Cold Cases - AC-VUmc

Slechthorendheid & Klinische
Genetica
Jiddeke van de Kamp
klinisch geneticus VUmc
Belang klinische genetica
> 50% doofheid is genetisch
Uitdaging Klinische Genetica
Heel veel verschillende
genetische oorzaken
Eerste onderscheid
syndromaal
niet-syndromaal
30%
70%
+
>400 syndromen
>100 loci, 46 genen
Geen aanwijzingen voor syndroom
I. Dysmorfologisch onderzoek
Waardenburg type 1
Waardenburg 1-3% cong. SH
• Slechthorend
variabel, bi/unilateraal
CT/MRI afwijkingen
• Witte haarlok
grijs voor 30 jaar
• Heterochromia
helder blauwe ogen
• Dystopia canthorum
(= telecanthus)
• Depigmentaties huid
PAX3 gen >90%
Witte katten zijn vaak doof
II. Aanvullend onderzoek
Onderzoek afwijkingen andere orgaan
systemen:
1. MRI/CT scan
2. ECG
3. Consult oogarts
1. CT/MRI scan
Enlarged Vestibular Aquaduct
• Syndromaal
– Pendred syndroom
– Waardenburg syndroom
– Distale Renale Tubulaire acidose
– X-linked Cong Mixed Deafness
– Branchio-Oto-Renaal syndroom
– Oto-Facio-Cervicaal syndroom
• Geïsoleerde EVA
Pendred syndroom
• 10% congenitale SH
• Congenitaal bilateraal perceptief ernstig
SH (kan progressief, fluctuatie)
• EVA en/of cochlea hypoplasie
• Schildklierafwijkingen:
– Struma 60-70% vanaf 10-20 jaar
– hypothyreoidie 10%, altijd met struma
• AR, SLC26A4 gen
2. ECG
Jervell Lange-Nielsen
• 0,2-0,7% congenitale SH
• Cong perc bil >90dB
• Lange QT Syndroom
– Verlengde QT
– Syncope, hartstilstand, overlijden
• Bij inspanning, emotie
• 90% < 18 jaar
• Onbehandeld overlijdt 50% < 15 jaar
• AR, KCNQ1 (90%) en KCNEI (10%)
Jervell Lange-Nielsen
ECG bij alle kinderen met congenitaal
bilateraal perceptief gehoorsverlies >
80 dB.
Extra alert als:
• Consanguin
• Syncope in de familie
ECG voor CI
3. Consult oogarts
Consult oogarts
1. Vroege opsporing visus stoornis
omdat goede visus bij SH van extra
belang
2. Diagnose syndromale oorzaken:
•
•
Stickler syndroom
(glasvochtafwijkingen, myopie)
Usher syndroom (retinitis pigmentosa)
Usher syndroom
• Tot 10% prelinguale doofheid
• Combinatie van:
1. Perceptief gehoorsverlies
2. Retinitis pigmentosa
3. Met/zonder vestibulaire dysfunctie
• AR, Genetisch heterogeen
Usher syndroom
Type
SH
RP
Vest
1 (30-40%)
Cong ernstigprofound
Voor
puberteit
+ laat MYO7A (29-82%)*
lopen USH1C*
CDH23 (10-35%)*
PCDH15*
SANS
2e decade
-
USH2A (85%)
VLGR1
WHRN*
Variabel
+/-
USH3A
2 (50%)
Cong matig- ernstig
hoge freq sloping
3 (Finland, Progressief
Ashkenazi)
Genen
* Ook niet-syndromale SH
Usher diagnostiek
• Vroeg diagnostiek moeilijk
• Opties:
– Herhaald electroretinogram (ERG) tot leeftijd van ?
• Maar ERG moeilijk op jonge leeftijd/narcose nodig
– DNA onderzoek Usher genen
• Maar genetisch zeer heterogeen
• Alert bij:
– Laat lopen
– Nachtblindheid
– Snelle progressie + Ashkenazi/Finland
Niet-syndromaal
syndromaal
niet-syndromaal
30%
70%
+
>400 syndromen
>100 loci, 46 genen
Geen aanwijzingen voor syndroom
Niet-syndromale SH
Autosomaal
Recessief
80%
X-gebonden <1%
Autosomaal
Dominant
20%
Mitochondriaal <1%
Niet-syndromale SH
Autosomaal
Recessief
80%
X-gebonden <1%
Prelinguaal
Autosomaal
Dominant
20%
Mitochondriaal <1%
ja
nee
Niet-syndromale SH
Zeer heterogeen
• Meer dan 100 loci
– DFNB = autosomaal recessief
– DFNA = autosomaal dominant
– DFN = X-linked
• 46 genen bekend
Overzicht genen
1. Hilgert et al 2009
2. Hereditary hearing loss homepage
http://webhost.ua.ac.be/hhh/
DNA onderzoek niet-syndromale SH
Congenitaal bilateraal perceptief
1. DFNB1: GJB2 en GJB6 (connexine 26/30)
–
–
–
50% autosomaal recessieve SH
35Gdel mutatie
Congenitaal, meestal profound SH, kan mildprofound
2. DFNB4: SLC26A4 (Pendred)
–
–
10% congenitale SH
Als scan: alleen als scan afwijkend
DNA onderzoek op indicatie
• Herkenbaar audiogram
• Familie anamnese
• Bijkomende (vestibulaire)
symptomen
Autosomaal recessief
Auditieve neuropathie
Perceptief SH met aanwezige OAE
1. DFNB9: OTOF
–
–
–
–
>50% auditieve neuropathie
inner hair cells
congenitaal
profound
Autosmaal dominant
Vaak postlinguaal
Mid-frequenties
1. DFNA8/12: TECTA (missense)
–
–
–
Cremers et al 2007
post/prelinguaal
mild-ernstig
mid-frequenties (cookie-bite) of hogefrequenties
NB TECTA (loss-of function) tevens DFNB21
–
–
–
prelinguaal
matig-ernstig
alle frequenties mn mid
Lage frequenties
1. DFNA6/14: WFS1
– congenitaal
– lage frequenties
Fukuoka et al 2007
Hoge tonen
Topsakal et al 2005
1. DFNA2: KCNQ4
–
–
–
kinderleeftijd
hoge tonen
progressief
2. DFNA9: COCH
–
–
midlife
beginnend met hoge tonen
Pauw et al 2006
Vestibulaire symptomen
1. DFNA9: COCH
– midlife
– progressief
– beginnend met hoge tonen  alle
frequenties
– vestibulaire symptomen:
•
Instabiel, vertigo
Pauw et al 2006
X-gebonden
X-gebonden
1. DFN3: POU3F4
–
–
–
–
–
–
kinderleeftijd
jongens aangedaan, vrouwen mild
mixed
progressief
stapes fixatie, perilymphatic gusher
CT/MRI afwijkingen
Cremers 2007
Mitochondriaal
mitochondriaal
• Syndromaal:
– MIDD: met Diabetes Mellitus
– Multisysteem aandoeningen
• Niet-syndromaal:
– Maternale overerving
– Amino-glycoside expositie
Unilaterale SH
• veel minder vaak genetisch (2-12,6%)
– slechts 1 report homozygote GJB2 mutatie
– voornaamste syndromale vorm: Waardenburg
syndroom
• CMV frequente oorzaak
• frequent afwijkingen CT/MRI
Dus:
• CT/MRI scan
• kinderarts: CMV
• klinische genetica bij dysmorfie of scan
afwijkingen