCU
Rijnstate
St Antonius
ErasmusMC
Amphia
Maxima
Radboudumc
Jeroen
Bosch
Catharina
Zuyderland
Isala
MUMC+
Met dank aan prof. C.U. Blank-de Hoop
Overleving door nieuwe behandeling
85%
68% ?
74%
74%
53%
41%
50% ?
24%
DTIC
Ipilimumab
* Geen fase 3 data
Isala
TIL*
Vemurafenib
Young
TIL*
Dabrafenib Nivolumab/
Ipi+
+ Trametinib Pembroli- +Nivo*
zumab
McArthur et al. Lancet Oncol 2014; Hodi et al. NEJM 2010; based on Rosenberg and Dudley Curr Opin
Immunol 2009; McArthur et al. Lancet Oncol 2014; based on Dudley et al. JCO 2013; Long et al. Lancet 2015;
based on Robert et al. NEJM 2015; prediction based on Larkin et al. NEJM 2015 and Sznol et al. ASCO 2014
Isala