MPD Contactdag 2009 - Reinier Raymakers

Myeloproliferatieve aandoeningen (MPD)
van nieuwe inzichten naar nieuwe behandelingen
Reinier Raymakers, internist-hematoloog
UMC Utrecht
Myeloproliferatieve aandoeningen
• Toename in bloedcelaanmaak
• Rode bloedcellen: PV (polycythemia vera)
• Vaak ook witte bloedcellen
• Bloedplaatjes: ET (essentiële trombocytose)
• Vervezeling in beenmerg en verhuizen beenmergaanmaak naar
milt en lever: myelofibrose
MPD nieuwe studies 10102009
Myeloproliferatieve aandoeningen
• Vaak bij toeval ontdekt bij bloedonderzoek
• Soms naar aanleiding van trombose buikaderen of herseninfarcten
• Hoge druk in bloedvaten buik met “spataderen” of varices
• Vergrote milt en lever
• Gewichtsverlies, vermagering
• Moeheidsklachten
MPD nieuwe studies 10102009
Myeloproliferatieve aandoeningen
• “Ouderwetse” beschrijvende term: “te veel groei”
• Ongecontroleerde deling van stamcellen in het beenmerg
• Klonale ziekte suggereert een verandering in stamcel
In 1951 beschreef deze Amerikaanse hematoloog
de myeloproliferatieve ziekten
William Dameshek
MPD nieuwe studies 10102009
Bloedaanmaak: normaal in het beenmerg
Ons beenmerg produceert iedere minuut 20 miljoen rode bloedcellen!!!!
(en eenzelfde aantal witte bloedcellen, enz)
MPD nieuwe studies 10102009
Myeloproliferatieve aandoeningen
• 3 ziektebeelden: polycythemia vera (PV), essentiële trombocytose (ET) en
primaire myelofibrose (PMF), klinisch overlappend!
• X-inactivatie studies (1985): clonale ziekte: zieke beenmerg stamcel
• Spontane koloniegroei bij PV (cytokine (Epo) onafhankelijk)
• 2005: onderliggende “mutatie”, JAK2V617F = nieuwe inzichten!!!
MPD nieuwe studies 10102009
I: Groeifactor
(bv epo)
Groeifactor gereguleerde celstimulatie
III: Signaal overdracht
moleculen, zoals JAK2
II: Groeifactor
receptor
III: cel deling
regulatoren
IV: Transcriptie
factoren
gene
DNA
MPD nieuwe studies 10102009
Deels groeifactor onafhankelijke celstimulatie: JAK2 mutatie
Geen
signaal
II: Groeifactor
receptor
III: JAK2 mutatie:
Signaal alsof groeifactor aanwezig is!
III: cel deling
regulatoren
IV: Transcriptie
factoren
gene
DNA
MPD nieuwe studies 10102009
Spontane groei in lab aantoonbaar
Door altijd aangeschakelde signaaltransductie
→ minder groeifactorstimulatie nodig
Cel is deels groeifactor-onafhankelijk
MPD nieuwe studies 10102009
In beenmerg zien we aanvankelijk vooral toename celrijkdom, en beginnende vervezeling
MPD nieuwe studies 10102009
Later zien we verdere vervezeling (fibrosering) en tenslotte een leeg beenmerg
In deze latere fase verplaatst de beenmerg aanmaak zich naar de milt en lever, die dan groter worden!
MPD nieuwe studies 10102009
Primaire Myelofibrosis
Door de verhoogde aanmaak van groeifactoren ontstaan naast toegenomen
bloedproductie vervezeling in beenmerg
Ontwikkeling van een beginnende fibrosering (vervezeling) tot een ernstige fibrosering
en verdwijnen beenmergaanmaak, aanmaak in milt (lever) en jonge cellen in bloed
Diagnose
1.
Beenmerg biopt
2.
Uitsluiten andere oorzaken MPD (PV, BCR-ABL CML, MDS)
3.
JAK2V617F mutatie of indien niet aanwezig uitsluiten andere oorzaken fibrosering
MPD nieuwe studies 10102009
JAK = Janus kinase:
Het JH2 domein remt normaal de “kinase activiteit!
MPD nieuwe studies 10102009
Myeloproliferatieve aandoeningen:
huidige behandelingsmogeljkheden
• Aderlatingen = wegnemen van de overmaat rode bloedcellen
• Aspirine of ascal = verminderen stollingsactiviteit bloedplaatjes
• Hydroxyureum (Hydrea), interferon alfa-2a (PegIntron, Pegasys, IntronA,
Roferon), (leukeran, busulfan, P32) = rem celdeling
• Meer recent anagrelide (Xagrid) = rem trombocyten aanmaak
• Thalidomide (Softenon) en lenalidomide (Revlimid) = rem overmaat cytokines
• Nieuwe behandelingsmogelijkheden?
MPD nieuwe studies 10102009
MPD nieuwe studies 10102009
Myeloproliferatieve aandoeningen:
nieuwe behandelingsmogelijkheden
• Remmers van de JAK2 signaal route: specifieke JAK2-remmers: er lijkt een
snel effect op miltgrootte en de klachten van koorts, moeheid en
gewichtsverlies
• Diverse stoffen in onderzoek, onder andere INCB018424
• Deze stof is eerst in lab en proefdieren getest
• Toen in gezonde vrijwilligers
• Nu in > 150 patiënten getest
• Studie internationaal: ook in 4 Nederlandse academische ziekenhuizen:
• VUmc Amsterdam
• UMC St. Radboud Nijmegen
• UMC Maastricht
• Erasmus MC Rotterdam
MPD nieuwe studies 10102009
Effect van de JAK2 remmer op miltgrootte
MPD nieuwe studies 10102009
Fase II studie INCB018424
• Afname van cytokines!!
Fase II studie INCB018424
Normalisatie pSTAT3 concentratie binnen 1 maand
Deelname criteria Comfort II studie
• 18 jaar of ouder, met diagnose PMF, PPV-MF of PET-MF
• Vergrote milt meer dan 5 cm onder de ribbenboog te voelen
• Twee of meer van onderstaande risico kenmerken
a) Leeftijd > 65 jaar
b) Gewichtsverlies, koorts of nachtzweten
c) Bloedarmoede met Hb < 6,5 mmol /L
d) Witte bloedcellen voor behandeling > 25 x 109/L
e) Onrijpe cellen > 1% in bloed
• Onrijpe bloedcellen moeten < 10% zijn
• In een stabiele situatie 2 weken voor deelname en 4 weken voor start behandeling
MPD nieuwe studies 10102009
Uitsluitingscriteria Comfort II studie
• Geschatte levensverwachting van < 6 maanden
• Bloedwaarden te laag, witte bloedcellen < 1,0 en bloedplaatjes < 100
• Bloedwaardes in verleden te laag zonder behandeling. Witte bloedcellen < 0,5 en
bloedplaatjes < 50
• Infecties die niet onder controle zijn of andere kwaadaardige ziektes
MPD nieuwe studies 10102009
Comfort II studie
• Behandeling door loting met middel (2 patiënten) of alleen de gebruikelijke
behandeling (een controle patiënt)
• Indien middel: tabletten 2 maal per dag
• Behandeling tot er >25% toename is in milt grootte of reden tot milt bestraling of
milt operatie
• Indien toename milt of miltverwijdering in controlegroep dan mag er gestart
worden met JAK2-remmer
MPD nieuwe studies 10102009
Nieuwste inzichten in MPD:
1. Er is afwijkende stamcel (mutaties / veranderingen in andere genen dan JAK2)
2. Uit deze stamcel ontstaan stamcellen met JAK2 mutatie: MPD
3. Een leukemie kan ontwikkelen uit de JAK2 negatieve en JAK2 positieve kloon
MPD nieuwe studies 10102009
Primaire myelofibrose
• Voorlopige conclusie JAK2-remmers:
• JAK2 remmen lijkt zinvol, zelfs indien er geen mutatie is
• De ziekte gaat hier echter niet mee weg, je moet de remmer blijven geven
• In zoverre zijn we dus pas aan zoektocht naar oorzaak begonnen!
• Nieuwe inzichten laten zien dat er bij MPD-patiënten bepaalde delen van het
DNA (dus de genen) niet toegankelijk zijn. Dit kan een rol spelen in MPD.
MPD nieuwe studies 10102009
Histon deacetylering + methylering:
DNA = ontoegankelijk
Histon deacetylering + methylering:
DNA = toegankelijk voor afschrijving
MPD nieuwe studies 10102009
Polycythemia Vera en Essentiële Trombocytose
Effect Histon deacetylase remmers ?
• Histone deacetylase remming heeft aantoonbaar effect op de groei van het
beenmerg in PV- en ET-patiënten met de JAK2V617F mutatie
• Vorinostat studie = Vumv Amsterdam
• Effect op aderlatingen / hoogte van witte bloedcellen en bloedplaatjes
MPD nieuwe studies 10102009
Polycythemia Vera en Essentiële Trombocytose
Vorinostat studie
• Deelname van 30 patiënten met PV en 30 met ET
• PV:
–
–
–
–
–
•
1. Man of vrouw > 18 jaar oud en
2. Actieve ziekte:
a) Aderlating noodzaak in afgelopen 3 maanden
b) Witte bloedcellen > 10 x 109 /L (zonder infectie)
c) Bloedplaatjes > 450 x 109 /L
ET:
– 1. Man of vrouw > 18 jaar oud en
– 2. Actieve ziekte: bloedplaatjes > 450 x 109/L (zonder infectie)
MPD nieuwe studies 10102009
Polycythemia Vera en Essentiële Trombocytose
Vorinostat studie
• Deelname van 30 patiënten met PV en 30 met ET
• PV + ET
•
1. Voortgeschreden ziekte met > 1 x 109/L jonge blasten in het bloed en/of witte
bloedcellen > 30 x 109/L of
•
2. Niet goed reagerende PV of ET: Hb < 6.5 mmol/l en plaatjes 600 x 109/L ondanks
behandeling of
•
3. Het niet verdragen van de gebruikelijke behandeling, bijwerkingen van interferon of
Hydrea
MPD nieuwe studies 10102009
Conclusies MPD:
• Na vele jaren van relatieve “stilstand” zijn er de laatste jaren zeer
belangrijke nieuwe ontwikkelingen in het begrijpen van ziektebeeld
• Nieuwe inzichten leiden tot nieuwe studies en mogelijk nieuwe
behandelingsmogelijkheden!!
• JAK2-remmers en HDAC-remmmers zijn twee voorbeelden hiervan
MPD nieuwe studies 10102009