Monitor - ERGO onderzoek

Nummer 3 • jaargang 44
oktober 2015
Gezonde voeding, scherpe blik
25 jaar ERGO
Wat breekt
ons brein?
Goudmijn
196 graden Celsius onder nul. Zo koud is het in een vat met
vloeibare stikstof. Het Erasmus Rotterdam Gezondheid
Onderzoek (ERGO) maakt gebruik van dergelijke vaten voor
de opslag van biologische materialen die extra gevoelig zijn
voor afbraak. Maar ook van vriezers die kunnen koelen tot 80 of
20 graden onder nul. Ze herbergen bloed, urine, ontlasting en
andere biologische materialen van de 15.000 ERGO-deelnemers.
“Een goudmijn”, zo noemt prof. dr. André Uitterlinden de
collectie (zie pag. 25). “We verzamelen niet om te verzamelen, maar we gebruiken die materialen ook. Dankzij deze
monsters zijn we in 25 jaar al heel veel te weten gekomen
over de mechanismen achter ziekten en gezondheid. En
dat inzicht groeit nog elke dag.”
2
Inhoud
4-5
Bont gezelschap in de snijzaal
38-39
Een gezond Europa aan de horizon
6-8 Signaleren van ‘uitdagingen’
40-44
De geluksfactor
9
Speuren naar foutjes
45-47
Zijn we niet iets vergeten?
10-13
Alarm-eiwit waarschuwt cel voor DNA-schade
48-49
Minder eten, minder last
14-15
Arts uit de spagaat!
50-52
Van confectie naar plaatje op maat
16-19
Vies bruin en vochtige regio’s
53-55
Weer achter de kinderen kunnen aanhollen
20-24
Gezonde voeding, scherpe blik
56-57
Spinnen en klimmen
25-27
Gelukkig huwelijk
58Het curieuze lepelblad en de scheurbuikige
28-32
Volop winstkansen
33-37
Lof der Geneeskunst
Monitor • oktober 2015
VOC-scheepslieden
59Colofon
3
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Bont gezelschap
in de snijzaal
Colombia, Filipijnen,
Finland, Italië, Polen,
Saoedi-Arabië, Nederland,
Schotland en Turkije.
De cursisten van de Live Donor
Nephrectomy Course (LIDO)
komen uit alle delen van de wereld naar Rotterdam om van de
experts in het Erasmus MC te
leren op welke wijze zij een nier
dienen te verwijderen, zodat het
orgaan vervolgens getransplanteerd kan worden. De cursisten
kunnen hun vaardigheden leren
dankzij mensen die hun lichaam
ter beschikking hebben gesteld
aan de wetenschap.
Transplantatiechirurg Frank Dor,
samen met collega Khe Tran,
organisator van de cursus: “Na
deze cursus kunnen zij deze vaardigheden in hun eigen ziekenhuis
toepassen bij levende donoren.
Donatie bij leven doet een nog
groter beroep op de technische
vaardigheden van de chirurg.
Immers, de donor is niet ziek en
mag door de ingreep geen enkel
risico lopen. In Rotterdam hebben we veel ervaring. Bovendien
beschikken we met het SkillsLab
over uitstekende faciliteiten om
die vaardigheden te leren en te
trainen.”
4
Monitor • oktober 2015
5
Tekst Gert-Jan van den Bemd
25 jaar ERGO!
Signaleren van
‘uitdagingen’
ERGO bestaat 25 jaar. “Onze belangrijkste bijdrage
aan de samenleving? Het begrip van ziekten die veel
ouderen treffen is drastisch verbeterd”, zegt grondlegger
en geestelijk vader prof. dr. Bert Hofman.
Niet de grootste, wel vooraanstaand?
Hofman: “Aan ERGO doen 15.000 inwoners uit
de Rotterdamse wijk Ommoord van 45 jaar en
ouder mee. Elders in de wereld lopen grotere
studies. Maar het aantal deelnemers aan een
cohortstudie (langdurig onderzoek onder
mensen uit een bepaalde leeftijdscategorie,
red.) is niet het enige dat telt. De detaillering
en nauwkeurigheid waarmee wij de gegevens
van alle deelnemers vastleggen, dát is onze
kracht. We verrichten uitgebreid lichamelijk
onderzoek, maken gebruik van geavanceerde
beeldvormende technieken (bijvoorbeeld MRIen CT-scanners), verzamelen en analyseren
eiwitten en het DNA. En dat doen we bij álle
deelnemers. De kwaliteit van de in Ommoord
verzamelde data is vergelijkbaar met de gegevens die een topziekenhuis als het Erasmus MC
in Rotterdam in huis heeft. Dat maakt het ook
mogelijk om direct aan te sluiten op de kennis in de kliniek, bij afdelingen als Neurologie,
Cardiologie en Interne Geneeskunde. Er vindt
continu kruisbestuiving plaats: wij delen onze
bevindingen met de artsen binnen de ziekenhuisafdelingen en de onderzoekers in de laboratoria van het Erasmus MC, en zij delen hun
bevindingen met ons. Die interactie resulteert
in een geweldige hoeveelheid kennis.”
Ter illustratie: in de 25 jaar dat ERGO bestaat,
zijn er ruim 1.250 wetenschappelijke publica-
6
ties verschenen en zijn 175 wetenschappers op
ERGO-onderzoek gepromoveerd. Zelf is Hofman de meest geciteerde wetenschapper van
Nederland. Onlangs ontving hij van Thomson
Reuters - een organisatie die wetenschappelijke rangordes bijhoudt - een presentje: vakgenoten verwezen in hun publicaties 100.000
Wat is ERGO?
ERGO staat voor Erasmus Rotterdam
Gezondheid Onderzoek.
De deelnemers zijn bewoners van de
Rotterdamse wijk Ommoord van 45
jaar en ouder.
Elke deelnemer wordt uitgebreid
onderzocht, onder andere op
het gebied van beweging, bloed,
bloeddruk, bloedvaten, hart- en
longfunctie, ogen en geheugen.
De focus van ERGO ligt op
gezondheidsproblemen en ziekten die
vooral op oudere leeftijd voorkomen
in hersenen (dementie, depressie,
angst- en slaapstoornissen),
hart- en bloedvaten (infarct en
beroerte), botten (osteoporose en
gewrichtsslijtage), ogen (macula
degeneratie en glaucoom) en huid
(psoriasis, eczeem en huidkanker).
Ook de genetische aspecten en
medicijngebruik worden onder de loep
genomen.
Monitor • oktober 2015
‘Binnen een paar
generaties worden we
gemiddeld honderd’
7
Navolging
ERGO is een begrip, ook
internationaal, waar het Erasmus
Rotterdam Gezondheid Onderzoek
wordt aangeduid met ‘The Rotterdam
Study’. In diverse landen worden de
opzet en organisatie van ERGO als
blauwdruk gebruikt voor een eigen
populatiestudie.
Prof. dr. Bert Hofman: “In landen als
Japan, Iran, Brazilië̈ en China zijn
vergelijkbare studies opgericht. Vaak
zijn artsen en onderzoekers van ERGO
als medeorganisator of adviseur
betrokken. In Bonn wordt nu onder
leiding van prof. dr. Monique Breteler
gewerkt aan een grote cohortstudie.”
Breteler gaf jarenlang mede gestalte
aan het ERGO-onderzoek. Nu is
zij directeur Population Health
Sciences van het DZNE, het Duits
Centrum voor Neurodegeneratieve
Ziekten. Breteler: “Tot voor kort
werd er in Duitsland nauwelijks
epidemiologisch onderzoek verricht
naar neurodegeneratieve ziekten,
zoals Parkinson en dementie. We
zijn nu bezig om vorm te geven
aan de Rhineland Study: een groot
onderzoek onder 30.000 mensen van
dertig jaar en ouder, woonachtig in
drie gebieden in en rond Bonn. Net
als bij ERGO worden de deelnemers
in speciale centra onderzocht.
We maken MRI-opnamen van de
hersenen en testen de cognitie
van de deelnemers (geheugen,
intelligentie, het vermogen om te
beoordelen, leren, waarnemen en
redeneren). Ook verzamelen we
bloed, cellen, urine en, waar mogelijk,
hersenvocht. Bovendien verrichten
we gedetailleerd onderzoek naar
zintuigen, hart en bloedvaten, nieren,
immuunsysteem en stofwisseling. We
hopen 10.000 deelnemers per jaar
in de studie op te nemen, dus over
drie tot vier jaar zijn we klaar met de
eerste onderzoeken. Daarna worden
de deelnemers elke drie jaar opnieuw
volledig onderzocht.”
Breteler werkte van 1989 tot 2011
bij het Erasmus MC. Op 28 september
werd zij geïnstalleerd als lid van de
Koninklijke Nederlandse Academie
van Wetenschappen (KNAW).
8
maal naar de artikelen van Hofman. “Maar veel
belangrijker”, benadrukt Hofman, “is onze bijdrage aan het begrip van ziekten in een ouder
wordende populatie, zoals Alzheimer (zie pag.
33, 45), macula degeneratie (zie pag. 20), harten vaatziekten (zie pag. 28), osteoporose (zie
pag. 25) en huidkanker (zie pag. 16). Ook onze
kennis van de genetica is drastisch toegenomen. Een voorbeeld: vijf jaar geleden kenden
we misschien twee genen die invloed hebben
op lichaamslengte. We hebben inmiddels bijna
700 genetische varianten gevonden die een rol
spelen. Daarmee kan overigens nog maar zo’n
twintig procent van de lengte worden verklaard. Er valt dus nog volop te ontrafelen. Ook
voor ziekten zijn er dankzij ERGO veel meer
genetische factoren bekend geworden. Voor de
oogziekten macula degeneratie en myopie zijn
bepalende factoren in het DNA opgespoord
(zie pag. 20).”
ERGO richt zich op één bepaalde wijk in
Rotterdam. Is dat niet een bezwaar?
Hofman: “Ik beschouw het als een kracht.
Omdat het onderzoeksveld zo afgebakend is,
kun je de groep ook goed ‘vasthouden’ en is
de betrokkenheid groot: ongeveer 80% van
de 45-plussers uit Ommoord doet mee en
we hebben maar weinig uitvallers. Ons eigen
onderzoekscentrum staat in de wijk. Er is
uitstekend contact tussen de mensen die daar
werken en de deelnemers. Natuurlijk, geografisch en sociaaleconomisch gezien is het
een bepaald soort groep, maar voor de meeste
vraagstukken is dat geen bezwaar. Of je nu in
India, Wassenaar of Ommoord kijkt, iemands
bloeddruk wordt voor het belangrijkste deel
toch bepaald door dezelfde biologische processen en factoren.”
Worden we nog steeds alsmaar ouder?
In 2010, toen ERGO het vierde lustrum vierde,
werd Hofman ook door Monitor geïnterviewd.
Toen nam de gemiddelde levensverwachting
in Nederland elke vier jaar met een jaar toe.
Is die trend inmiddels afgevlakt? Hofman:
“Nee, nog steeds neemt de gemiddelde leeftijd
toe: voor elke week die je leeft, krijg je er een
weekend bij. Je zou verwachten dat die lijn
inmiddels wel zou afvlakken, maar dat zien
we nog niet gebeuren. Zo’n 200 jaar geleden
werden we gemiddeld niet veel ouder dan 35.
Nu worden vrouwen in Nederland gemiddeld
83 en mannen 80. En we zitten nog steeds op
die stijgende lijn. Binnen een paar generaties
worden we gemiddeld honderd.”
Worden de jaren waarin we lijden aan
ziekten en gebreken opgerekt?
“Nee, we leven langer, maar niet omdat we er
meer ziektejaren bij krijgen. We blijven langer
gezond en de ziektejaren schuiven verder
naar achteren. De ziekteperiode lijkt zelfs iets
korter te worden. Dat neemt niet weg dat we,
omdat we veel ouder worden, te maken krijgen
Dankbaar
Prof. dr. Bert Hofman: “In 25 jaar
tijd hebben 15.000 bewoners van
de Rotterdamse wijk Ommoord hun
bijdrage geleverd aan de medische
wetenschap. Hier zijn wij de mensen
heel dankbaar voor. Op zaterdag 31
oktober staan we stil bij deze mijlpaal,
met een feestelijke congresdag. De
presentaties zijn op die dag live te
volgen via: www.ergo-onderzoek.nl.
met grote medische problemen. Of laat ik het
‘uitdagingen’ noemen. Het signaleren daarvan
beschouw ik als een van de belangrijkste functies van ERGO.
Al heel vroeg, zo rond 1992, hebben we aangegeven hoe groot het Alzheimer-probleem
zou gaan worden. Toen werd dat nauwelijks
erkend, maar inmiddels zijn we ons er wel
van bewust hoe belangrijk het probleem is.
Bijna de helft van de negentig-plussers heeft
dementie. En er komt een nieuw probleem
aan: diabetes. In ERGO-onderzoek van Symen
Ligthart, dr. Abbas Dehghan en prof. dr. Oscar
Franco wordt aangetoond dat ongeveer de
helft van alle 45-plussers gedurende zijn of
haar leven diabetes krijgt. Obesitas, ernstig
overgewicht, is daarbij vooral de boosdoener.
Je kunt je voorstellen dat dit een groot medisch
en maatschappelijk probleem is.”
Komt er nog een zesde lustrum voor
ERGO?
“O, absoluut! Van de eerste groep deelnemers
- dat waren toen 8.000 mensen van 55 jaar en
ouder - is weliswaar twee derde overleden,
maar inmiddels hebben we het cohort uitgebreid met deelnemers van 45 jaar en ouder. En
volgend jaar komen daar weer 5.000 mensen
van 40 jaar en ouder bij. We gaan de leeftijdsgrens dus weer iets lager stellen. Dat doen we
omdat we denken dat bepaalde ziekten die
zich pas op oudere leeftijd manifesteren dan al
voortekenen vertonen. Vroege detectie maakt
het wellicht mogelijk om eerder met een behandeling te beginnen of preventieve maatregelen te nemen.”
Monitor • oktober 2015
Tumor-DNA in bloed
Speuren naar
foutjes
Prof. dr. Els Berns van de
afdeling Interne Oncologie
van het Erasmus MC vertelt
enthousiast over de Ion
Torrent. “Ik ben de donateur
die de aanschaf heeft mogelijk
gemaakt heel dankbaar.”
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Wat kun je met dit apparaat?
“Kanker is een ziekte van het DNA. Veranderingen, mutaties, in de volgorde van de
DNA-bouwstenen kunnen leiden tot kanker.
Het is niet één verandering die van een gezonde cel een kankercel maakt, daar zijn meer
veranderingen voor nodig. Ik schat zo’n vier
tot zeven. In het ideale geval sporen we al die
veranderingen in één keer op. Vroeger was
DNA-analyse heel bewerkelijk en kon je alleen
in een relatief klein stuk van het DNA speuren
naar foutjes. Dit apparaat kan dat vele malen
sneller, in meerdere stukken van het DNA
tegelijkertijd.”
Wat zijn de andere voordelen van het
apparaat?
“Het is gevoelig, je kunt al met kleine hoeveelheden DNA metingen verrichten. Het is
compact, geen machine die het halve laboratorium in beslag neemt. Het is economisch, het
gebruikt weinig dure chemicaliën. Maar zeker
zo belangrijk: het apparaat heeft geleid tot een
forse verbreding van mijn wetenschappelijk
netwerk. De analyses die we nu, in samenwerking met het team van hoofd Moleculaire Diagnostiek dr. Winand Dinjens, kunnen uitvoeren
zijn namelijk voor tal van onderzoeksgroepen
interessant. Dankzij onze expertise en technische mogelijkheden hebben we subsidies
binnengehaald en lopen er nu projecten die
gebruikmaken van dit apparaat. (Zie Kader).”
Kun je een voorbeeld geven van een
toepassing?
“We kijken naar de DNA-volgorde in borst-,
prostaat-, dikke darm- en eierstoktumoren. In
het DNA dat direct uit de eierstokkanker (de
Verschillende onderzoeksgroepen
gebruiken het apparaat bij de analyse
van DNA van tumoren. Het gaat niet
alleen om het DNA dat door middel van
een biopt (een klein stukje weefsel uit
de tumor) wordt verkregen. Het is ook
mogelijk om DNA dat is uitgescheiden
door tumorcellen te onderzoeken. Dat
DNA is dan in het bloed van patiënten
aanwezig. Dit worden liquid biopsies
genoemd. In de volgende Monitor meer
over deze onderzoeken.
primaire tumor) komt, wordt in 80% van de
metingen een bepaalde mutatie gevonden.
Maar als we het onderzoek uitvoeren op uitgezaaide tumoren bij diezelfde patiënt, kunnen
we andere mutaties zien. Het verschil tussen
de mutaties in de primaire tumor en de uitgezaaide tumoren is een belangrijk aspect van
ons onderzoek.”
Waarom?
“Onze stelling is: de patiënt gaat niet dood aan
de primaire tumor, maar aan de uitgezaaide
tumoren die ongevoelig zijn geworden voor
de behandeling. Een mogelijke verklaring?
De tumor bestaat niet uit een klomp identieke
cellen, maar uit een verzameling van varianten. Mogelijk ontstaan er voortdurend nieuwe
mutaties. Door de behandeling sterven de
gevoelige kankercellen af, maar blijven de
cellen die ongevoelig zijn over. Dit apparaat
maakt het mogelijk om dat proces nader te
onderzoeken.”
9
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Opnieuw een stukje
van de puzzel
Alarm-eiwit
waarschuwt cel
voor DNA-schade
Niet ernaartoe, maar er vanaf. Onderzoekers van het
Erasmus MC keken anders naar DNA-schade in cellen en
kwamen tot verrassende ontdekkingen. Mogelijk dragen
die in de toekomst bij aan betere therapieën tegen kanker.
10
Anders naar de zaken kijken. In de wetenschap
leidt dat niet zelden tot mooie resultaten. Labhoofd prof. dr. Wim Vermeulen, groepsleider
dr. Jurgen Marteijn en postdoc dr. Maria Tresini van de afdeling Genetica van het Erasmus
MC kunnen daarover meepraten: onlangs
werden hun baanbrekende onderzoeksresultaten gepubliceerd in het gezaghebbende wetenschappelijke tijdschrift Nature (zie Kader).
In het artikel wordt een nieuw mechanisme
geïntroduceerd waarmee cellen reageren op
DNA-schade. Dergelijke schade treedt voortdurend in ons lichaam op, door inwerking van
chemicaliën of door straling, bijvoorbeeld van
de zon. DNA-schade verstoort het normale
functioneren van cellen en zorgt voor veranderingen in de genetische code. Veroudering en
kanker kunnen daaruit voortvloeien.
Monitor • oktober 2015
Het is dus belangrijk dat een cel adequaat
reageert op DNA-schade. Die moet zo snel mogelijk worden gerepareerd. Dat gebeurt door
speciale reparatie-eiwitten. Maar de cel moet
er ook voor waken dat de fout ondertussen niet
wordt doorgegeven aan dochtercellen, cellen
die ontstaan na een celdeling. Bovendien kan
DNA-schade de productie van eiwitten in de
war sturen. Immers, het DNA bevat de codes
voor eiwitten, dus een fout in zo’n code kan
resulteren in niet goed functionerende of zelfs
schadelijke eiwitten.
Vermeulen: “We wisten al dat de transcriptie,
het overschrijven van het DNA om RNA en
uiteindelijk eiwitten te vormen, wordt geblokkeerd door DNA-schade. We hebben nu ont-
11
dekt dat het eiwit ATM de cel op dat moment
in verhoogde staat van paraatheid brengt,
waardoor de gevolgen van DNA-schade zoveel
mogelijk worden beperkt.”
Nieuwe spelers
Vermeulen: “Onze afdeling heeft een lange
traditie in onderzoek naar DNA-schade en
-herstelprocessen. Inmiddels zijn er al diverse
eiwitten geïdentificeerd die daarbij betrokken
zijn en we hebben al een aardig beeld hoe de
verschillende DNA-reparatieprocessen verlopen. Maar om het DNA-schadeherstel beter
te doorgronden, zoeken we nog steeds naar
andere factoren die een belangrijke rol spelen.
Het was te verwachten dat juist deze factoren
aan het DNA zullen binden na schade.”
Marteijn vult aan: “Juist van deze eigenschap wilden we gebruikmaken om nieuwe
reparatie-eiwitten te ontdekken. Ons plan: we
veroorzaken bij een cel DNA-schade en kijken
dan naar de eiwitten die naar het DNA toegaan. Dat zijn namelijk kandidaat-eiwitten die
een rol zouden kunnen spelen.”
Een bakje met cellen werd met uv-licht bestraald, waardoor veel beschadigingen in het
DNA ontstonden. Ter controle werd een ander
bakje met cellen niet bestraald. Met een massaspectrometer, een apparaat dat zeer nauw12
keurig eiwitten kan identificeren, werden de
eiwitten op het DNA geanalyseerd.
Tresini: “Eerlijk gezegd waren de eerste resultaten teleurstellend. We zagen dat bepaalde
eiwitten, na bestraling met uv-licht, weliswaar
meer aan het DNA bonden, maar daar zaten
eigenlijk geen verrassende nieuwe eiwitten
bij: de meeste kenden we al uit onze eerdere
studies en uit de wetenschappelijke literatuur.
Maar er was iets opvallends: als we de bestraalde cellen vergeleken met niet-bestraalde
cellen, zagen we dat bepaalde eiwitten juist
minder aan het DNA waren gebonden. Het
gaat om eiwitten die horen bij het spliceosoom.”
Varianten
DNA bestaat uit lange ketens met de codes
voor alle eiwitten die de cel of het lichaam
nodig heeft. Om die eiwitten te produceren,
moet er eerst een kopie van het DNA worden
gemaakt: de keten wordt overgeschreven en
er ontstaat RNA. Dat proces heet transcriptie. Het RNA moet daarna in de cel worden
vertaald in een eiwit. Dat kan niet direct: het
RNA moet eerst worden ‘gespliced’. Daarbij
worden bepaalde onbruikbare stukjes uit het
RNA geknipt. Dat gebeurt door eiwitten die
behoren tot het spliceosoom. Marteijn: “Die
eiwitten spelen bovendien een rol in alternatieve splicing: uit eenzelfde voorloper RNAmolecuul kunnen meerdere varianten ontstaan, omdat er bepaalde stukjes wel of juist
niet uit worden geknipt. Uit die RNA-varianten
ontstaan verschillende eiwitten , die allemaal
een andere functie hebben.”
Live volgen
Vermeulen: “Wij zagen dus dat na DNA-schade
de hoeveelheid spliceosoom-eiwitten dat aan
het DNA gebonden is, afneemt. Die waarneming was een grote verrassing. De vraag was
toen: worden die eiwitten afgebroken? We
hebben de spliceosoom-eiwitten gemeten die
gebonden waren aan het DNA en in de rest
van de cel, en die waarden vergeleken met
de eiwitten in niet-bestraalde controle-cellen
zonder DNA-schade. Wat bleek? De totale
hoeveelheid eiwitten bleef gelijk, dus van
afbraak was geen sprake. Laten de eiwitten het
DNA dan los en bewegen ze zich naar andere
delen van de cel? Met behulp van speciale
microscopen zijn we in staat om de beweging
van eiwitten in de cel live te volgen. Als we een
cel met uv-licht bestralen en zo DNA-schade
veroorzaken, zien we de spliceosoom-eiwitten
inderdaad binnen een minuut van het DNA af
bewegen. Er bestaat een direct verband tussen
Alle expertise in huis
De Rotterdamse onderzoekers waren
enthousiast over hun ontdekkingen
en zetten voor publicatie van hun
bevindingen hoog in: Nature. Maar
publiceren in dit tijdschrift doe je niet
een-twee-drie. Het wetenschappelijk
toptijdschrift kiest alleen de beste
onderzoeken uit.
In april 2014 stuurden de
wetenschappers hun manuscript op.
Marteijn: “De eerste reacties waren
positief, maar onder voorbehoud:
we moesten nog veel verschillende
experimenten uitvoeren om onze
bewijsvoering overtuigender te
maken en het door ons voorgestelde
mechanisme verder uit te bouwen.
Onder behoorlijke tijdsdruk is dat
gelukt. Ruim een jaar later, in mei dit
jaar, werd het definitieve manuscript
geaccepteerd.”
Prof. dr. Wim Vermeulen van de
afdeling Genetica benadrukt dat het
onderzoek alleen zo efficiënt kon
verlopen dankzij de samenwerking
met drie ondersteunende zogenaamde
‘Core-faciliteiten’ binnen het Erasmus
MC die hoogwaardige technologie
ondersteunen: het Proteomics
Center, waar eiwitten kunnen worden
geïdentificeerd, het Optical Imaging
Center, waar de dynamiek van eiwitten
in levende cellen in beeld kan worden
gebracht, en het Biomics Center, waar
veranderingen in DNA- en RNAmoleculen kunnen worden ontrafeld.
“Het is fantastisch dat we in één
‘huis’ over deze technologieën en
bijbehorende expertise kunnen
beschikken. De contacten verlopen
direct en dat scheelt enorm veel tijd. En
snelheid is geboden. Ons werkterrein is
erg competitief . We moeten rekening
houden met de concurrentie. Daarom
is het van cruciaal belang dat deze
faciliteiten op dit niveau behouden
blijven om baanbrekend onderzoek te
blijven doen.”
Monitor • oktober 2015
de hoeveelheid DNA-schade en de hoeveelheid spliceosoom-eiwitten dat vrij in de cel
gaat circuleren. Veel DNA-schade betekent
veel ongebonden spliceosoom-eiwit.”
Verhoogde staat van paraatheid
Maar wat betekent deze waarneming? Marteijn:
“Door DNA-schade komt het transcriptie-proces
in de knel: het kopiëren van DNA in RNA wordt
geremd. De spliceosoom-eiwitten die het RNA
normaal gesproken omzetten in de gewenste
vorm, zullen loslaten en er resteert ‘naakt’
RNA. Wij denken dat het naakte RNA een lusstructuur vormt met het DNA. We vermoeden
dat deze R-loop een specifiek eiwit activeert:
ATM. Dat eiwit ‘zwemt’ vervolgens door de cel
om daar andere eiwitten te activeren. ATM zal
bovendien andere spliceosoom-eiwitten stimuleren om ook los te komen van het RNA, waardoor het proces in een stroomversnelling komt.
Er ontstaan steeds meer R-loops, waardoor het
splicings-proces steeds meer geremd wordt.”
Vermeulen: “We hebben ontdekt dat ATM de
cel in verhoogde staat van paraatheid brengt
als de transcriptie wordt geremd. Zodra de
DNA-schade is hersteld, wordt de ATM-activiteit weer genormaliseerd en starten de transcriptie en splicing weer op.”
Tresini: “Omdat DNA-schade een verandering
van het spliceosoom teweegbrengt, ontstaan
er tijdelijk andere RNA-varianten en daaruit
worden andere eiwitten gevormd. Wat die
eiwitten doen? Dat moeten we nog verder
uitzoeken, maar mogelijk beschermen ze de
cel tegen DNA-schade.”
“Ons onderzoek is geen makkelijk te verteren
kost”, erkent Vermeulen, “niet iets wat je op
een feestje eenvoudig uitlegt. Zodra we de
acceptatie van ons artikel door Nature hadden
ontvangen, dacht ik ‘Yes!’, maar ook: hoe gaan
we dit in hemelsnaam aan het grote publiek
overbrengen? Toch zijn onze bevindingen van
groot belang voor de wetenschap. Ze werpen
een ander licht op de herstelprocessen die een
belangrijke rol spelen in het tegengaan van,
door DNA-schade veroorzaakte, veroudering en
kanker. Op termijn kunnen de nieuwe inzichten
leiden tot een efficiëntere therapie. Bovendien
kan met de ontdekking van deze functie van het
ATM-eiwit meer begrepen worden over de tot
nu toe onverklaarde symptomen bij ziekten als
ataxia telangiectasia. Door aangeboren afwijkingen in het ATM-gen komen bij patiënten
met deze aandoening kanker en ernstige neurologische problemen voor.”
13
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Longkankermedicijn
in te nemen met cola
Arts uit de
spagaat!
Je kunt er roest mee verwijderen, het toilet mee
schoonmaken, vlees mee marineren en het helpt naar
verluidt tegen diarree, misselijkheid en kwallenbeten.
De naam van dit wondermiddel? Cola. Als het aan prof.
dr. Ron Mathijssen en zijn onderzoeksteam ligt, komt
daar een medische toepassing bij.
14
Monitor • oktober 2015
Mathijssen, als hoogleraar Geïndividualiseerde Oncologische Farmacotherapie verbonden
aan het Erasmus MC Kanker Instituut, was
op zoek naar een simpele oplossing voor een
praktisch probleem: “Patiënten met longkanker worden vaak behandeld met het medicijn
erlotinib. Patiënten met kanker gebruiken
tegelijkertijd vaak geneesmiddelen die zwaar
op de maag liggen. Daarom wordt bij die
patiënten regelmatig een extra pilletje voorgeschreven: een maagbeschermer dat de zuurgraad van de maag verlaagt. Maar dat is niet
bevorderlijk voor de opname van erlotinib,
want dat geneesmiddel lost juist in een zuur
milieu goed op.”
Spagaat
Promotieonderzoeker en ziekenhuis-apotheker Roelof van Leeuwen: “In combinatie met
een maagbeschermer zien we een daling van
de opname van erlotinib van ongeveer 50%.
Dit brengt de behandelend arts in een spagaat:
zonder maagbeschermer is de opname van
erlotinib goed, maar heeft de patiënt last van
zijn maag, mét maagbeschermer verloopt de
opname van het geneesmiddel niet efficiënt.
Vandaar onze studie: kunnen we de dokter
een handvat geven om in de maag (tijdelijk)
toch een zuur milieu te creëren, zodat erlotinib goed wordt opgenomen en er tevens geen
maagklachten ontstaan?”
Tijdelijk zuur
Mathijssen: “We hebben gezocht naar drankjes
die de maag tijdelijk zuur maken, alleen op
het moment dat het erlotinib-tabletje wordt
geslikt. Dankzij het zuur in het drankje is het
geneesmiddel na een kwartiertje goed opgelost en opgenomen in het bloed. De maagzuurremmer doet de rest van de tijd zijn werk,
zodat de patiënt geen maagklachten krijgt. Met
deze aanpak wordt erlotinib efficiënt opgenomen en is de maag beschermd.”
Van Leeuwen: “Cola blijkt het ideale drankje.
Ook al proef je dat niet, het is erg zuur. De patiënt drinkt een half glas cola, slikt het tabletje
en drinkt daarna het glas verder leeg. Het
tabletje erlotinib valt in het plasje cola in de
maag en lost daarin prima op. Daarna wordt
het snel in het bloed opgenomen.”
Eigen controle
Mathijssen: “Om het effect van cola goed te
kunnen bestuderen, hebben de patiënten een
kuur erlotinib met water gedaan én een kuur
met cola. Elke patiënt was dus zijn of haar
eigen ‘controle’ en andere factoren dan de
cola hadden geen invloed. Tijdens beide kuren
gebruikten de patiënten ook een maagzuurremmer.”
Student-onderzoeker Emma Kienhuis: “Bij
de patiënten die erlotinib innamen met cola,
zagen we een stijging van de erlotinib-opname
in het bloed van gemiddeld 40% ten opzichte
van de inname met water. De verbeterde opname met cola varieerde behoorlijk: er waren
ook patiënten waarbij de opname van erlotinib
zelfs met 140% was toegenomen. Een verklaring voor die grote variatie hebben we nog niet
gevonden.”
Mathijssen: “We hebben in deze studie zuiver
gekeken naar de opname van erlotinib in het
‘Zeker, cola kan gaatjes
veroorzaken, maar we
moeten het wel in het
juiste perspectief zien’
In de maag is het behoorlijk zuur: de
zuurgraad, de pH, is ongeveer 2. Een
maagbeschermer verlaagt de hoeveelheid zuur en daarmee stijgt de pH naar
circa 5 tot 6. Dat is niet gunstig voor het
oplossen van het erlotinib-tabletje en
de opname in het bloed. Met cola wordt
de pH tijdelijk verlaagd naar ongeveer 3:
gunstiger voor de opname van erlotinib.
De rest van de dag doet de maagbeschermer zijn werk, maar de erlotinib is
dan al in het bloed opgenomen.
bloed, met of zonder cola. Vervolgonderzoek
moet uitwijzen of het geneesmiddel door de
verbeterde opname ook efficiënter werkt.”
Prioriteiten
“Classic cola is het beste”, vertelt van Leeuwen.
“Het bevat weliswaar veel suiker - zo’n vijf
suikerklontjes per glas - maar het gaat om de
zuurgraad en die is bij de light-variant niet zo
hoog. Ook andere drankjes die zuurder lijken
dan cola, zijn dat niet. Jus d’orange heeft bijvoorbeeld een pH (maat voor de zuurgraad,
red.) van 3 tot 4. Minder zuur dan cola dus, dat
een pH van 2,5 heeft (Hoe lager de pH, hoe hoger de zuurgraad, red.). Zeker, cola kan gaatjes
in de tanden veroorzaken, maar we moeten
het wel in het juiste perspectief zien: we hebben het over de behandeling van patiënten
met longkanker. Als we deze mensen hierdoor
een beter werkzaam medicijn en een langer
leven kunnen bezorgen, zijn de prioriteiten
denk ik wel duidelijk.”
Geholpen
Promotieonderzoeker en longarts-oncoloog
Robert Peric is blij met de bevindingen: “Dit
zijn prachtige resultaten. Voor artsen betekent dit een praktische oplossing voor een
belangrijk probleem in de behandeling van
kankerpatiënten. Dankzij de cola kan de
maagbeschermer gewoon worden geslikt en
komt de opname van erlotinib niet in gevaar.
Erlotinib wordt vaak voorgeschreven. Ik schat
dat er in Nederland elk jaar duizend nieuwe
patiënten bijkomen die voor dit medicijn in
aanmerking komen. Veel mensen zijn hier dus
mee geholpen.”
Mathijssen: “We moeten wel een kanttekening
plaatsen: onze waarnemingen zijn alleen van
toepassing op erlotinib. Hoe het met andere
medicijnen uitpakt moeten we nog onderzoeken. En ook belangrijk: als patiënten de inname met cola willen proberen, moeten zij dat
altijd eerst met hun arts overleggen.”
Klinische praktijk
Dr. Frank Jansman, ziekenhuisapotheker in het
Deventer Ziekenhuis, is als voorzitter van de
Werkgroep Interacties Oncologische Middelen
nauw betrokken bij de vertaling van onderzoeksresultaten naar praktische adviezen voor
arts en apotheker. “Dit resultaat biedt mogelijk
een elegante uitkomst voor de grote groep patiënten die maagbeschermers gebruikt en bij
wie je deze behandeling liever niet wilt onderbreken. Vervolgonderzoek is dan ook gerechtvaardigd om vast te stellen of door gelijktijdige
inname met cola het effect van erlotinib daadwerkelijk verbetert. Als dat wordt aangetoond,
kan inname van erlotinib met cola bij gebruik
van maagbeschermers worden opgenomen in
het behandelingsadvies.”
15
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Meer bewustzijn
risico’s huidkanker
Vies bruin
en vochtige
regio’s
16
“Mijn eigen dochters vergelijken hun huidskleur ook
met die van vriendinnetjes”, verzucht prof. dr. Tamar
Nijsten. “Hoe bruiner, hoe leuker de vakantie.” Wat hem
betreft mag ‘superbruin’ gelijkgesteld worden aan ‘vies’.
“Helaas associëren we een bruine huid nog
steeds met vitaliteit en sexy. Dat gezondheidsideaal zou onderhand wel mogen kenteren.”
De hoogleraar Dermatologie van het Erasmus
MC bespeurt wel een langzame verandering.
“Ik was een tijdje geleden bij een lezing van
een socioloog. Zij toonde tijdschriftcovers van
de jaren zeventig tot nu. Je zag een duidelijke
afname in intensiteit van de gebruinde huid
bij de blanke fotomodellen. Kleine kinderen
Monitor • oktober 2015
vinden roken vies. Het stinkt en je gaat er dood
aan, zeggen ze tegen hun ouders. Je zou willen
dat er ook een aversie ontstaat tegen dat superbruine, zodat mensen niet de hele dag gaan
liggen ‘bakken en braden’.
Ja, voor huidkanker is veel aandacht in de media. Overdreven? Ik denk van niet. Ik zie in ieder
geval de positieve gevolgen. Het bewustzijn van
huidkanker is sterk verbeterd bij artsen en patiënten. Mensen melden zich eerder bij de dokter
en die herkent de huidkanker eerder. Door de
verhoogde bewustwording neemt het aantal
herkende gevallen van huidkanker weliswaar
toe, maar de ziekte wordt ook eerder ontdekt
en is daardoor beter te behandelen. We zien in
Nederland nog geen daling in het aantal sterfgevallen, maar het stijgt veel trager dan het aantal
nieuwe huidkankerpatiënten. Bovendien leidt
alle aandacht tot betere preventie. En die is heel
eenvoudig: niet te lang en niet op het heetst van
de dag in de zon, en op tijd insmeren met zonnebrandcrème. Zuiver een kwestie van gedrag.
Natuurlijk zit daar een hele industrie bovenop,
maar artsen zullen terecht altijd zeggen dat je
net zo goed een goedkope crème van de drogisterij kunt gebruiken als een dure crème van de
apotheek. Het zijn de SPF (sun protection factor) en de frequentie van smeren die tellen.”
17
Frequentie
“De blootstelling aan zonlicht is moeilijk in een
getal uit te drukken. Als ik jou vraag: ‘Hoeveel
zon heb je gehad?’, dan zijn er allerlei factoren
van belang: in welke periode van je leven, in
welke seizoenen, op welk tijdstip van de dag?
Het is heel anders dan bij roken, waar je het
aantal gerookte sigaretten kunt optellen. De
oude slogan van het KWF, ‘verstandig zonnen’,
is nog steeds heel goed.
Het effect van preventie is pas na een jaar of
dertig zichtbaar. Dat maakt het ook zo moeilijk om het gevolg van verstandig gedrag te
meten. Als je een keer verbrandt, leidt dat niet
meteen tot een verdubbeling van het risico op
huidkanker. We zitten allemaal in de zon en we
verbranden allemaal wel een keer. Het gaat om
de frequentie: als er regelmatig zonverbranding
optreedt, stapelt de DNA-schade zich op en
verhoogt de kans aanzienlijk dat na verloop
van tijd kanker ontstaat.”
Mooie dwarsdoorsnede
“Op het gebied van behandeling van huidkanker is het Erasmus MC een van de leidende centra in Nederland. De laatste tien jaar richten we
ons naast de zorg steeds meer op onderzoek,
in het begin vooral met de afdeling Maatschappelijke GezondheidsZorg van het Erasmus MC
en de Integrale Kankerregistratie van het IKNL
(Integraal Kankercentrum Nederland). Het accent van die studies lag vooral op de epidemiologische aspecten: hoe vaak komt huidkanker
in Nederland voor? Neemt het aantal patiënten
toe? Dat soort vragen. Die samenwerking was
heel vruchtbaar. We hebben bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar de kwaliteit van leven
van mensen met huidkanker en naar het beste
behandeltraject. We hebben dankzij die studies
een goed beeld gekregen van de grootte van het
gezondheidsprobleem (zie Kader).
Voor de epidemiologische studies maakten
we onder andere gebruik van de database van
de Integrale Kankerregistratie. Het voordeel:
je krijgt zo een mooie dwarsdoorsnede van
de hele bevolking. Binnen een academisch
centrum als het Erasmus MC hebben we toch
vaker te maken met de ernstigere gevallen van
huidkanker en zijn de mildere gevallen minder
in beeld. Het nadeel van de database van de
Integrale Kankerregistratie is de beperkte hoeveelheid persoonsgegevens die beschikbaar
is. Je weet hoe oud iemand is en je kent het
geslacht, maar daar blijft zo ongeveer wel bij.
Over het verloop van de ziekte is bijvoorbeeld
vrijwel niets bekend.”
Verdachte plekjes
“Vijf jaar geleden zijn we bij het ERGO-onderzoek aangesloten. De deelnemers aan de
ERGO-studie zijn 45 jaar en ouder, en dat is ook
juist de leeftijdscategorie waar huidkanker het
vaakst wordt waargenomen. Door de ERGOdeelnemers te koppelen aan de IKNL-gegevens, hebben we kunnen laten zien dat één op
18
de tien deelnemers huidkanker heeft.
Het is weliswaar een kleinere populatie dan de
gehele Nederlandse bevolking, maar van de
ERGO-deelnemers is een schat aan informatie
beschikbaar: onderzoek naar het DNA of naar
de relaties met andere ziekten of risicofactoren, het is allemaal mogelijk.
Van alle ERGO-deelnemers beoordelen we de
huidskleur, niet alleen met het blote oog, ook
met een apparaat, een spectrometer. Met een
optische, niet-invasieve (er hoeft geen sneetje in het lichaam gemaakt te worden, red.)
techniek kunnen we de huidstructuur in beeld
brengen en verkrijgen we informatie over de
onderliggende bloedvaten. Die informatie
is op termijn te koppelen aan gegevens over
bepaalde ziekten, zoals diabetes of hart- en
vaatziekten.
• De helft van alle zorg van de afdeling
Dermatologie wordt besteed aan
huidkanker of huidplekjes.
• Huidkanker is de meest voorkomende
vorm van kanker: ongeveer evenveel
als alle andere vormen van kanker bij
elkaar opgeteld.
• In Nederland krijgt één op de vijf
mensen huidkanker. Per jaar hebben
circa 70.000 patiënten een vorm van
huidkanker.
• Huidkanker bij kinderen komt
nauwelijks voor, maar bij dertigers
en veertigers wordt het steeds vaker
gezien. Het is vooral een ziekte die
mensen met een blanke huid treft, bij
donkere huidtypen komt huidkanker
minder voor.
We meten de kleur op een zon-blootgesteld en
niet-zon-blootgesteld stukje huid. We maken
3D-foto’s van het gezicht, we stellen vragen
over zongedrag en zonnebankgebruik. We
hebben artsen opgeleid die in staat zijn om
verdachte plekjes, zogenaamde actinische
keratose, op de huid te herkennen. Die waarnemingen komen ook allemaal in de database.
Dat is uniek: geen enkele kankerregistratie of
groot onderzoekscohort ter wereld bevat informatie over die voorloper-stadia van huidkanker. We zien die verdachte plekjes bij ongeveer
een kwart van de ERGO-deelnemers. En bij
meer dan een vijfde van de mensen met dergelijke plekjes is al eerder huidkanker gevonden,
vooral bij degenen die tien of meer voorlopers
hadden. De verdachte plekjes zijn dus een
sterke aanwijzing voor het verhoogd risico op
huidkanker. Het liefst willen we dit kunnen
bevestigen door mensen jarenlang te volgen.”
Biopten
“De ERGO-studie maakt het mogelijk om te
kijken naar de genetische factoren die iemand
meer of minder gevoelig maakt voor huidkan-
Prof. dr. Tamar Nijsten
ker. Natuurlijk, mensen met een zeer blanke
huid, blauwe ogen, rood haar, daarvan weten
we dat zij snel verbranden en meer risico op
huidkanker lopen. Maar misschien zijn er wel
andere genen die een rol spelen. We gaan nu
nog uit van DNA dat is verkregen uit bloed,
maar we zijn ook bezig om biopten te verzamelen bij ziekenhuispatiënten. In die kleine
stukjes van de kanker en van de normale huid
proberen we aanwijzingen voor het ontstaan
van de kanker in het weefsel zelf te ontdekken.
We zijn dus steeds meer aan het inzoomen: van
kankerregistratie, naar bevolkingsonderzoek
binnen ERGO, naar de patiënt in het ziekenhuis. Bij elke stap hoop je te leren, van macronaar microniveau.”
Vochtige en droge regio’s
“Een andere tak van onderzoek waar ik veel
van verwacht, is onze studie van het microbioom: de complete verzameling aan bacteriestammen die het menselijke lichaam bevolken.
We denken dat de samenstelling van de bacteriestammen iets zegt over de gezondheid van
een persoon. We weten dat er bij bepaalde vormen van eczeem veranderingen in de samenstelling van de bacteriepopulaties optreden.
De huid vormt een fysieke en levende barrière
- onder andere dankzij afweercellen - naar de
bloedbaan. De bescherming is bij eczeem verzwakt en dat veroorzaakt een andere bevolking
van bacteriën. Zo zijn er meer huidziekten die
het gevolg zijn van veranderingen van het microbioom op de huid of die ermee samengaan.
Binnen ERGO vindt op dit moment al onderzoek naar de bacteriën in de ontlasting plaats.
We overwegen om in 2016 binnen de ERGOstudie ook het microbioom van de huid te bestuderen. De huid is een toegankelijk weefsel.
Dat is een groot voordeel voor het verzamelen
van het onderzoeksmateriaal. Er hoeft geen
bloed geprikt te worden, mensen hoeven geen
urine of ontlasting te verzamelen. Je strijkt
gewoon met een wattenstaafje over de huid en
je hebt een prachtige verzameling bacteriën.
Een nadeel: op elk plekje van het lichaam is
de samenstelling van de bacterie-populaties
anders. De ‘vochtige’ regio’s – de oksels en de
Monitor • oktober 2015
‘Het effect van preventie is
pas na een jaar of dertig
zichtbaar. Dat maakt het
ook zo moeilijk het gevolg
van verstandig gedrag te
meten.’
liezen – wijken bijvoorbeeld sterk af van de
droge regio’s, zoals de rug of de onderbenen,
die weer verschillen van de talgrijke regio’s in
het gezicht.”
Blik verruimen
“Binnen ERGO doen we geen experimenteel
onderzoek waarbij we mensen blootstellen
aan nieuwe technieken of behandelingen. We
verrichten metingen die hun waarde al hebben
bewezen. Maar door de interactie met de wetenschappers van het Erasmus MC zijn we wel
in staat om voorop te lopen in de aard van die
metingen. De onderzoeken aan het microbioom en de metingen van de huid met optische
technieken, waaronder de Raman spectrometrie, zijn daar mooie voorbeelden van. Dat
dwingt mij als clinicus om bij te blijven in de
nieuwste wetenschappelijke ontwikkelingen.
Binnen het ERGO-team werken we nauw samen met tal van medische en niet-medische
specialisten en onderzoekers, waarmee je
anders niet zo snel in contact zou komen en
zou praten over wetenschap. Al die disciplines
met hun eigen expertise bij elkaar verruimen
je blik, je leert van elkaar, je bouwt een netwerk
op. Dat is gunstig voor ERGO, maar ook voor
samenwerking binnen en buiten het Erasmus
MC. Wat we wel of niet binnen ERGO meten,
wordt zorgvuldig overwogen. Bovenaan het
lijstje van criteria staat dat we de deelnemers
aan ERGO zo weinig mogelijk belasten.”
19
Tekst Gerben Stolk
Beeld Censuur.com
ERGO schatkamer voor
oogheelkundig onderzoek
Gezonde
scherpe
De belangrijkste oorzaak van blindheid in
de westerse wereld is de oogziekte macula
degeneratie (MD). Wie erfelijke aanleg heeft
voor deze aandoening, kan in een eerder
stadium nog wel tot dertig procent van dit
risico ‘weg-eten’. Het dieet? Wekelijks twee
keer vette vis en dagelijks twee stuks fruit en
200 gram groente.
Soms heeft een studie voor een onderzoeker
een persoonlijk tintje. Neem Caroline Klaver.
In de wetenschap dat haar grootmoeder van
vaders kant én twee zussen van deze oma het
zicht hadden verloren vanwege MD, begon
zij ruim twintig jaar geleden aan haar promotieonderzoek naar het erfelijk risico van deze
oogziekte binnen families.
Eerste ter wereld
Het was de eerste, maar zeker niet de laatste
keer dat zij putte uit gegevens van ERGOdeelnemers. Zo kon het Erasmus MC in 2010
- Klaver was inmiddels al jaren oogarts - trots
melden als eerste onderzoeksinstituut ter
wereld een verband te hebben gevonden tussen een gen-gebied en bijziendheid, ofwel
minder scherp in de verte kunnen kijken (zie
kader ‘Mysterie ontrafelen’). Vooral dankzij
de medewerking van ERGO-deelnemers was
aan het licht gekomen dat ‘een stukje op chromosoom 15’ bijdraagt aan het ontstaan van
bijziendheid.
20
En onlangs, Klaver is alweer drie jaar hoogleraar epidemiologie en genetica van oogziekten, leverde mede onder haar begeleiding
promotieonderzoeker Virginie Verhoeven een
proefschrift af dat óók grotendeels is gebaseerd op ERGO. Eén van de conclusies: wie als
brilsterkte min zes of hoger heeft, maakt een
kans van één op drie ooit ernstig slechtziend
of zelfs blind te raken. Een ander onderzoekresultaat: wie een hoog erfelijk risico heeft op
bijziendheid, verdubbelt de kans daarop door
een universitaire studie of hbo-opleiding te
volgen. Een hoog opleidingsniveau gaat gepaard met veel lezen, en dat is een risicofactor
voor bijziendheid (zie eveneens kader ‘Mysterie ontrafelen’).
Bijziende veertigers
Klaver, zelf af en toe een bril dragend met lenssterkte min één, vertelt dat bijziendheid vaker
voorkomt onder jongere ERGO-deelnemers.
Onduidelijkheid glaucoom
Hoe komt glaucoom tot stand? Deze oogziekte
kan net als macula degeneratie (MD) en bijziendheid leiden tot gezichtsverlies.
“Helaas zijn we met glaucoom nog niet zo ver
gevorderd als met MD en bijziendheid”, zegt
oogarts Caroline Klaver. “Het is al wel duidelijk dat
er net als bij bijziendheid geen grote, bepalende
erfelijke spelers zijn. Het gaat om heel veel genen
met een klein beetje invloed. Maar het is nog
nauwelijks bekend welke omgevingsfactoren
meespelen. We hopen dat ERGO en andere grote
bevolkingsonderzoeken antwoorden opleveren.”
Monitor • oktober 2015
21
22
Ratjetoe
Boer of bureaubaan. Een paar jaar
lagere school of een langdurige
opleiding. Ruwweg zijn dat de
verschillen tussen een groot deel
van de Nederlanders een eeuw geleden en nu. De ontwikkeling heeft
bijziendheid in de hand gewerkt.
Oogarts Caroline Klaver: “Vroeger
was er bijna geen bijziendheid.”
Als onderzoeker van zowel bijziendheid
(myopie) als macula degeneratie
(MD) kwam zij tot de conclusie dat de
ontstaansgeschiedenissen flink van
elkaar afwijken. “MD is overzichtelijker.
Er liggen minder genen aan ten
grondslag, en van die genen zijn er
vijf van grote betekenis. Bovendien
is de rol van omgevingsfactoren
minder bepalend dan bij bijziendheid.
Natuurlijk, wie niet rookt en voldoende
antioxidanten-rijke voeding eet,
loopt een minder grote kans op het
eindstadium van MD, en dan vooral als
je een laag of gemiddeld erfelijk risico
hebt. Maar genetische aanleg speelt
verreweg de grootste rol.”
Klaver vervolgt: “Bijziendheid
wordt veroorzaakt door een veel
gecompliceerder netwerk. We kennen
nu honderd genen die erbij betrokken
zijn, maar die hebben stuk voor stuk
slechts een klein beetje invloed.
Waarschijnlijk spelen nog veel meer
genen een rol. Het is echt een ratjetoe.
Tegelijkertijd weten we dat al die
genen gezamenlijk doorgaans niet
tot bijziendheid zouden leiden als de
dragers ervan geen universitaire studie
of HBO-opleiding zouden volgen en
dus minder vaak lazen.”
Samenvattend zegt Klaver: “Zonder
een bepaalde omgeving geen
bijziendheid. Pas als je veel dichtbij
kijkt , krijg je die gen-uiting. Bij MD
is de combinatie van genetische
aanleg en omgevingsfactoren minder
bepalend. Als je hoogrisico-genen hebt,
krijg je MD. Door gezond te eten en
niet te roken kun je wel deels het risico
terugbrengen dat je in ongunstigste
fase van de ziekte terechtkomt.”
Monitor • oktober 2015
“De eerste groep van 55-plussers ging van start
in 1990 en de tweede groep van 55-plussers
in 2002. Vervolgens kwam er in 2004 nóg een
cohort bij; dat waren zelfs al mensen van 45
jaar en ouder. En wat hebben we vastgesteld?
Bij de zestigers uit de eerste twee groepen is
één op de vier bijziend en bij de veertigers uit
de derde groep is dat één op de drie. De mensen in de jongere onderzoeksgroep hebben
gemiddeld een hoog opleidingsniveau en dus
meer met hun neus in de boeken gezeten dan
vorige generaties.”
Erfelijk
Maar goed, voor Klaver kwam ERGO dus voor
het eerst in beeld in de jaren negentig. In 1993
om precies te zijn, toen ze op het punt stond
haar geneeskundestudie af te ronden en de
ambitie had én oogarts te worden én onderzoek te doen. Ze stuitte op een vacature in het
Erasmus MC voor een epidemiologisch oogheelkundig onderzoeker, solliciteerde prompt
en kwam terecht in de wereld van ERGO. De
helft van de tijd verrichtte ze oogheelkundig
onderzoek bij ERGO-deelnemers in Ommoord,
de andere helft analyseerde ze de verzamelde
data achter haar computer in het Erasmus MC.
De hoofdvraag: hoe erfelijk is MD?
De onderzoeksuitkomsten, onder meer gepubliceerd in haar in 2000 verschenen proefschrift, waren even succesvol als onverwacht.
Klaver stelde vast dat ERGO-deelnemers met
variant 4 van het zogeheten APOE-gen twee tot
drie keer minder vaak het eindstadium - nog
maar één procent van het zicht - bereikten dan
de andere 55-plussers.
Transport afval
Ze legt uit: “Onderzoek door de groep van
hoogleraar Genetische Epidemiologie Cock
van Duijn had eerder uitgewezen dat mensen
met APOE4 twee tot drie keer zoveel kans
maken op de ziekte van Alzheimer. We verwachtten ook een nadelig effect op MD. Het
tegenovergestelde bleek het geval te zijn. De
reden? Het netvlies van het oog is bedekt met
lichtgevoelige cellen die noodzakelijk zijn om
te kunnen zien: kegeltjes en staafjes. Ze bevatten diskjes die licht omzetten in een elektrische impuls. Die diskjes zijn op een gegeven
moment aan vervanging toe. Wanneer we
slapen, worden ze als afvalstof door een bindweefsellaagje onder het netvlies - de membraan van Bruch - afgevoerd naar het bloed.
Dit afvalproduct bevat veel lipiden (vetten en
vetachtige stoffen, red.), zoals cholesterol. Hoe
beter het transport door de membraan van
Bruch, hoe beter de afvalproducten worden
weggevoerd en hoe kleiner de kans op MD.
Hier komt APOE om de hoek kijken. Dit gen is
verantwoordelijk voor het transport van lipiden van het oog naar de bloedbaan. De meeste
mensen hebben APOE3. Maar de variant
APOE4 blijkt iets beter te transporteren. Het
zorgt ervoor dat de afvalstoffen gemakkelijker
door de membraan van Bruch naar de bloedbaan gaan.”
Mysterie ontrafelen
Klein van invloed, maar toch nog
altijd bepalender dan de rest. Dat
geldt voor GJD2, het eerste gen ooit
waarvan werd vastgesteld dat het
betrokken is bij het ontstaan van
bijziendheid. Het was in 2010 een
primeur van het Erasmus MC.
Oogarts Caroline Klaver: “Inmiddels
kennen we al honderd genen die een
rol spelen, maar GJD2 is het meest
gerelateerd, al is die invloed klein.”
In het verlengde van de gen-vondst
vijf jaar geleden verrichtte arts
in opleiding tot oogarts Virginie
Verhoeven promotieonderzoek naar
verdere oorzaken van bijziendheid.
Ze promoveerde in juni. Verhoeven
toonde aan dat een derde van de hoog
bijziende werknemers - mensen met een
brilsterkte van min zes of meer - nog
voor het pensioen ernstig slecht gaat
zien of zelfs blind raakt. Ze kwam tot
die conclusie na bij ERGO-deelnemers
te hebben gekeken naar twee zaken.
Allereerst: de gevolgen van 26 genen
die een rol spelen bij het ontstaan
van bijziendheid. En ten tweede het
opleidingsniveau van de deelnemers.
Klaver: “Dankzij het onderzoek van
Virginie is het mysterie verder ontrafeld
hoe omgevingsfactoren en erfelijke
oorzaken het risico op bijziendheid
kunnen verergeren. Meer kennis over
het samenspel van al deze zaken
biedt aanknopingspunten: we krijgen
beter zicht op de ontstaanswijze van
bijziendheid, en mogelijk leidt dit ook
tot nieuwe therapieën.” 23
Spieken bij
netvliesafwijkingen
Het zijn niet per definitie problemen
met lichtgevoelige oogcellen die bijziendheid veroorzaken. Waarschijnlijk
zit het hem juist voor een groot deel in
de cellen die op de achtergrond zaken
organiseren. Dat staat in het proefschrift van Virginie Verhoeven.
Oogarts Caroline Klaver: “Ik houd ervan
kennis uit onderzoek en de kliniek met
elkaar te combineren. Informatie uit ERGO
en Generation R (onderzoek van het
Erasmus MC naar de groei, ontwikkeling
en gezondheid van 10.000 opgroeiende
kinderen in Rotterdam, red.) kan op termijn
ten goede komen aan patiëntenzorg.
Andersom is het mogelijk dat ervaringen
uit de kliniek aanvullend kunnen zijn op
onderzoekkennis over het ontstaan van
ziekten.”
Klaver vertelt over die laatste optie: “Tijdens
het promotieonderzoek van Virginie lijkt
een vermoeden te zijn bevestigd dat bij mij
ontstond tijdens het spreekuur voor mensen
met een erfelijke netvliesafwijking. De
opgedane kennis bij patiënten voegen we
nu toe aan wat we mede dankzij ERGO al
wisten over het ontstaan van bijziendheid.”
Ze legt uit: “De meeste patiënten met een
erfelijke netvliesafwijking zijn jong en
worden op den duur blind als gevolg van
één genafwijking; heel anders dus dan
het complexe genetische geheel dat ten
grondslag ligt aan bijziendheid. Vrijwel alle
mensen met een erfelijke netvliesafwijking
dragen een bril. Ik dacht: er is mogelijk
een verband tussen hoe goed het netvlies
ziet en het ontwikkelen van brilsterkte.
En verder: we weten bij een erfelijke
netvliesaandoening wat het bepalende gen
en - meestal - ook het betrokken celtype is,
dus moeten we die informatie gebruiken om
meer te weten te komen over bijziendheid.
Want daar is niet bekend welke cellen in
het netvlies belangrijk zijn bij het ontstaan
ervan.”
Bij 300 tot 400 patiënten met een erfelijke
netvliesafwijking werd bekeken wat
de brilsterkte was en welk celtype was
aangedaan. Klaver: “Het oog heeft meerdere
soorten cellen. Allereerst de lichtgevoelige
cellen. Die zetten licht om in elektrische
impulsen die naar de hersenen gaan.
Daarnaast zijn er de bipolaire cellen. Die
hebben meer een organiserende functie bij
de verwerking van het lichtsignaal. Bij de
mensen met een erfelijke netvliesafwijking
zagen we vaker aandoeningen van
bipolaire cellen. Als we de scherpte van
het oog willen veranderen, zullen we dus
waarschijnlijk moeten proberen de werking
van bipolaire cellen te beïnvloeden.”
24
Broers, zussen, kinderen
APOE4 is een gen-variant en dus erfelijk. Als
promotieonderzoeker achterhaalde Klaver ook
op andere manieren dat MD genetisch bepaald is. Ze zegt: “Broers, zussen en kinderen
van ERGO-deelnemers met MD bleken vier
keer zoveel kans te maken de oogziekte ook te
hebben of te ontwikkelen als de eerstegraadsfamilieleden van ERGO-deelnemers zonder
MD. Dat heeft lang niet alleen te maken met
APOE. Dankzij samenwerking tussen ERGO
en andere grote bevolkingsonderzoeken elders
in de wereld weten we inmiddels dat ruim
veertig andere genen een rol spelen bij het al
dan niet ontstaan van MD. Vijf genen hebben
de grootste invloed. Eén is heel beschermend
tegen MD en vier zijn behoorlijk risicovol.
APOE4 hoort overigens niet bij deze belangrijke spelers.”
De vraag is: moet iemand met een hoog erfelijk risicoprofiel berusten in zijn lot en het
moment afwachten waarop hij blind wordt?
Klaver vertelt dat de gang van zaken tot een
bepaalde hoogte kan worden beïnvloed. “Je
kunt het risico tot wel dertig procent weg-eten
als je tijdig begint met een dieet dat veel antioxidanten bevat. Uit de Rotterdamse studie is
gebleken dat er duidelijk positieve gevolgen
zijn na tien tot vijftien jaar. Wekelijks eet je dan
‘Risico op ernstige macula
degeneratie is weg te eten’
twee keer vette vis, zoals makreel, zalm, tonijn
of sardientjes. En elke dag nuttig je 200 gram
fruit en 200 gram groente. Eet vooral groene
bladgroenten: spinazie, broccoli, boerenkool
et cetera. In deze groenten bevindt zich een
antioxidant met de naam luteïne. Daarvan
maak je macula-pigment: een beschermende
factor in je netvlies.”
Stoppen met roken
Dit dieet is sowieso goed voor iedereen, dus
ook voor mensen zonder een hoog risico op
ernstige MD. Klaver: “Maar slechts 3,5% van
de ERGO-deelnemers blijkt voldoende vette
vis, groente en fruit te eten. Het is voor iedereen, dus zowel patiënten als gezonde mensen
die later mogelijk patiënt worden, belangrijk
te weten dat je ontwikkelingen deels zelf kan
beïnvloeden met gezond eetgedrag. Stoppen
met roken is ook een nuttige stap om de kans
op MD te verkleinen.”
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Ziekte voorspellen met
genetisch onderzoek
Het lab van prof. dr. André
Uitterlinden heeft er
wereldfaam mee verworven:
publicaties over variaties in het
DNA waarbij het risico op een
bepaalde ziekte is verhoogd of
juist verlaagd. Maar wat heeft
een individu daaraan?
Gelukkig
huwelijk
“Op dit moment nog niet zoveel”, erkent Uitterlinden. “Wij verrichten onze onderzoeken
onder grote aantallen personen. Binnen de
ERGO-populatie bijvoorbeeld. We weten
daardoor dat de ene volgorde in het DNA leidt
tot een verhoogd risico op bijvoorbeeld een
oogziekte of osteoporose (botontkalking, red.),
terwijl een andere DNA-variatie juist een beschermend effect heeft. Maar de effecten per
DNA-variatie zijn doorgaans klein en mensen
kennen hun persoonlijke DNA-volgorde niet.
Dat maakt het belang van de vondsten voor
het individu inderdaad nog beperkt.
Verhoogd risico,
wat betekent dat?
Prof. dr. André Uitterlinden: “Stel, we speuren naar
variaties in het genetisch materiaal van alle 15.000
deelnemers aan de ERGO-studie. De grootste groep,
laten we zeggen 10.000 mensen, heeft DNA-volgorde
A. Een kleinere groep van 4.000 mensen heeft variatie
B en de overige 1.000 mensen hebben variatie C. In
de totale groep komen breuken van de heup voor bij
drie op de honderd mensen (3%). Bij de grootste groep
(variant A) zie je hetzelfde percentage. Bij variant
B ligt dat aantal een stuk lager: slechts één op de
honderd (1%), maar bij variant C zijn dat er zes op de
honderd (6%). Mensen met variant B hebben dus een
verlaagd risico en mensen met variant C een verhoogd
risico op het krijgen van een heupfractuur.”
Monitor • oktober 2015
25
Door technologische vooruitgang en samenwerking kunnen
we ons inzicht vergroten. Op dit moment kijken we naar een
miljoen DNA-variaties, maar over een tijdje zijn dat er tien
miljoen of zelfs honderd miljoen. Het is zelfs mogelijk om
de volgorde van ál het DNA te bepalen. Door die enorme
hoeveelheid informatie worden we steeds beter in het identificeren van de genetische factoren die het ontstaan van
ziekten beïnvloeden. Dat doen we al jarenlang samen met
vele tientallen instituten over heel de wereld. Dankzij de
grote aantallen zijn onze data heel betrouwbaar.”
Dus van iedereen moet de DNA-volgorde worden
bepaald?
“Nee, zeker niet nu. Niet alleen is dat bijzonder kostbaar, het
is bovendien onzinnig. Je krijgt een berg aan informatie waar
we nog niets mee aan kunnen. Bij deelnemers aan ERGO ligt
Geen windeieren
Het werk van prof. dr. André Uitterlinden is verweven met ERGO. “Zelfs op
twee manieren”, zegt hij. “Een belangrijke onderzoekslijn van mijn lab is
gericht op het bewegingsapparaat (de spieren en gewrichten). Denk aan
ziekten als artrose, waarbij de gewrichten zijn versleten, of osteoporose,
waarbij de botten broos worden. Een ander aspect van ons werk is
‘genomics’, de studie naar genetische variaties in het DNA.”
Vooral het laatstgenoemde onderdeel heeft tal van wetenschappelijke
successen opgeleverd. Uitterlinden haalde diverse grote geldstromen
binnen en hij en zijn medewerkers publiceerden in tal van vooraanstaande
wetenschappelijke tijdschriften, zoals Nature, Science, the New England
Journal of Medicine en Nature Genetics. Uitterlinden: “Ik mag wel stellen
dat er sprake is van een gelukkig huwelijk tussen ERGO en ons genetisch
onderzoek. Het heeft zeker geen windeieren gelegd.”
26
dat anders. We weten van iedereen die bij aanvang van de
studie in 1990 ging deelnemen hoe oud die persoon is geworden, wat - ingeval van overlijden - de doodsoorzaak was
en welke ziekten daaraan voorafgingen. Juist omdat we over
al die gegevens beschikken, is het binnen die onderzoeksgroep wél zinvol om de complete genetische informatie te
kennen. Bij de ERGO-deelnemers kunnen we immers zoeken naar verbanden tussen DNA-volgorde en ziekten. Bij de
totale bevolking is dat onmogelijk.”
Kleven er bezwaren aan het vergaren van al die
informatie?
“Soms leveren die analyses mogelijk verontrustende gegevens op. Een voorbeeld: van bepaalde variaties in de BRCA1en BRCA2-genen is bekend dat zij een sterk verhoogd risico
op borstkanker veroorzaken. In Nederland is er een beperkt
aantal families met die BRCA1- of BRCA2-variaties. Nu zien
wij tijdens onze genetische analyses ándere variaties in die
BRCA1- en BRCA2-genen, die mogelijk óók een verhoogd risico of borstkanker veroorzaken. Ik zeg met nadruk mogelijk,
want óf dat zo is, weten we nog niet. Dus wat doen we met
die informatie? Moeten we de mensen met zo’n variatie op
de hoogte brengen? Ik denk van niet. We zadelen die mensen
dan op met een last, zonder dat we weten of dat terecht is en
of we er iets tegen kunnen doen. Dat is ook de standaardprocedure bij ERGO: we rapporteren pas aan individuele deelnemers over een ziekte of een verhoogd risico als er daadwerkelijk iets tegen te doen is.”
Is er veel veranderd in de aanpak van het onderzoek?
“In het begin van ERGO werden alleen kleinere studies verricht: we bestudeerden de DNA-variaties in honderd mensen met een bepaalde ziekte en vergeleken die gegevens
met het DNA van honderd gezonde deelnemers. En zo werd
dat door andere onderzoekers ook gedaan. Er ontstond
Goudmijn
Tijdens een symposium sprak
prof. dr. André Uitterlinden een
Amerikaanse collega. “Biobanking
is a waste of time and money”,
beweerde die stellig. “Het wordt
alleen maar opgeslagen, maar
niemand maakt er gebruik van. Van
alle biobanken ter wereld wordt
slechts 5% gebruikt.”
Uitterlinden: “Hij had voor een deel
gelijk. Veel onderzoekers zijn bezig
om enorme collecties aan samples
aan te leggen om daar ooit iets mee
te gaan doen. Ze hebben alleen
nog geen idee wat. Dan wordt het
verzamelen om te verzamelen.
ERGO gebruikt álle monsters.
Natuurlijk zijn we zeer zorgvuldig
met de bepalingen die we wel of
niet doen. Maar lang opslaan heeft
inderdaad geen zin. Sterker nog:
er treedt afbraak op aan het DNA,
het RNA, de eiwitten… zelfs in
de samples die bij tachtig graden
Celsius onder nul worden bewaard.
Maar zoals wij onze biobank
gebruiken, is het een goudmijn.”
een lappendeken van stukjes informatie. Inmiddels weten
we dat we veel beter de complete verzameling van DNAmonsters van alle ERGO-deelnemers kunnen onderzoeken,
omdat de gegevens uit dat onderzoek vanwege de grotere
aantallen veel betrouwbaarder zijn, en bovendien ook informatief zijn voor het onderzoek naar de relatie met andere
aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten of osteoporose.
Mijn laboratorium heeft in 2000 om die reden een genomics faciliteit opgericht: de Human Genotyping Facility,
HuGe-F (www.glimdna.org). Hier kunnen wij en andere
onderzoekers goed en goedkoop DNA of RNA laten analyseren. Het is een groot succes, met vele klanten uit het
Erasmus MC, maar ook daarbuiten. ”
Waar liggen nu de wetenschappelijke uitdagingen?
“De meest actuele tak van onderzoek waar we ons op richten, heet dynamic genomics, ook wel functional genomics.
We kijken dan naar veranderingen die aan het DNA plaatsvinden. Methylering, bijvoorbeeld, waardoor de structuur
en activiteit van genen in het DNA veranderen. We kijken
Monitor • oktober 2015
naar de DNA-monsters die in de loop der tijd bij deelnemers aan ERGO of Generation R zijn afgenomen. In die
laatstgenoemde studie is bij kinderen direct na de geboorte
DNA verzameld en vijf jaar later opnieuw. Is in die periode
de methylering van het DNA veranderd? Het antwoord is
‘ja’. Welke factoren spelen een rol bij dat proces? Dat zijn
we nu aan het onderzoeken. Maar we weten dat voeding en
leefstijl een rol spelen. Er is bijvoorbeeld al aangetoond dat
rokers een ander methyleringspatroon van het DNA hebben dan niet-rokers. Ook bij mensen die zijn gestopt met
roken, blijf je die veranderingen waarnemen. De effecten
op het DNA kunnen dus langdurig zijn.
De genen in het DNA coderen voor eiwitten. De productie
daarvan verloopt via RNA. En ook daar storten we ons op.
We bestuderen de verschillen in RNA bij mensen met de
diverse DNA-variaties. Leiden die verschillen in DNA-sequenties ook tot ander RNA? Voorlopig kijken we nog niet
naar de eiwitten die daaruit gevormd worden. Hoe verder je
afgaat van het DNA, hoe complexer en variabeler het wordt.
Dat maakt uitslagen van eiwit-analyse moeilijker te interpreteren. Maar voorlopig hebben we onze handen meer
dan vol aan DNA en RNA.
Een heel nieuwe bron van variatie is het zogenaamde ‘microbioom’. Dat zijn alle bacteriën, virussen, schimmels en
eencelligen die in en op ons lichaam leven. En dat zijn er
heel veel: honderd keer meer dan wij lichaamscellen hebben! Met de nieuwe DNA sequencing-technieken bestuderen we die momenteel in poep van deelnemers aan ERGO
en Generation R (onderzoek naar de groei, ontwikkeling
en gezondheid van 10.000 kinderen in Rotterdam, red.).
We denken dat de samenstelling van het microbioom een
afspiegeling is van iemands gezondheid.”
27
Steeds minder sterfte
vanwege hart- en vaatziekten
Volop
winstkansen
Stel, twee vijftigers voelen zich kerngezond. Toch
zal er één over tien tot vijftien jaar waarschijnlijk
een hart- of vaatziekte krijgen als hij vanaf nu niet
wordt behandeld tegen hoge bloeddruk of een
teveel aan cholesterol. Wie van hen is dat? Maarten
Leening wil potentiële slachtoffers identificeren en
voor een hartaandoening behoeden.
28
Tekst Gerben Stolk
"D
“De cardiologie heeft in de afgelopen tientallen jaren
gigantische stappen gemaakt in de behandeling van harten vaatziekten in het algemeen en van het hartinfarct in
het bijzonder. Maar het is wel behandeling op een moment
dat het kwaad eigenlijk al is geschied. Ik zie soms patiënten
bij wie zóveel leed had kunnen worden voorkomen als een
aantal jaren geleden was nagedacht over preventie van
hart- of vaatziekten. Ze hadden dan misschien nooit cardiologische zorg hoeven krijgen.”
Dat zegt Maarten Leening. Hij is arts in opleiding tot cardioloog, maar opmerkelijk genoeg droomt hij er tegelijkertijd van dit vak overbodig te maken. Daaraan probeert hij
vooral bij te dragen in een andere hoedanigheid: die van
cardiovasculair epidemioloog.
Nuancerend: “Hoe mooi het onderzoek ook is dat we verrichten naar preventie van hart- en vaatziekten, ik ben
me er terdege van bewust dat het een utopie is dat nooit
iemand meer een dergelijke aandoening krijgt en moet
worden geholpen door een cardioloog. Maar inderdaad: er
is nog wel veel winst te behalen, er is nog rek in overleving,
en ik denk dat je de grootste stappen kunt maken door het
probleem an sich te voorkomen. Vandaar mijn bezieling
voor preventie. Binnen die setting vindt ERGO plaats: geen
nieuwe pillen testen bij zieke mensen, maar in een algemene groep onderzoek verrichten naar: wat maakt dat iemand
gezond blijft of ziek wordt?”
Eerste vruchten
Het hangt deels van uw erfelijke aanleg af of u een hartof vaatziekte zult krijgen. Mede dankzij afgenomen bloed
bij ERGO-deelnemers is al van vele genen vastgesteld
dat ze een rol spelen bij het ontstaan hiervan. Denk aan
genen die bijdragen aan een bovengemiddelde bloeddruk
of te hoog cholesterolgehalte.
Cardiovasculair epidemioloog Maarten Leening: “Voor zover
we nu weten zijn er honderden genen betrokken bij de
ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Maar het moeten er nog
veel meer zijn. Die zijn nog niet ontdekt.”
Wat is de waarde van dergelijke vondsten? Leening: “Je ziet
nu, vaak vele jaren na de ontdekking, dat vanuit laboratoria
de eerste medicijnen beginnen te verschijnen die aangrijpen
op specifieke lichaamsmechanismen en -systemen die worden
beïnvloed door de gevonden genen. De kiem daarvoor is gelegd
met grote bevolkingsonderzoeken als ERGO.”
Monitor • oktober 2015
29
‘Met behandeling
vóór het ontstaan
van de aandoening
is veel leed te
voorkomen’
30
Dalende lijn doortrekken
Hart- en vaatziekten vormen in ons land de belangrijkste
oorzaak van overlijden. Gelukkig neemt het percentage
al een tijd af. Leening wil de dalende lijn zo ver mogelijk
doortrekken. Hij zegt: “De grootste golf aan hartinfarcten
en -ziekten was in de jaren zestig en zeventig. Daarna is een
drastische daling opgetreden in het aantal sterfgevallen
hieraan. Dat is te danken aan de combinatie van een betere
behandelingen en primaire preventie. Bij het eerste kun je
onder meer denken aan betere hartchirurgische zorg op de
intensive care en de hartkatheterisatiekamers, zoals je die
vindt in het Erasmus MC. En primaire preventie betekent
dat we ervoor zorgen dat minder mensen roken en ongezond eten, dat ze bewuster leven en dat we hoge bloeddruk
en cholesterol behandelen.”
Volgens Leening kan vooral sterfte op jonge leeftijd nog
flink worden beperkt. Hij legt uit: “Vroeger was de typische
patiënt met een hartinfarct een 45- tot 50-jarige man die
rookte en een hoge bloeddruk had. Tegenwoordig is het
gemiddelde slachtoffer misschien al een 70-jarige. Ik heb
goede hoop dat we niet alleen het aantal hartinfarcten
kunnen terugbrengen, maar ook steeds verder het moment
ervan kunnen uitstellen. Dat is kenmerkend voor ERGO:
mensen langer laten leven én mensen langer gezond laten leven, dus met een minder lange periode van ziekte.
Veel mensen die de keuze zouden krijgen om ofwel na
jarenlange aandoeningen en bijbehorende ongemakken
Vroeg in beeld
Belangrijke kennis uit ERGO: onderzoekers en artsen kunnen bij gezonde
mensen in een vroeg stadium hart- en
vaatziekten zien aankomen door onder
meer beelden te maken van hart en
bloedvaten. En dat draagt weer bij aan
de beslissing of iemand al dan niet
vanaf nu wordt behandeld om een
aandoening over een aantal jaren te
voorkomen.
Cardiovasculair epidemioloog Maarten
Leening vertelt dat in ERGO onder meer
CT-scans zijn gemaakt van het hart. “Dat
heeft ons duidelijk gemaakt dat ruim 90%
van de deelnemers aderverkalking heeft,
zeker op hogere leeftijd. De mate varieert
enorm: bij de ene is het minimaal en bij de
andere zijn de vaten compleet verkalkt.
Soms leren beeldvormende technieken
je iets dat je niet had verwacht. Dan is
uit ander onderzoek naar voren gekomen
dat iemand geen hoge bloeddruk, hoog
cholesterolgehalte en diabetes heeft,
zodat je zou kunnen denken dat vroege
preventie niet nodig is. Maar vervolgens
blijkt uit de CT-scan dat er uitgebreide
aderverkalking is en dat die persoon
wel degelijk baat heeft bij preventie.
De conclusie: beeldvorming van de
bloedvaten en het hart kan helpen bij het
herkennen van hart- en vaatziekten in
voorloperstadium.”
Monitor • oktober 2015
honderd te worden of relatief gezond negentig te worden
en dan na een kort ziekbed te overlijden, zullen denk ik dat
laatste willen.”
Meest baat
Hoe identificeert de huisarts of de medisch specialist in
het ziekenhuis de personen die het grootste risico lopen op
een hart- of vaatziekte? Wat wordt de zorgverlener wijzer
als hij kijkt naar de combinatie van onder meer geslacht,
leeftijd, leefstijl, bloeddruk, cholesterolgehalte, eventueel
rookgedrag, mogelijke diabetes en soms ook het aantal
familieleden met een hart- of vaataandoening? En als de
uitkomst aanleiding is tot een vroegtijdige behandeling,
zoals medicijnen die de bloeddruk verlagen of het hoge
cholesterolgehalte tegengaan, wie zal dan het meest baat
hebben bij deze maatregelen om aderverkalking te voorkomen? Dit zijn vragen waarover Leening zich buigt.
Hij zegt: “We weten allemaal dat we gezond moeten eten,
niet moeten roken en op ons gewicht moeten letten. En
iedere dokter weet dat hij tegen een rokende patiënt moet
zeggen: stop er mee, het is ongezond. Maar iedere dokter
voelt ook aan dat hij bij sommige mensen harder moet
pushen, omdat het bij die persoon écht tot problemen gaat
leiden en bij een ander minder. Dat geldt ook voor gezonde
voeding en afvallen. Ik streef ernaar dat we gerichter preventie gaan doen, dat we weten bij wie je de meeste winst
zult behalen. Bij wie is er bijvoorbeeld extra aandacht
Weinig belasting
Leening prijst zich gelukkig met de
schat aan ervaring die binnen ERGO is
opgedaan met beeldvormende technieken
bij gezonde mensen. Hij zegt: “Op zich
is dat al een hele studie: hoe meet je
aderverkalking en hoe breng je dat
mooi in beeld zonder dat je ingrijpend
onderzoek verricht zoals je doet bij zieke
mensen in het ziekenhuis? Zeker bij een
bevolkingsonderzoek, zoals ERGO, streef je
naar zo weinig mogelijk belasting.”
Welke beeldvormende technieken zijn
binnen ERGO beproefd om voortijdig zicht
te krijgen op de ontwikkeling van harten vaatziekten? Leening: “Begin jaren
negentig is al begonnen met echo’s van
de bloedvaten in de hals. Je kunt dan de
dikte van de wanden van de bloedvaten
meten. En rond het jaar 2000 zijn CTscans gemaakt van het hart en de grote
bloedvaten in de borstkas. Ook hier was
het doel nauwkeurig verkalking in de vaten
op te meten. Dat waren CT-scans waarbij
geen contrastmiddelen werden ingezet
(die kunnen soms leiden tot bijwerkingen,
red.) en slechts een heel lage dosis straling
werd gebruikt, zodat de ERGO-deelnemers
nauwelijks belasting ondervonden.”
Voorstadia ziekte
Later is een MRI-scanner geplaatst in het
ERGO-onderzoekscentrum in Ommoord.
Leening: “Ik heb een jaar lang MRI-scans
van de halsslagader mogen maken bij
deelnemers. Daarbij gebruikten we
magnetisme, er kwam geen straling aan
te pas. Nog gedetailleerder dan met de
echo konden we bij deelnemers bekijken
hoe de wanden van hun halsslagaderen
waren opgebouwd. Was er sprake van
aderverkalking? De meeste ERGOdeelnemers zijn bij hun eerste bezoek in
principe gezond en hebben dan dus geen
hart- of vaatziekte. Maar in een later
moment van hun leven kunnen ze wel zo’n
aandoening ontwikkelen. Aan de hand
van eerder gemaakte beelden kunnen wij
dan beoordelen hoe de voorstadia van
hun ziekte eruitzagen. Die kennis moet
ons helpen eerder een hart- of vaatziekte
te zien aankomen bij gezonde mensen
en te achterhalen hoe aderverkalking
zich ontwikkelt. Welke vormen van
aderverkalking hangen samen met
problemen in de toekomst? Daar hopen we
meer inzicht in te krijgen.”
Nog mooier
Leening hoopt een volgende stap te
zetten binnen ERGO. Na echo’s en MRIscans van halsslagaders en CT-scans
van het hart, zou hij ook MRI-scans van
het hart willen maken. Hij zegt: “Dan
kun je hart- en bloedvaten nóg mooier
in beeld krijgen. Je ziet dan heel kleine
verschillen tussen deelnemers. Denk aan
een licht onderscheid in de pompfunctie
van het hart bij een klein aantal personen
ten opzichte van het merendeel van de
deelnemers. Op dit moment hoeft dat
verschil niet kwalijk te zijn, maar misschien
heeft het wel betekenis voor de situatie
over tien jaar.”
31
Kippenvel
Een onderzoeker is ook maar een mens, en dus kan het tijdens het
interview zomaar gebeuren dat in een gloedvol betoog kippenvel ontstaat op de armen van cardiovasculair epidemioloog Maarten Leening.
Dat voltrekt zich na de vraag of hij de ERGO-deelnemers dankbaar is.
Leening: “Het is voor ons onderzoek cruciaal dat 15.000 Rotterdammers de
tijd en moeite nemen of hebben genomen om bij ons langs te komen, zonder
dat daar iets tegenover staat. Van alle uitgenodigden doet ruim zeventig
procent mee, inclusief mensen in verpleeg- en verzorgingshuizen. Er zijn
deelnemers die vanwege hun hoge leeftijd bij wijze van spreken op hun
tandvlees naar het ERGO-onderzoekscentrum komen. Dat is zó dankbaar.
Vergeet niet: we maken de deelnemers niet alleen mee wanneer ze fit
genoeg zijn om zich in het onderzoekscentrum te melden, maar ze delen via
medische dossiers van hun huisarts of apotheker met ons ook de momenten
waarop het minder goed met ze gaat.”
Dan krijgt Leening kippenvel: “Uiteindelijk is ons onderzoek ook mogelijk
dankzij de duizenden ERGO-deelnemers die in de afgelopen 25 jaar zijn
getroffen door een hart- of vaatziekte en daar soms zelfs aan overleden. Zij
hebben ons hun gegevens laten gebruiken om dergelijk leed in de toekomst
bij anderen te voorkomen.”
nodig voor hoog cholesterol en hoge bloeddruk? Dit zijn
zaken die je alleen maar kunt bestuderen bij gezonde
mensen, bij personen die nog geen hartaandoeningen
hebben, zoals in ERGO.”
Antwoorden
Vragen zijn er dus genoeg. Heeft Leening ook al antwoorden? Waarschijnlijk promoveert hij begin volgend jaar
op onderzoek dat hij onder meer heeft verricht bij 9.000
ERGO-deelnemers van 55 jaar en ouder. Een aantal resultaten bereikte in de afgelopen periode al de kolommen van
wetenschappelijke tijdschriften.
In het oog springt dat veel ERGO-deelnemers ooit een
hart- of vaatziekte krijgen. Leening stelt een vraag: “Hoeveel gezonde 55-jarigen denk je dat dit later in hun leven
overkomt? Veel mensen schrikken van het antwoord: twee
32
op drie. Gelukkig hoeft dit niet fataal te zijn, de kans op
overlijden is ongeveer 30%. Bij sommige mensen wordt de
ziekte zelfs vroeg vastgesteld en zijn er dankzij een tijdige
behandeling geen verdere gevolgen. Maar anderen staat
een langdurige behandeling te wachten. Of ze raken invalide vanwege bijvoorbeeld een herseninfarct.”
Opvallend is ook Leenings bevinding dat er in ERGO uiteindelijk onder vrouwen even vaak hart- en vaatziekten
zijn als bij mannen. Hij vertelt: “Lange tijd is gedacht dat
hart- en vaatziekten meer een mannenprobleem vormden.
Ons onderzoek heeft mede bijgedragen aan aanpassing van
dat beeld. Mannen krijgen weliswaar op jongere leeftijd een
hart- en vaatziekte, gemiddeld rond hun 72e, maar vrouwen
maken later een inhaalslag omdat zij over het algemeen
langer leven. Zij worden gemiddeld rond hun 76e getroffen.”
ERGO heeft ook geleerd dat een slachtoffer van een hartinfarct gemiddeld genomen jonger is dan degenen die worden getroffen door een herseninfarct, ofwel een beroerte,
of door hartfalen, wat betekent dat de pompfunctie van
het hart niet langer voldoende is. Leening: “Deze trend is
hetzelfde bij mannen als bij vrouwen, maar mannen lopen
in alle gevallen een aantal jaren voor.”
Boodschap artsen
Leenings hoofdboodschap is gericht tot artsen: “Preventie
zit nog niet bij iedere dokter in het systeem. Ik zou willen
dat er laagdrempeliger nagedacht wordt over preventieve
behandelingen en adviezen over leefstijl. Besef dat preventie van hart- en vaatziekten niet alleen mogelijk is bij
mensen met overwicht, die roken, diabetes hebben en bij
wie veel familieleden al een hart- of vaatziekte hebben.
Primaire preventie is goed voor zowel jongeren als ouderen, en het levert op de lange termijn de grootste winst op
bij de eerste groep.”
Monitor • oktober 2015
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Beeld Helen van Vliet
Lof der
Geneeskunst
Het Erasmus MC organiseert het jaarlijks evenement Lof
der Geneeskunst om te laten zien dat wetenschappelijk
onderzoek de drijvende kracht is achter vooruitgang in
de gezondheidszorg. Het thema ditmaal: ‘Dementie – De
verwarring voorbij’.
De lezingen werden verzorgd door Richard Mayeux en Cornelia van Duijn.
Het publiek in De Doelen bestond uit
vrienden, relaties, studenten, patiënten en medewerkers van het Erasmus
MC die één ding gemeen hebben:
hun interesse voor ontwikkelingen in
medisch onderzoek.
33
Aanwijzingen Alzheimer
zoeken in het bloed
Wat breekt ons
brein?
Prof. dr. Cornelia van Duijn houdt van intellectuele
uitdagingen. “De genetische puzzel is het mooiste wat
er is”, zegt ze. “Dat is de blauwdruk van het leven. Je
kunt erin lezen wat er mis kan gaan. En je kunt eruit
destilleren hoe je moet ingrijpen om dat te voorkomen.”
De spreker van Lof der Geneeskunst is als
hoogleraar Genetische Epidemiologie verbonden aan het Erasmus MC. Ze speurt voornamelijk naar de verbanden tussen de codes
in het DNA en de ziekte van Alzheimer. Van
Duijn: “Alzheimer is een complexe ziekte. Dat
wil zeggen dat er niet één oorzaak is, maar een
hele verzameling. Vanwege die grote complexiteit is onderzoek binnen een grote groep
mensen noodzakelijk. Daarom is het Erasmus
Rotterdam Gezondheid Onderzoek (ERGO)
ook zo waardevol: door de grote hoeveelheid
waarnemingen kan worden aangetoond of een
bepaalde genetische variatie bijdraagt aan de
ziekte of niet.”
Twee fouten
Volgens Van Duijn zijn bij onderzoek naar
de ziekte van Alzheimer in het verleden twee
fouten gemaakt. “We zijn er allereerst veel te
lang vanuit gegaan dat er slechts één oorzaak
voor de ziekte is: een teveel van amyloid-bèta.
Door een mutatie, een afwijking in de genetische code, wordt te veel van het amyloid-eiwit
geproduceerd en dat veroorzaakt plaques in
de hersenen. De opeenhoping van dat eiwit
beschadigt de cellen en dat leidt uiteindelijk
tot geheugenproblemen. We weten nu dat die
34
mutatie maar heel weinig voorkomt. Bij de
meeste patiënten ontstaat de ziekte juist door
een samenspel van genetische invloeden en
omgevingsfactoren.
Tweede fout betreft de behandeling. Uit proefdierstudies bleek dat de geheugenklachten
verminderden door vaccinatie tegen het amyloid-eiwit. Door de vaccinatie gaat het lichaam
amyloid herkennen als lichaamsvreemd en
ruimt dit op. Bij genetisch gemanipuleerde
muizen die te veel amyloid aanmaken werkte
dat goed, maar bij de meeste patiënten niet:
hun primaire probleem is niet de overproductie van amyloid.”
Schadelijk
Bij de ziekte van Alzheimer speelt de genetische achtergrond een belangrijke rol: de helft
van de patiënten heeft een familielid met
dezelfde aandoening. Het opstapelen van een
eiwit tussen de hersencellen wordt als een
van de belangrijkste oorzaken beschouwd.
Het gaat om amyloid-bèta, dat uit een groter
eiwit, amyloid precursor proteïne (APP), wordt
gevormd. Er zijn twee varianten van amyloidbèta: amyloid-bèta 40 en 42. Die laatste variant
is de meest schadelijke, omdat hij eerder plaques in de hersenen vormt.
Bij een klein deel van de patiënten met Alzheimer komt een DNA-afwijking voor die leidt
tot een verhoogde aanmaak van amyloid-bèta.
Bij de meeste patiënten is de hoeveelheid van
de schadelijke amyloid-bèta 42 variant in de
hersenen verhoogd om een andere reden: de
ophoping ontstaat als gevolg van een groot
aantal veranderingen in het DNA die in verMonitor • oktober 2015
schillende combinaties tot de ziekte leiden.
Een niet goed functionerend eiwitmetabolisme, vetmetabolisme of immuunsysteem liggen
eraan ten grondslag.
Belang
“Genetische onderzoek naar het effect van
APP-mutaties heeft wél een belangrijke voorspeller van de ziekte van Alzheimer opgeleverd”, zegt Van Duijn. “De verhouding van
amyloid-bèta 42 / 40 in de hersenvloeistof. Op
basis van die 42 / 40-verhouding, kunnen we
bij iemand die ernstig vergeetachtig is voorspellen of hij of zij de ziekte van Alzheimer aan
het ontwikkelen is: hoe hoger de hoeveelheid
amyloid-bèta 42, hoe hoger het risico op Alzheimer. Het is waar: tot op heden kunnen we
vervolgens weinig doen om het ziekteproces
te stoppen. Steeds meer mensen willen desalniettemin weten óf ze Alzheimer aan het ontwikkelen zijn. Dat is hun goed recht, anderen
hebben daar niets over te zeggen. Een tweede
en wellicht het belangrijkste argument om de
42 / 40-meting uit te voeren, is dat het de mogelijkheid biedt om het leven te plannen. Als
je weet dat je drager bent van de gen-mutatie,
kun je bijvoorbeeld overwegen om eerder je
huis te verkopen en op tijd op zoek te gaan
naar een aanleunwoning.”
Uitdaging
“Behalve de effecten van amyloid-bèta spelen ook de kwaliteit van de bloedvaten en
de regulering van de bloedsuikerspiegel een
belangrijke rol in het ontstaan van dementie.
Diabetes en hart- en vaatproblemen, zoals
atherosclerose, waarbij plaques van lipiden
(vetten, red.) de vaatwand aantasten, of hoge
Medical Delta is het
samenwerkingsverband tussen
Erasmus MC, Erasmus Universiteit
Rotterdam, TU Delft, Leids Universitair
Medisch Centrum (LUMC) en
Universiteit Leiden.
bloeddruk, verhogen het risico op Alzheimer.
Dat zijn belangrijke bevindingen uit populatiestudies die ons kunnen leiden naar nieuwe
wegen om de ziekte te voorkomen. Maar als je
naar de genen kijkt die horen bij een verhoogd
risico op Alzheimer, dan zien we die diabetesen hart- en vaat-risico-genen vreemd genoeg
niet terug. Dat is voor genetisch-epidemiologen een lastige keuze - geloven we de genetica
of de epidemiologie? - en een enorme wetenschappelijke uitdaging.”
Vetten
“Ik denk dat een sub-fractie van de lipiden, de
vetten, een belangrijke rol speelt, niet zozeer
cholesterol dat we aanpakken voor de preventie van hart- en vaatziekten. Binnen Medical
Delta (zie Kader) werken we samen met prof.
dr. Thomas Hankemeier van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). We richten
onze pijlen op metabolomics: we inventariseren de aanwezigheid van eiwitten en vetten in het bloed van de ERGO-deelnemers.
Van diezelfde mensen hebben we genetische
informatie verzameld. Door de genetische
informatie en metabolomics-data aan elkaar
te koppelen, hopen we een factor te vinden
die én gerelateerd is aan de problemen in de
bloedvaten én aan dementie. Het uiteindelijk
doel: het vinden van stoffen in het bloed die
de ziekte van Alzheimer kunnen voorspellen.
Daarover wordt in de wetenschappelijke wereld veel discussie gevoerd. Mijn stelling: áls er
verband is tussen hart- en vaataandoeningen
en Alzheimer, dan moet er ook een hart- en
vaataandoeningen-gerelateerde biomarker
voor de ziekte zijn.
De metabolomics-studies zie ik als een grote
uitdaging. We zitten nu met (bio)chemici
om de tafel en samen gaan we de diepte in.
De analyses die we met onze data uitvoeren,
vereisen extreem krachtige computers. (Lachend:) Het is niet te hopen dat er weer een
nieuw Higgs-deeltje wordt gevonden, want de
analisten in de kwantummechanica maken
gebruik van dezelfde computers, en dan staan
wij in de wacht.”
Chip
“Er zijn veel genmutaties bekend die het risico
op Alzheimer slechts beperkt verhogen. Maar
het is goed denkbaar dat het totale risico door
een combinatie van die genmutaties aanzienlijk is. De risico’s tellen als het ware op. Het
is alleen ingewikkeld om dit soort additieve
effecten in bijvoorbeeld proefdieronderzoek
vast te stellen. We zijn daarom van plan om in
samenwerking met prof. dr. Steven Kushner,
hoogleraar Neurobiologische Psychiatrie binnen het Erasmus MC, stamcelonderzoek te
verrichten. We maken stamcellen uit het bloed
van mensen met Alzheimer die drager zijn van
verschillende verhoogd risico-mutaties. Dit
kunnen deelnemers zijn van het ERGO-onderzoek van wie we het genetische risico op Alz-
‘Ik verwacht dat
Alzheimer steeds later in
het leven zal ontstaan’
heimer nauwkeurig in kaart hebben gebracht.
Uit stamcellen van mensen met een hoog of
laag genetisch risico kunnen we in het laboratorium cellen laten ontstaan die in de hersenen
voorkomen: neuronen, astrocyten en gliacellen. Die cellen kunnen grootschalig worden
gekweekt. Het metabolisme (eiwitten en vetten) die de cellen in de kweekvloeistof afgeven,
kunnen we vervolgens identificeren. Door de
twee risicogroepen te vergelijken, hopen we inzicht te krijgen in wat er op celniveau misgaat
bij Alzheimer. Het is een elegante methode. We
hoeven de deelnemers van ERGO niet te belasten met vervelende onderzoeken.
In het Horizon 2020-programma (zie pagina
38, red.) hebben we subsidie gekregen voor de
volgende stap: het maken van een model voor
de hersenen en de bloedvaten. De neuronen,
35
astrocyten en gliacellen komen in het brein
door elkaar voor. Ze zullen met elkaar communiceren, elkaar beïnvloeden. Om dat proces
te bestuderen willen we die cellen ook samen
kweken. Organ-on-a-chip, wordt dat genoemd.
Hopelijk kunnen we met deze aanpak meer te
weten komen over het verlies van communicatie tussen de hersencellen bij patiënten met de
ziekte van Alzheimer.”
zekerheid vast te stellen. Dat kost ook veel geld.
Zó veel dat je dat als kleine onderzoeksgroep
of zelfs als land niet alleen kunt ophoesten.
Daarvoor is bundeling van krachten met andere
onderzoeksgroepen in binnen- en buitenland
noodzakelijk. Met prof. dr. Richard Mayeux (de
tweede spreker tijdens Lof der Geneeskunst,
red.) werken we samen aan het Alzheimer
Disease Sequencing Project (zie pag. 37.).”
Bundelen
“Samenwerking binnen grote consortia is essentieel”, zegt Van Duijn. “Complexe ziekten,
zoals Alzheimer, worden bepaald door een
scala aan factoren. Er zijn genetische factoren,
omgevingsfactoren, biologische factoren. Om
die te kunnen onderzoeken is de betrokkenheid van allerlei experts - genetici, epidemiologen, biochemici - vereist. En vanwege de
complexiteit zijn grote hoeveelheden metingen
noodzakelijk om de rol van die factoren met
Actief
“De meeste mensen die nu Alzheimer hebben komen uit de jaren dertig, ze zijn nu in de
tachtig. Dat is een groep die over het algemeen
laag is opgeleid. Veel mensen hebben alleen
maar de lagere school mogen volgen. Daarna
gingen ze aan het werk: de kassen in, sjouwen
op het land of in de haven. Die mensen hebben
de crisis en de oorlog meegemaakt. Zij hebben honger gekend. Dat begint te veranderen.
De babyboomers hebben geen voedselgebrek
meer meegemaakt en zijn veel hoger opgeleid.
Als je in je jeugd geen tekorten hebt gekend en
veel onderwijs hebt genoten, kun je op jonge
leeftijd veel synapsen (verbindingen tussen de
hersencellen, red.) aanleggen. Indien je door
de ziekte van Alzheimer evenveel synapsen
kwijtraakt als iemand die minder synapsen
heeft, zul je er minder last van hebben. Je kunt
de ziekte er niet mee voorkomen, maar je krijgt
de ziekte later. Er is sprake van een cognitieve
reserve. Ik ben daarom heel benieuwd hoe
Alzheimer zich bij de babyboomers gaat manifesteren. We worden gemiddeld steeds ouder.
Ik verwacht dan ook dat Alzheimer steeds later
in het leven zal ontstaan.”
Van Duijn erkent dat er nog weinig tegen de
ziekte gedaan kan worden. “Het is in elk geval
raadzaam actief te blijven. Dat verlaagt het
risico op Alzheimer. Fietsen en wandelen is
bijvoorbeeld heel gezond, ook voor het brein.
Het voorkomt onder meer aderverkalking.”
Codarts Rotterdam
Voor en na de Lof der Geneeskunst-lezingen traden studenten van
Codarts Rotterdam op met dans-, circus- en muziekuitvoeringen.
Dans
Derdejaars studenten Olivia Lecomte, Arno
Brys en Alex de Vries dansten Lamento della
Ninfa van choreograaf Stephen Shropshire.
Shropshire begon zijn opleiding aan de Juilliard School in New York. Hij danste bij het
American Repertory Ballet (Princeton) en bij
Galili Dance. Tot 2012 was Shropshire artistiek
directeur van Noord Nederlandse Dans. Muziek: Ane Brun, Lamento della Ninfa / Oh Love.
Dit werk creëerde Shropshire speciaal voor
Codarts.
Circus
Michael Zandl en Merri Heikkilä zijn derdejaars circusstudenten. Zandl komt uit Oostenrijk en Heikkilä uit Finland. In hun specialisatie objectmanipulatie focust Zandl zich op het
jongleren met hoeden en wandelstokken en
jongleert Heikkilä met kegels. Met hun unieke
en speelse manier van manipuleren creëren zij
een magische atmosfeer.
Muziek
De 21-jarige jazzzangeres Joia Lucia Rath
studeerde onlangs af bij Codarts. Met haar
warme stem en intense performance overtuigt
ze en neemt haar publiek mee in haar intieme
songs. Ze brengt muziek terug naar de puurste
vorm om zo dicht mogelijk bij haar luisteraar
36
te komen. Ze werd begeleid door gitarist Bas
van Holt.
Codarts is een in het hart van
Rotterdam gevestigde internationale
hogeschool die hoogwaardig
kunstvakonderwijs biedt op het
gebied van muziek, dans en circus.
De hogeschool telt ongeveer 1.000
studenten (met
50 nationaliteiten)
en circa 340
medewerkers.
www.codarts.nl
Richard Mayeux is hoogleraar Neurology,
Psychiatry & Epidemiology aan het Gertrude Sergievsky Center van de Columbia
University, New York.
Dertig genen verhogen Alzheimer-risico
Meneer Mayeux
wacht op antwoord
Waarom krijgen ouderen de
ziekte van Alzheimer? Die vraag
stelde prof. dr. Richard Mayeux,
de gastspreker van Lof der
Geneeskunst, zich zo’n dertig
jaar geleden. Hij weet nu meer
dan toen, maar het antwoord
kan hij nog niet geven.
“Rond 1980 begon ik bij het New York Presbytarian / Columbia University Medical Center
en concentreerde me vooral op de directe
omgeving van het ziekenhuis: het noordelijke
puntje van Manhattan. Dat wordt bevolkt
door een min of meer gesloten gemeenschap”,
vertelt Mayeux. “Er wonen voornamelijk
Afro-Amerikanen, hispanics uit het Caribisch
gebied, vooral uit de Dominicaanse Republiek
en Puerto Rico, en mensen die afstammen van
Europeanen. Via Medicare, (het sociale verzekeringsprogramma van de Amerikaanse overheid dat ervoor zorgt dat 65-plussers toegang
hebben tot een gezondheidsverzekering, red.),
hebben we iedereen per brief uitgenodigd om
aan ons onderzoek mee te doen. Zo’n 6.000
Monitor • oktober 2015
bewoners reageerden positief. Zij kregen een
lijst met vragen over hun gezondheid, dieet en
leefomstandigheden. We hadden gerekend op
een verband tussen een van die factoren en de
ziekte van Alzheimer, maar een echt overtuigende relatie hebben we niet gevonden.”
Niet universeel
“We zijn ons daarna meer gaan toeleggen op de
genetische factoren. In het begin van ons onderzoek werd door andere wetenschappers ontdekt dat een genetische variant van APOE het
risico op Alzheimer verhoogt.” APOE is een gen
dat de code bevat voor een eiwit dat betrokken
is bij het transport van vetten en een rol speelt
bij de uitgroei en bescherming van zenuwcellen. Mayeux: “We hebben deze variant, APOE4,
geanalyseerd in onze onderzoekspopulatie en
zagen dat de aanwezigheid van APOE4 voor
blanken wél een risicofactor inhield, maar niet
voor Afro-Amerikanen of hispanics. Met de ontdekking van APOE4 had men gedacht dé risicofactor gevonden te hebben, maar wij toonden
aan dat het geen universele Alzheimer-risicofactor is voor álle bevolkingsgroepen.”
Families
“We zijn vervolgens families gaan ‘verzamelen’ waarbinnen Alzheimer meerdere keren
voorkwam. Binnen die families zijn we op
zoek gegaan naar genetische variaties die een
rol zouden kunnen spelen in het ontstaan van
de ziekte. We kwamen op het spoor van een
stuk of dertig genen. Ze maken onderdeel uit
van drie belangrijke processen in het lichaam:
ontstekingsmechanismen, vetmetabolisme en
transportsystemen.”
Om meer data te verzamelen en daardoor meer
betrouwbare metingen te kunnen verrichten,
breidde Mayeux zijn onderzoekspopulatie uit
over de gehele Verenigde Staten. “We brachten
de gegevens bij elkaar van zo’n 1.600 families
waarbinnen Alzheimer vaker voorkomt. De
DNA-informatie en klinische gegevens werden
ter beschikking gesteld aan wetenschappers die
werkzaam zijn in het Alzheimer-onderzoek. Op
dit moment wordt ook het DNA van de nakomelingen van die 1.600 families onderzocht om
vast te stellen of zij de genetische variaties van
hun ouders hebben geërfd.”
Op maat
“Inmiddels zijn er samenwerkingsverbanden
met tientallen Alzheimer-centra in de Verenigde Staten en met wetenschappers en onderzoeksgroepen uit de hele wereld, onder wie
prof. dr. Cornelia van Duijn van het Erasmus
MC (zie pag. 34, red.)”, vertelt Mayeux. “Die
samenwerking is heel belangrijk omdat de hoeveelheid data wordt vergroot en we elkaars expertise maximaal kunnen benutten. Binnen het
Alzheimer Disease Sequencing Project speuren
we gezamenlijk naar genetische factoren waardoor mensen meer risico lopen op het krijgen
van de ziekte van Alzheimer, maar we kijken
ook naar factoren die juist een beschermend
effect kunnen hebben. Ik verwacht niet dat er
één verklaring is. Er zijn meerdere genetische
factoren die een rol spelen. Dat betekent ook
dat we niet kunnen volstaan met één enkele
behandeling. Net als bij hart- en vaatziekten
zullen we personalized therapy, behandeling op
maat, moeten toepassen. Overigens verwacht ik
niet dat we de ziekte kunnen genezen, wél dat
we met medicatie het risico kunnen terugdringen. Als we dat tijdens mijn leven voor elkaar
krijgen, ben ik heel tevreden. Dan hebben we
ons werk goed gedaan.”
Kijk naar de videoregistratie van
Lof der Geneeskunst:
www.erasmusmc.nl/lofdergeneeskunst
37
Tekst Linda van den Berg
Erasmus MC scoort hoog in EU-subsidieprogramma
Een gezond Europa
aan de horizon
De Erasmus MC-onderzoekers die een Horizon 2020-subsidie hebben gekregen, glimmen
van trots. “De concurrentie is moordend in dit subsidieprogramma”, vertelt prof. dr. Harry
de Koning. Met een totaalbudget van bijna 80 miljard euro is Horizon 2020 het grootste
Research & Innovation-programma van de EU ooit. Een aantal Rotterdamse winnaars aan
het woord: hoe gaan zij met dit geld de Europese gezondheidszorg verbeteren?
Wie? Prof. dr. Harry de Koning
(Maatschappelijke GezondheidsZorg)
Projectnaam: EU-TOPIA
Onderwerp: Bevolkingsonderzoek naar
kanker
Startdatum: September
Waar gaat uw Horizon 2020-project
over?
De Koning: “Wij gaan bevolkingsonderzoeken voor borst- darm- en baarmoederhalskanker onder de loep nemen. Jaarlijks
doden deze ziektes samen ongeveer 250.000
Europeanen. Bevolkingsonderzoek kan
elk jaar duizenden levens redden. Maar er
is een keerzijde: zulk onderzoek is duur.
Bovendien leidt bevolkingsonderzoek tot
overbehandeling. Daarmee bedoel ik dat er
regelmatig tumoren worden ontdekt die zó
langzaam groeien dat patiënten er tijdens
hun leven nooit last van zouden hebben
gekregen. Die tumoren worden meestal toch
behandeld, omdat de groeisnelheid niet
te voorspellen is. Wij willen het bestaande
bevolkingsonderzoek verbeteren om zowel
onnodige sterfgevallen als overbehandeling
te voorkomen.”
genoemde drie kankers. De uitvoering verschilt nogal tussen de landen, bijvoorbeeld
qua leeftijd waarop mensen voor het eerst
opgeroepen worden en qua type laboratoriumtest. Wij gaan de voor- en nadelen van
de bestaande programma’s in kaart brengen.
Uiteindelijk geven we elk Europees land een
advies op maat: hoe kan het bevolkingsonderzoek verbeteren? Misschien kan een land de
leeftijd waarop mensen voor het eerst opgeroepen worden bijvoorbeeld veranderen.”
Welk eindresultaat heeft u voor ogen?
“Er is veel discussie over bevolkingsonderzoek, denk bijvoorbeeld aan de nieuwe
darmkankerscreening in Nederland. Ik wil
objectieve cijfers leveren waarmee mensen
een weloverwogen keuze kunnen maken.
Potentiële deelnemers hebben behoefte aan
eerlijke voorlichting over de voor- en nadelen. Ik vind het gaaf dat wij dit nu voor de
hele EU mogen onderzoeken.”
Hoe gaan jullie dat doen?
“EU-TOPIA is een consortium van zeven Europese onderzoeksgroepen. Erasmus MC is de
trekker. In de meeste Europese landen lopen
momenteel bevolkingsonderzoeken voor de
38
Monitor • oktober 2015
Wie? Prof. dr. Caroline Klaver
(Oogheelkunde)
Naam project: MYOP-PATH
Onderwerp: Bijziendheid
Startdatum: September
Wie? Prof. dr. Chris de Zeeuw
(Neurowetenschappen)
Naam project: BrainFrame
Onderwerp: Hersensimulatie
Startdatum: September
Waar gaat BrainFrame over?
De Zeeuw: “BrainFrame is een zogenaamd Proof of
Concept-project. Deze subsidies helpen senioronderzoekers de brug te slaan van hun onderzoek naar
commerciële of maatschappelijke toepassingen.
Wij hebben een supersnelle breinsimulatiemachine
ontwikkeld. Hiermee kunnen neurowetenschappers
gigantische netwerken van zenuwcellen gedetailleerd nabootsen. Denk bijvoorbeeld aan de complete
kleine hersenen, het onderdeel van de hersenen
dat verantwoordelijk is voor onze motoriek. Met de
subsidie kunnen we ons prototype optimaliseren en
commercialiseren.”
Wat hebben Europese burgers daaraan?
“Door het simuleren van netwerken van zenuwcellen leren we hoe ons brein werkt. Een belangrijke
toepassing daarvan is het herstel van hersenfunctie
bij slachtoffers van ongevallen of patiënten met een
hersenziekte. Als we de werking van de hersenen
beter begrijpen, kunnen we implantaten (chips) ontwikkelen die zulke patiënten helpen in het dagelijks
leven. Er zijn ook toepassingsmogelijkheden in de
robotica en de computerwetenschappen.”
Welk eindresultaat heeft u voor ogen?
“Dr. Christos Strydis uit mijn team heeft de leiding over
dit onderzoek. Hij gaat het systeem testen op nauwkeurigheid, snelheid en gebruiksgemak. Ons platform
wordt energiezuinig, betaalbaar en gebruiksvriendelijk
voor allerlei wetenschappers. Omdat het systeem zo
snel is, kunnen onderzoekers straks razendsnel nagaan
of een nieuwe hypothese juist is.”
Ook prof. dr. Jan Hoeijmakers van het Erasmus MC
kreeg een Proof of Concept-grant. Op pagina 45 leest
u een interview met hem.
Waar gaat uw Horizon 2020-project over?
Klaver: “MYOP-PATH gaat over
bijziendheid, een oogaandoening
die we allemaal kennen. Bijziende
mensen zien veraf onscherp, doordat
de invallende lichtstralen in het oog
niet op het netvlies projecteren, maar
ervoor. Milde vormen van bijziendheid zijn eenvoudig op te lossen met
een bril of contactlenzen. Maar liefst
drie kwart van de Nederlandse bevolking heeft een bril voor veraf nodig!
Maar mensen die ernstig bijziend
zijn, kunnen blind worden en daar
bestaat geen goede behandeling voor.
Wij willen het ziekteproces beter
begrijpen, zodat we medicijnen en
preventieprogramma’s kunnen ontwikkelen.”
Welk eindresultaat heeft u voor
ogen?
“Ik hoop dat deze studie aanknopingspunten voor het ontwikkelen
van een behandeling oplevert. En we
zullen computermodellen ontwikkelen om het risico op ernstige bijziendheid te kunnen voorspellen. In zo’n
model kan een oogarts samen met
de patiënt allerlei gegevens invoeren: oogheelkundige en genetische
informatie, laboratoriumuitslagen
en leefgewoonten. Het model voorspelt vervolgens de kans op ernstige
bijziendheid. De arts kan hiermee
advies op maat geven.”
Prof. dr. Klaver heeft nóg een Horizon
2020-subsidie gekregen, samen met
de Eberhard Karls Universität in Tübingen, Duitsland. Dit tweede project
heet EYE-RISK en gaat over leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Meer
over deze ouderdomsoogziekte op
pag. 20.
Hoe pakken jullie dat aan?
“Het is al bekend dat erfelijke aanleg
en leefstijl allebei een rol spelen bij
bijziendheid. Wij hebben bijvoorbeeld in de Generation R-studie aangetoond dat kinderen die veel buiten
spelen, minder vaak een bril nodig
hebben; dat is afgelopen voorjaar
volop in het nieuws geweest. Nu gaan
wij onderzoeken hoe het samenspel
van genen en leefstijl bijziendheid
veroorzaakt. MYOP-PATH wordt de
grootste studie naar bijziendheid
ooit: we gaan gegevens van 250.000
mensen uitpluizen! Om aan zulke
grote aantallen te komen, moeten onderzoekers en artsen samenwerken
op Europees niveau.”
Horizon 2020
In de periode van 2014 tot 2020 zijn er meerdere Horizon
2020-aanvraagrondes. Het programma is populair, maar tot nu toe werd
slechts 14% van de aanvragen gehonoreerd. Voor medisch onderzoek ligt
dat percentage nog veel lager.
Ir. Jantine Spithoven van de afdeling Onderzoeksbeleid van het Erasmus MC
vertelt: “Erasmus MC doet het tot nu toe heel goed, met 32 gehonoreerde
aanvragen. Horizon 2020 is de opvolger van het FP7-programma, waarin
Erasmus MC ook al goed scoorde. Wij waren partner of trekker in 165
FP7-projecten. Op dit moment bereiden veel onderzoekers zich voor op de
aanvraagrondes van 2016-2017.”
Kijk voor meer Europese onderzoeksprojecten waaraan Erasmus MC
meewerkt op:
In touch with European research
39
Tekst Gerben Stolk
Onderzoek naar psychische (on)gezondheid
De geluksfactor
Het geluk van ouderen wordt vooral bepaald door een goede gezondheid en
fijne vriendschappen. Die zaken tellen veel meer dan een vette bankrekening
of hoge maatschappelijke status. Henning Tiemeier onderzoekt in ERGO onder
meer welbevinden, depressies, slaapgedrag en rouwverwerking.
Geen mens kan beweren dat Henning Tiemeier een wetenschapper is die werkt in een ivoren toren. Waarschijnlijk
kwam geen andere ERGO-onderzoeker zo vaak bij ouderen
thuis als hij. Ongeveer 300 deelnemers van wie werd vermoed dat ze depressief waren, stemden in met een bezoek
en interview.
Dat was in het vorige decennium, toen Tiemeier nog promotieonderzoeker was. Als bijzonder hoogleraar psychiatrische epidemiologie leidt hij inmiddels onderzoek naar
psychische stoornissen in grote bevolkingsstudies, zoals
ERGO. Over de betekenis daarvan zegt hij: “Psychische
ongezondheid is vaak net zo goed te behandelen als lichamelijke ongezondheid. Je kunt veel oorzaken wegnemen en
effectieve behandelingen uitvoeren. Onderzoeken als ERGO
leren ons bijvoorbeeld het ontstaan van psychische stoornissen beter te begrijpen. Daardoor dragen ze op den duur
ook bij aan een betere psychische gezondheid van mensen.”
40
Gefascineerd
Tiemeier werd geboren in Hamburg en trok eind jaren
negentig van Duitsland naar het Trimbos-instituut in
Utrecht. Bij dit landelijk kennisinstituut voor geestelijke
gezondheidszorg kwam hij als wetenschappelijk onderzoeker in aanraking met gegevens uit het ERGO-onderzoek.
“Ik raakte gefascineerd door de grootte en veelzijdigheid
van die studie en heb twee jaar later de overstap naar Rotterdam gemaakt om direct bij ERGO betrokken te kunnen
zijn”, vertelt hij.
In de Maasstad trapte de onderzoeker af met onderzoek
naar depressie bij ouderen. Een aantal thema’s leverde niet
de voltreffers af waarop hij had gehoopt (zie kadertekst
‘Géén specifieke ouderdomsdepressie’), maar vooral de
interviews bij deelnemers thuis en de verbeterde diagnoses
brachten wél helderheid. Jaren nadien toont hij zich nog
altijd enthousiast over de bejegening door de deelnemers
Monitor • oktober 2015
én over de wetenschappelijk bevindingen die op de interviewgegevens berusten.
Kinderen bezoeken
“Het is indrukwekkend om te zien hoe bepalend lichamelijke
gezondheid is voor het geluk van ouderen. Gaat de lichamelijke gezondheid achteruit, dan draagt dat vaak bij aan een
depressie. Neem ter vergelijking de gemiddelde 40-jarige:
mede omdat lichamelijke gezondheid voor hem vanzelfsprekend is, hangt diens geluk veel meer af van zijn maatschappelijke succes en de daarmee samenhangende status en financiën. Een depressie op deze leeftijd houdt eerder verband
met gebrek aan werk of juist een te hoge werkdruk. Maar hoe
ouder je wordt, hoe meer lichamelijke gezondheid op de
voorgrond staat. Wij zagen dat senioren in Ommoord gelukkig zijn wanneer ze de fitheid hebben om bijvoorbeeld hun
kinderen en kleinkinderen te bezoeken en op stap te gaan.
‘Beweging
is goed
voor de
nachtrust
en verkleint
de kans
op een
depressie’
Kan ik nog lopen en fietsen en ben ik geestelijk nog scherp? Een
riante financiële situatie of een mooie carrière in het verleden
legt veel minder gewicht in de schaal.”
Een andere bevinding: sociale contacten dragen ook bij aan
het geluksgevoel. Tiemeier: “Ik adviseer ouderen daarop te
letten er eraan te werken. Stel, je partner overlijdt. Probeer er
dan voor te zorgen nog een aantal goede vrienden te hebben.”
Rouwverwerking
Op elk moment van de ERGO-studie geldt voor ongeveer
1.200 van de nu nog 8.000 levende deelnemers dat zij nog
niet zolang geleden zijn geconfronteerd met het overlijden
van een naaste. Circa twintig procent van hen slaagt er niet
of nauwelijks in dit te verwerken. Vele jaren nadat hun partner, een ouder of een kind is overleden, worstelen zij er nog
41
steeds mee. Dat concludeerde Tiemeier na onderzoek naar
rouwverwerking.
Hij vertelt: “Het overlijden van een dierbare is een belangrijke levensgebeurtenis die bijna iedereen meemaakt.
Iedereen moet daar dan ook mee zien te leren leven. De
meeste mensen kunnen er goed mee opgaan: zij pakken hun leven weer op, richten hun leven weer in. Maar
ongeveer vier procent van alle ERGO-deelnemers slaagt
daar niet in. Jaren later kunnen ze bijvoorbeeld nog altijd
niet praten over de overledene en betreden of veranderen
ze diens kamer niet. Sommigen overleggen zelfs met een
persoon die is gestorven, horen nog de stem. Je ziet ook bitterheid en jaloezie. Zo van: waarom is mij dit overkomen en
heeft mijn zus nog wel een echtgenoot? Dat is direct na een
verlies zeker niet vreemd, maar tien jaar na het overlijden is
zoiets niet normaal.”
Biologische aanleg
Waarom is de ene nabestaande wel in staat de rouw te verwerken en de andere niet? Tiemeier: “Laat ik vooropstellen
dat de mens er niet voor is gemaakt over het overlijden van
zijn kind heen te komen. Maar het verlies van de partner
of een ouder, dát moeten we allemaal op den duur wel
kunnen verwerken. Het hoort in zekere zin bij het leven op
hogere leeftijd. Wij hebben vastgesteld dat onder meer de
ERGO inspiratiebron India
Hoe komt het dat dementie in India bij relatief minder
mensen voorkomt dan in westerse landen?
Die vraag stelde Sudini Jaipal Reddy, toenmalig minister
van Wetenschap en Techniek, vorig jaar aan bijzonder
hoogleraar Psychiatrische Epidemiologie Henning
Tiemeier van het Erasmus MC. “Het zal in de komende
jaren nog maar moeten blijken of er in India inderdaad
minder dementie is”, antwoordde laatstgenoemde.
De Indiase versie van ERGO moet uitsluitsel brengen
over deze en andere kwesties. Geïnspireerd door
het Rotterdamse bevolkingsonderzoek, heeft de
Indiase regering in 2014 geld beschikbaar gesteld
voor een soortgelijke studie onder 15.000 ouderen
in New-Delhi en een kleine stad in de buurt. Tiemeier
en de Rotterdamse ERGO-epidemioloog dr. Arfan
Ikram ondersteunen onder meer in de vorm van
onderzoeksprotocollen en hun ERGO-ervaringen in
algemene zin. ‘Rotterdam’ werkt vooral samen met
prof. dr. Kameshwar Prasad van de All India Institute
of Medical Sciences (AIIMS). Op 1 januari 2016 gaat de
studie van start.
Respect
“Het was een goede vraag die ex-minister Reddy
stelde”, zegt Tiemeier. “Er zijn bijvoorbeeld theorieën
dat de Indiase levenswijze gezonder is dan de onze en
dat er daardoor minder dementie is. Maar ik denk dat
er uiteindelijk - gecorrigeerd voor de leeftijdsopbouw
- geen verschil is. Het is mogelijk dat men in India
uit respect voor ouderen niet wil waarnemen dat ze
42
psychische gezondheid een rol speelt bij het verwerkingsproces. Wie van nature bijvoorbeeld meer depressief of
angstig is, loopt grotere kans de rouw niet goed te kunnen
verwerken. Ook een kwestie van biologische aanleg dus.
Wie cognitief aan het verslechteren is, denk aan mensen die
bijna gaan dementeren, is ook vatbaarder voor chronische
of verlengde rouw. Deze ouderen kunnen het overlijden
geen plek meer geven.”
Therapieën
Wat is het belang van deze kennis? Tiemeier: “Er zijn
therapieën om mensen te helpen hun rouw te verwerken.
Zij leren dan beseffen dat dit een feit van het leven is. Je
kan bijvoorbeeld baat hebben bij een korte psychotherapie of een meer informele therapie bij een rouwcentrum.
Bij anderen helpt gestructureerde dagbesteding met een
maatschappelijk werker. Maar dan is het wel zaak dat
zorgverleners eerst de problematiek herkennen en de
oudere verwijzen. Het is de taak van de huisarts om alert
te zijn: vraag bijvoorbeeld ook nog een aantal maanden na
het verlies van iemands partner hoe het gaat. Merk je dat
de ander er niet over kan praten, dan is er misschien iets
aan de hand.”
Het tweede deel van dit ERGO-onderzoek zal gericht zijn
op de consequenties van slechte rouwverwerking voor de
de ziekte van Alzheimer hebben of dat men ze thuis
verstopt wanneer ze dement worden. Straks moet uit
metingen blijken hoe het werkelijk zit.”
Vegetariër
De AIIMS-studie is gemodelleerd naar ERGO, maar
kan niet worden beschouwd als een kopie. Tiemeier:
“We hebben de Rotterdamse bevolkingsstudie
aangepast aan de situatie in India, want je moet
bijvoorbeeld rekening houden met de grotere kans
op infectieziekten en de afwijkende slaappatronen
in dit land. In India komt het bijvoorbeeld voor dat
oudere vrouwen ’s nachts opstaan om maaltijden te
maken voor hun kinderen of kleinkinderen. Of om
naar hun werk te gaan en geld te verdienen voor de
familie. Eetgewoonten zijn ook anders. Eén op de drie
inwoners van India is vegetariër. Toch komen hart- en
vaatziekten vaak voor. Wat is de verklaring? En wat
zijn de gevolgen van het tabaksgebruik in India? Tabak
wordt er vooral gekauwd in plaats van gerookt. Daar
gaan de tanden van kapot, maar waar leidt het nog
meer toe?”
Rotterdam lichtend voorbeeld
Tiemeier is verheugd dat ERGO op ruim 6.000
kilometer van Rotterdam een lichtend voorbeeld
is voor onderzoekers. “Een van de Indiase
wetenschappers vertelde me dat zijn land de juiste
prioriteit in de gezondheidszorg heeft gesteld door
eerst zuigelingensterfte aan te pakken, maar dat het
nu tijd is om hetzelfde te doen bij verouderingsziekten.
Men wil weten wat de oorzaken zijn van deze
aandoeningen. Als dat bekend is, kan er iets tegen
worden gedaan.”
Monitor • oktober 2015
gezondheid. Vermoedelijk heeft dit onvermogen nadelige
gevolgen en verhoogt het zelfs het risico op vroegtijdig
overlijden.
Slecht slapen
ERGO-deelnemers die slecht slapen, kunnen minder goed
woorden onthouden en hebben moeite met geconcentreerd lezen. Hun zogeheten verbale cognitie is aangetast.
Wie er op oudere leeftijd een onregelmatig dag-nachtritme
op nahoudt, heeft daarentegen juist moeite om analytisch
te denken. Hij kan bijvoorbeeld minder goed logisch redeneren. Dat is gebleken uit ERGO-slaapstudies. Annemarie
Luik promoveerde in de lente op onderzoek naar onder
meer het effect van slecht slapen op de verbale cognitie.
Lisette Zuurbier hoopt zich later dit jaar doctor te mogen
‘Vier procent
ERGOdeelnemers
kan
overlijden
naaste niet
verwerken’
noemen op basis van studie naar bijvoorbeeld de invloed
van een onregelmatig dag-nachtritme.
Tiemeier, die beiden begeleidde tijdens hun promotieonderzoek, is trots op de stappen die het Erasmus MC heeft
gezet. “Slaaponderzoek was lange tijd een kwestie van vragenlijsten doornemen: slaapt u goed of slecht, ligt u niet te
veel wakker en voelt u zich overdag uitgerust? Maar wat een
deelnemer ervaart en vertelt, kan sterk afwijken van de werkelijke situatie. Wij hebben nu voor het eerst op grote schaal
vragenlijsten gecombineerd met vernieuwende technieken.
Bij duizend ERGO-deelnemers mochten we thuis slaaponderzoek verrichten met een EEG (elektro-encefalogram. red).
Zij kregen gedurende één nacht een kapje op met allerlei
43
Géén specifieke
ouderdomsdepressie
Het is te gemakkelijk om te zeggen dat een hart- en
vaataandoening direct leidt tot depressie. Net zo min
is aan de hand van stofjes in het bloed (bijvoorbeeld
het gehalte van een vitamine of de hoeveelheid
eiwitten die duiden op een ontsteking) te voorspellen
dat iemand psychische probleem krijgt.
Tot die conclusie kwam Henning Tiemeier tijdens zijn
eerste jaren als ERGO-onderzoeker. Hij baseerde zich
onder meer op eigen interviews met deelnemers, op
CT-scans en echo-onderzoek verricht door de hart- en
vaatgroep en op geluidsmetingen van bloedvaten in
de hersenen door collega’s van de afdeling Neurologie.
Die laatste kwamen tot stand via de zogeheten
Doppler-techniek.
Met zekerheid
Tiemeier zegt: “Onderzoeken buiten het Erasmus MC
hadden veel aanwijzingen opgeleverd voor een verband
tussen bijvoorbeeld enerzijds slagaderverharding
(arteriosclerose) of slagaderverkalking (atherosclerose)
en anderzijds depressie. Er werd zelfs vermoed dat
hart- en vaatproblemen een specifieke vorm van
ouderdomsdepressie zouden opleveren. Na ons
onderzoek konden we met zekerheid zeggen dat die
laatste theorie niet juist was. En wat betreft het eerste:
dit ligt veel complexer dan destijds werd gedacht.”
Omgekeerd
Hij legt uit: “Ja, een slechte vaatgezondheid houdt
verband met depressie, zeker als die vaatgezondheid
slecht is in de hersenen. Maar het is slechts één van de
vele factoren die ten grondslag liggen aan depressie.
In ERGO zijn bijvoorbeeld ook genafwijkingen
elektrodes die onder meer de ademhaling en oogbewegingen meten en ook de hersengolven tijdens de droomslaap
registreren. Daarnaast hebben 2.000 à 3.000 deelnemers tijdens het slapen een actiemeter - die lijkt op een klein horloge - om de pols gedragen. Die meet ’s nachts de bewegingen,
zodat je kunt inschatten of iemand daadwerkelijk slaapt.”
Goede staat hersenen
Al vóór de promotieonderzoeken was bekend dat slaapproblemen mede tot depressie kunnen leiden, maar dat
andersom depressie ook slaapproblemen in de hand kan
werken. Hetzelfde mogelijke tweerichtingsverkeer is waarschijnlijk te zien bij de relatie tussen slapen en een goede
staat van de hersenen. Tiemeier: “We weten natuurlijk dat
je na een beroerte vaak slechter slaapt, maar het lijkt erop
dat een slechte slaap ook het risico op een beroerte verhoogt. Het is nog onbekend wat het mechanisme is, maar
we vermoeden dat het beide kanten opgaat.”
Er zijn dus volop redenen om te streven naar een goede
nachtrust. ERGO is in de eerste plaats bedoeld om mechanismen en invloeden te begrijpen en zo bijvoorbeeld bouwsteentjes aan te dragen voor toekomstige ontwikkeling van
44
gevonden die er stuk voor stuk een heel klein beetje
verband mee houden. Bovendien gaat waarschijnlijk
ook het omgekeerde op: wie depressief is, loopt
een groter risico op hart- en vaatziekten. Het is dus
beter om te zeggen dat de twee fenomenen met
elkaar gepaard gaan dan dat vaataandoeningen een
bepaalde vorm van depressie kunnen veroorzaken.”
Deze conclusies zijn gebaseerd op de gegevens van
ruim 7.000 ERGO-deelnemers.
geneesmiddelen. Maar kan Tiemeier ook praktische tips
gegeven die nú nut hebben?
Hij zegt: “Breng niet te veel tijd door in bed als je niet kunt
slapen. Je kunt er beter uitgaan en iets saais doen waar je
moe van wordt, zodat je daarna toch in slaap valt. Verder is
het verbazingwekkend hoeveel mensen die slecht slapen,
‘s avonds nog koffie drinken. Vermijd dat dus, evenals het
nuttigen van veel alcohol ’s avonds, als je ’s nachts rustig
wilt slapen. Maar het belangrijkste is, dat je probeert actief
te blijven. Dat bevordert een goede slaap, maar verkleint
bijvoorbeeld ook de kans op een depressie.”
Hij vervolgt: “Wij zien het duidelijk in ERGO: er is geen beter voorspeller voor een goede gezondheid dan een beetje
blijven wandelen, een beetje blijven fietsen of af en toe
gaan zwemmen. De ERGO-deelnemers die na hun vijftigste
regelmatig bewegen, zijn gezonder dan degenen die dat
niet doen. Zij nemen vaker de trap, gaan naar de bakker
met de fiets in plaats van met de auto, enzovoort. En stel, je
bent negentig jaar en loopt moeizaam. Probeer toch af en
toe achter een rollator te wandelen en niet altijd je scootmobiel te pakken.”
Monitor • oktober 2015
Tekst Linda van den Berg
Veroudering en de
ziekte van Alzheimer
Zijn we niet
iets vergeten?
De ziekte van Alzheimer is duidelijk leeftijdsgebonden. Toch
hebben wetenschappers de bijdrage van veroudering aan het
ziekteproces nog nauwelijks bestudeerd. Een nieuw project van
de afdeling Genetica brengt hier verandering in.
45
Indrukwekkend
De reparatiemuizen zijn de sterren
in de onderzoekslijn van prof. dr.
Jan Hoeijmakers. Hij legt uit: “Wij
bestuderen onder andere het
DNA-reparatiemechanisme NER,
een afkorting voor nucleotide
excisiereparatie. In patiënten
met NER-defecten hopen DNAbeschadigingen zich op. Dat
veroorzaakt problemen die
variëren van extreme gevoeligheid
voor kanker tot dramatische
ontwikkelingsstoornissen en
vervroegde veroudering.”
Bij mensen bestaat een aantal
zeldzame erfelijke NER-defecten:
Kinderen met het syndroom van
Cockayne zijn overgevoelig voor
DNA-beschadigende stoffen en
ultraviolet licht. Ze verbranden
binnen vijf minuten in de zon,
hebben groeivertraging en
neurologische problemen en ze
verouderen snel. Gemiddeld worden
ze niet ouder dan twaalf jaar.
Kinderen met trichothiodystrophie
hebben soortgelijke klachten als
Cockayne-syndroompatiënten, maar
het ziektebeeld is nog ernstiger.
Deze patiënten worden meestal
niet ouder dan vijf tot zeven jaar. Ze
hebben ook broze haren en nagels.
De huid van kinderen met
xeroderma pigmentosum is dun
en perkamentachtig. Ze zijn
overgevoelig voor ultraviolet licht
en krijgen daardoor makkelijk
huidkanker. Ze worden wel
‘maankinderen’ genoemd, omdat
ze overdag binnen moeten blijven.
Ook hun levensverwachting is sterk
verkort.
“Dit zijn indrukwekkende
syndromen”, zegt Hoeijmakers.
Zijn team heeft muizen gemaakt
met dezelfde genetische
afwijkingen als de kinderen met
NER-defecten. De reparatiemuizen
uit dit artikel hebben mutaties
in het DNA-reparatiegen Ercc1.
“Ercc1-mutaties verstoren ten
minste drie verschillende DNAherstelmechanismen. Deze muizen
vertonen daarom het breedste
scala aan verouderingskenmerken
dat in zoogdieren bestaat. De
ernst van het DNA-reparatiedefect
houdt verband met de mate van
vroegtijdige veroudering. Muizen
zonder functioneel Ercc1 sterven
bijvoorbeeld als ze drie tot acht
weken oud zijn (een gezonde muis
overlijdt na gemiddeld 18 maanden,
red.). Wij zijn ervan overtuigd dat
Ercc1-mutanten een heel goed
model vormen voor dementie.”
D
Dementie treft nu ruim 260.000 Nederlanders en dit aantal zal door de vergrijzing explosief stijgen. De ziekte van
Alzheimer is de meest voorkomende vorm. De aandoening
tast de kwaliteit van leven van patiënten ernstig aan en is op
dit moment nog ongeneeslijk.
“Er zijn al meer dan 500 klinische trials uitgevoerd en die
hebben niets opgeleverd. Alzheimer-onderzoek zit voor
een belangrijk deel op het verkeerde spoor”, meent prof. dr.
Jan Hoeijmakers van de afdeling Genetica. “Veroudering
is de belangrijkste risicofactor voor Alzheimer. Hoe langer
je leeft, hoe groter de kans dat je dement wordt. Dat hebben Alzheimeronderzoekers tot nu toe nauwelijks in hun
onderzoek betrokken, misschien omdat het moeilijk met
een experiment is aan te tonen. Zij bestuderen nu vooral
eiwitophopingen in de hersenen.” Hoeijmakers heeft samen met dr. Wilbert Vermeij een Horizon 2020-subsidie
46
gekregen. (Horizon 2020 is een groot subsidieprogramma
van de Europese Commissie dat onderzoek en innovatie in
Europa stimuleert. Meer over deze prestigieuze subsidies
op pag. 38). Daarmee gaan ze een nieuw muismodel voor
dementie bestuderen. Het project is in juli gestart.
Spotdicht
Jan Hoeijmakers en zijn team hebben het verband
tussen DNA-schade en veroudering al overtuigend
aangetoond. Die link was lang omstreden.
Hoeijmakers: “Het wetenschappelijk tijdschrift
Aging Cell heeft in 2004 zelfs een satirisch gedicht
over mij gepubliceerd. Eerst vond ik dat niet leuk,
maar nu beschouw ik het als een compliment. Het
was moeilijk om mensen te overtuigen dat deze
insteek waardevol is. Ik ben blij dat de Europese
Commissie onze inspanningen nu beloond heeft
met een subsidie voor onderzoek naar de bijdrage
van veroudering aan Alzheimer.”
Meer weten?
Meer informatie over dit onderzoek is te vinden
op de website HorizonHealth.eu: http://bit.
ly/1KU8VfG.
Op pagina 33 van deze Monitor leest u over
Alzheimer-onderzoek binnen de ERGO-studie.
In touch with European research
Muismodel
Vermeij: “De bestaande muismodellen vertonen niet de
dramatische neurodegeneratie (waarbij zenuwcellen
afsterven, red.) en cognitieve achteruitgang die we bij
Alzheimerpatiënten zien. Wij gaan muizen met een defect
in DNA-reparatie onderzoeken. Deze dieren verouderen
versneld en ze vertonen neurodegeneratie en cognitieve
achteruitgang. Hun symptomen lijken opvallend veel op
die van mensen met de ziekte van Alzheimer. Wij denken
dat deze ‘reparatiemuizen’ de hoofdrol van veroudering in
dementie kunnen ophelderen.”
Genexpressiepatroon
Vermeij legt uit wat ze precies gaan bekijken in de muizen:
“We meten welke genen in verschillende hersengebieden
actief zijn en in welke mate. Dit noem je een genexpressiepatroon. Bij genexpressie komt de informatie in een gen
tot expressie doordat de cel een bijbehorend eiwit maakt.
Onze eerste proeven tonen een verrassende gelijkenis aan
tussen het genexpressiepatroon van onze reparatiemuizen
en Alzheimerpatiënten. Omdat hierbij de activiteit van alle
20.000 genen vergeleken wordt, bewijst het ondubbelzinnig
dat deze muizen een uitstekend model zijn voor de ziekte.
Monitor • oktober 2015
In de genexpressiedata kunnen we zoeken naar aangrijpingspunten voor medicatie en biomarkers, indicatoren
voor het ziekteproces.”
Dieet
De onderzoekers gaan ook het effect van voedselbeperking
onderzoeken. Het is al eeuwen bekend dat vasten veroudering kan vertragen. Een voorbeeld is het verhaal van de Venetiaanse edelman Luigi Cornaro, die leefde in de vijftiende
eeuw. Hij begon toen hij 35 jaar oud was minder te eten
om zijn gezondheid te verbeteren. De man werd maar liefst
102 jaar oud. Vermeij: “We weten dat voedingsinterventies
neurodegeneratie spectaculair kunnen vertragen. Dit gaan
we nu onderzoeken in onze reparatiemuizen.”
Hard nodig
Hoeijmakers concludeert: “Zodra we begrijpen welke rol
veroudering speelt bij de ziekte van Alzheimer, kunnen we
misschien eindelijk een behandeling ontwikkelen. Dat is
hard nodig, want de patiëntenorganisatie Alzheimer Nederland verwacht in 2040 ruim een half miljoen Nederlandse
dementiepatiënten!”
47
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Dieet beschermt bij muizen tegen bijwerkingen chemotherapie
Minder eten,
Een belabberd gevoel, diarree, haaruitval,
een afname van witte bloedcellen… allemaal
bijwerkingen van chemotherapie. Een
dieet voorafgaand aan de behandeling zou
die bijwerkingen kunnen verminderen of
misschien zelfs voorkomen.
“Bij muizen werkt het”, vertelt dr. Ron de Bruin
enthousiast. De onderzoeker van de afdeling
Heelkunde van het Erasmus MC onderwierp samen met zijn promovendus Sander Huisman
- muizen aan een strikt dieet en gaf ze vervolgens chemotherapie. De bijwerkingen bleven
uit, terwijl de chemotherapie zijn actieve werking behield.
De Bruin: “Het idee voor onze aanpak komt uit
het verouderingsonderzoek. Als je muizen langdurig op een restrictiedieet - 30% minder calorieën - zet, leven ze langer en zijn ze minder
gevoelig voor allerlei stressfactoren, bijvoorbeeld voor de schade die wordt veroorzaakt
door zuurstofradicalen (agressieve zuurstofverbindingen, red.). Dat is het werk van prof.
48
dr. Jan Hoeijmakers van de afdeling Genetica
van het Erasmus MC (zie ook pagina 45, red.).
Wij vroegen ons af of we die dieetrestricties ook
zouden kunnen toepassen bij patiënten die een
behandeling ondergaan die gepaard gaat met
lichamelijke stress, bijvoorbeeld een operatie of
het gebruik van medicijnen die ernstige bijwerkingen veroorzaken, zoals chemotherapie. Een
kortdurend dieet dat een verhoogde ‘stressresistentie’ veroorzaakt, zou voor die patiënten
een uitkomst zijn.”
Eiwit
“We zijn begonnen met studies waarin we muizen vier weken lang 30% minder te eten gaven
dan ze eigenlijk zouden willen. Een andere
groep muizen mocht wel volop eten. Het bleek
dat de muizen die op dieet waren gehouden,
minder gevoelig waren voor de stress van een
operatie . Daarna brachten we de dieetperiode
bij de muizen terug naar twee weken en zagen
we hetzelfde resultaat. We hebben onderzocht
of de verminderde hoeveelheid calorieën hiervoor verantwoordelijk is, of dat het wegvallen
van bepaalde voedingscomponenten dit bepaalt. Wanneer je de muizen voert met voedsel
zonder vet, zonder eiwit of zonder suiker, blijkt
dat vooral het weglaten van eiwit het beschermend effect veroorzaakt.”
Vasten
Uit bovenstaande resultaten ontstond de volgende onderzoeksvraag: kunnen we met volledige onthouding van voedsel de bijwerkingen
van chemotherapie verminderen? De Bruin:
“Een groep muizen kreeg gewoon te eten, de
andere groep ontving twee of drie dagen geen
voedsel. Daarna kregen beide groepen chemotherapie. De muizen die gewoon hadden
kunnen eten, kregen allerlei bijwerkingen: hun
vacht werd dof, ze waren futloos, kregen diarree
en het aantal witte bloedcellen in hun bloed
liep drastisch terug. Die laatstgenoemde bijwerking van chemotherapie - die ook bij kankerpatiënten voorkomt - veroorzaakt een verhoogd
Monitor • oktober 2015
minder last
risico op infecties. De muizen die voorafgaand
aan de chemo hadden gevast, hadden die
bijwerkingen allemaal niet. De muizen die
voedsel was onthouden, waren weliswaar flink
afgevallen, maar kwamen na de chemo weer
snel op hun oorspronkelijk gewicht. De muizen
die gewoon hadden kunnen eten, vielen na de
chemo verder af door de bijwerkingen van de
chemo: diarree en verminderde eetlust.”
Omzetting
Het chemotherapeutisch geneesmiddel in
deze studies heet irinotecan, een middel dat
veelvuldig bij kankerpatiënten wordt toegepast.
Prof. dr. Ron Mathijssen en dr. Stijn Koolen van
de afdeling Interne Oncologie hebben farmacokinetisch onderzoek verricht bij de muizen.
Mathijssen: “Irinotecan moet eerst in het
lichaam van de muis worden omgezet in een
afbraakproduct om actief te kunnen zijn tegen
kanker. Vervolgens bepalen we de hoeveelheid
irinotecan en afbraakproduct op verschillende
tijdstippen na toediening in het bloed, de lever
en de tumoren.”
Koolen: “De metingen in ons lab laten vergelijkbare concentraties van de actieve stof in
de tumor zien bij muizen die hebben gevast.
Maar in hun lever en bloed zien we een lagere
concentratie van de actieve stof. Dat verklaart
Synthetische voeding
Dr. Ron de Bruin: “Prof. dr. Ron
Mathijssen, dr. Stijn Koolen en
promovenda Femke de Man van de
afdeling Interne Oncologie gaan samen
met ons onderzoeken of de resultaten
bij muizen ook bij kankerpatiënten
kunnen worden verkregen. We
verdelen patiënten in twee groepen.
Groep A blijft zijn normale eetpatroon
volgen, groep B krijgt dieetvoeding
aangeboden. Daarin zitten minder
calorieën en eiwitten dan bij normale
voeding. Vervolgens krijgen beide
groepen chemotherapie en kijken we
onder andere naar het optreden van
bijwerkingen en het effect van de
therapie. Over het algemeen krijgen
de meeste kankerpatiënten meerdere
chemokuren. Bij de volgende kuur
draaien we de diëten van de groepen
om: groep A krijgt dan de dieetvoeding
en groep B normaal eten. Dat geeft
de mogelijkheid om pér patiënt te
beoordelen welke combinatie het beste
resultaat geeft.”
mogelijk de resultaten: bij de muizen die hebben gevast, zien we een net zo sterke remming
van de tumorgroei, maar minder bijwerkingen.”
Raadzaam
“We willen bovendien onderzoeken wat er
op gen-niveau gebeurt als we een muis voorafgaand aan de chemotherapie minder laten
eten. Welke genen worden actief, welke worden
juist geremd? Die kennis kan mogelijk ook nuttig zijn voor patiënten. Als we weten hoe we de
betrokken genen op eenzelfde manier met een
tabletje kunnen beïnvloeden, hoeft een patiënt
niet per se voorafgaand aan de chemotherapie
een strikt dieet te volgen.”
De Bruin is enthousiast over de resultaten,
maar waarschuwt voor overhaaste conclusies:
“We weten nog niet of deze muizenstudies kunnen worden vertaald naar de mens. Vandaar de
plannen voor een vervolgstudie (zie Kader). Het
is onverstandig als kankerpatiënten op basis
van ons huidige onderzoek zouden beslissen
om op dieet te gaan voordat zij chemotherapie
krijgen. Het is raadzaam om aanpassingen
aan de voeding sowieso eerst met de internistoncoloog te bespreken.”
49
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Rotterdam + Delft = Extra dimensie
Van confectie naar
plaatje op maat
“De informatie van een beeldscherm is beperkt”, vindt
prof. dr. Michiel Verhofstad. Prof. dr. Richard Goossens
hielp hem aan een derde dimensie.
Verhofstad is traumachirurg in het Erasmus MC.
Hij opereert patiënten die letsel hebben opgelopen
tijdens een ongeval. Vaak betreft het botbreuken die
met behulp van een CT-scanner in beeld worden
gebracht om de operatie voor te bereiden.
Verhofstad: “Een CT-scanner produceert weliswaar
driedimensionale gegevens - ze geven lengte, breedte en hoogte van het bot aan - maar ik bekijk die als
een projectie in een plat vlak, op een beeldscherm.
Daardoor raak ik essentiële informatie kwijt. Ik wil eigenlijk zien hoe het bot er driedimensionaal uitziet.”
Die wens bracht hem in contact met Richard Goossens, hoogleraar Fysieke Ergonomie aan de faculteit
Industrieel Ontwerpen van de TU Delft en een van de
Medical Delta Hoogleraren (zie Kader op pagina 52).
Goossens: “Wij kunnen de gegevens van een CTscanner gebruiken om onze 3D-printer aan te sturen.
Aan de hand van die informatie kunnen we een
Met behulp van een CT-scanner worden
opnamen gemaakt van het linker- en rechtersleutelbeen.
50
kunststof model produceren dat een exacte weergave
is van het gescande object.”
Vergroeiing
De professoren besloten hun krachten te bundelen.
Verhofstad: “Ons eerste ‘project’ betrof een patiënt
met een fractuur van het sleutelbeen. Die breuk was
niet netjes hersteld. Er was een vergroeiing opgetreden en die bezorgde de man pijnklachten. Om inzicht te krijgen in de situatie, hebben we een CT-scan
van beide sleutelbenen gemaakt.”
Goossens: “Die CT-informatie hebben we vervolgens
ingevoerd in onze 3D-printer, een van de meest geavanceerde van Nederland. We kunnen hiermee allerlei kunststof objecten produceren: meer of minder
transparant, buitengewoon flexibel of juist heel stug,
en in een oneindig aantal kleuren. De mogelijkheden
zijn vrijwel onbegrensd.”
Grafische weergave op een beeldscherm
van de CT-gegevens. Met deze informatie
wordt de 3D-printer aangestuurd.
De 3D-printer heeft een kunststof model
van het misvormde sleutelbeen geprint.
Michiel Verhofstad (links) en
Richard Goossens tijdens overleg op de faculteit Industrieel
Ontwerpen van de TU Delft.
Na het printen wordt het kunststof model
onder hoge druk gereinigd.
Monitor • oktober 2015
Goossens (voorgrond) en Verhofstad vergelijken het kunststof model met de CT-scan op het beeldscherm.
51
Personalized medicine
Het geprinte sleutelbeen diende voor Verhofstad als hulpmiddel: “Ik gebruikte het kunststof model om de operatie voor te bereiden.
Met het model van het vergroeide sleutelbeen
in handen kon ik precies zien wat er mis was.
Het kunststof model van het gespiegelde,
gezonde sleutelbeen gebruikte ik als indicatie
hoe het vergroeide sleutelbeen zou moeten
worden.”
Als iemand zijn sleutelbeen breekt, plaatst de
traumachirurg een metalen plaatje op de gebroken delen. Dat plaatje fixeert het bot, zodat
het herstelproces in de goede richting wordt
52
Medical Delta is het
samenwerkingsverband tussen
Erasmus MC, Erasmus Universiteit
Rotterdam, TU Delft, Leids Universitair
Medisch Centrum (LUMC) en
Universiteit Leiden.
Medio 2014 zijn de eerste elf Medical
Delta-hoogleraren, onder wie Richard
Goossens, aangesteld.
geleid. Er is alleen een probleem: de plaatjes
worden door de fabrikant niet op maat gemaakt, maar in ‘confectiemaatjes’ die eigenlijk
nooit echt goed passen. Verhofstad: “Bij deze
patiënt kon ik zo’n ‘confectiemaatje’ dankzij
het kunststof model aanpassen tot een plaatje
op maat. Echt een voorbeeld van personalized
medicine, dus!”
Met de patiënt gaat het inmiddels uitstekend:
de pijnklachten zijn verdwenen. En Verhofstad en Goossens? Die zijn alweer met een
volgende uitdaging bezig: een patiënt met een
complexe fractuur aan het onderbeen.
Tekst Joyce de Bruijn
Centrum Gezond Gewicht
voorbeeld obesitaszorg
Weer achter de
kinderen kunnen
aanhollen
Levert heel Nederland straks obesitaszorg zoals het Centrum Gezond
Gewicht (CGG) die heeft ontwikkeld? Als het aan kinderarts-endocrinoloog
dr. Erica van den Akker en internist-endocrinoloog dr. Liesbeth van Rossum
ligt wel. Onlangs is het Centrum benoemd tot best practice instelling,
M
waardoor het landelijk een voorbeeldfunctie mag gaan vervullen.
Maar liefst twee miljoen Nederlanders kampen met obesitas, ernstig overgewicht. Met
aandoeningen als diabetes en hart- en vaatziekten als gevolg. Vetzucht is geen simpel
gevolg van louter te veel eten en te weinig
bewegen. Een eenduidige oplossing is er al
helemaal niet.
Het in kaart brengen van alle factoren die
het overgewicht veroorzaken, een op maat
gesneden plan van aanpak en betrokkenheid
van vele soorten zorgverleners zijn dan ook de
belangrijkste aspiraties van het Centrum Gezond Gewicht (CGG). En niet te vergeten: dat
de patiënt zich aan het eind van zijn of haar
behandeling weer fit, gezond en gelukkig voelt.
Het Verwey-Jonker Instituut heeft het CGG een multidisciplinair samenwerkingsverband
van het Erasmus MC en het Sint Franciscus
Gasthuis - benoemd tot best practice instelling
van Broedplaats Rotterdam (zie Kader), één
van de vier broedplaatsen die door Zorginstituut Nederland zijn aangewezen om de zorgbehoefte in 2030 in kaart te brengen.
Monitor • oktober 2015
Het CGG, dat obesitasbehandelingen ontwikkelt en er wetenschappelijk onderzoek naar
doet, gaat zo als proeftuin dienen voor de
zorg aan alle Nederlanders met obesitas. Het
CGG verricht onderzoek naar de oorzaken
van ernstig overgewicht, naar het effect van
behandelingen op maat en naar innovatie in
de obesitaszorg. Het deelt ook veel kennis met
huisartsen, consultatiebureaus, verloskundigen, diëtisten, fysiotherapeuten, psychologen
en andere ziekenhuizen.
Nieuwe denkrichting
Niet alleen de medische resultaten zijn in het
CGG belangrijk. Ook de uitkomsten die voor
de patiënt zelf waardevol zijn, tellen mee. Dus
niet alleen sec het gewichtsverlies, de lagere
glucosespiegel en de gezondere bloeddruk
bepalen het succes, maar vooral ook: kan de
patiënt weer achter zijn of haar kinderen aanhollen? Voelt hij of zij zich zekerder van zichzelf in de maatschappij? Is hij of zij gelukkiger
geworden? Vooral dat patiëntgerichte werken,
zogeheten value based care, is een nieuwe
denkrichting in de zorg.
Wereldwijd is het aantal mensen dat lijdt aan
ernstig overgewicht in de afgelopen jaren
enorm toegenomen. In Nederland kampen
ruim acht miljoen mensen ermee. Twee miljoen van hen hebben obesitas. Daardoor is ook
het aantal mensen met welvaartsziekten als diabetes en hart- en vaatziekten fors vermeerderd.
Van Rossum: “Naar schatting wordt tien procent van het zorgbudget in Nederland uitgegeven aan ziekten die met obesitas samenhan-
‘Obesitas is geen kwestie
van simpelweg een
zwakke geest’
gen, terwijl de huidige obesitasbehandelingen
een teleurstellend resultaat hebben. Slechts
een klein aantal patiënten slaagt erin langdurig gewicht te verliezen.”
Uitdaging
Dat moet anders, maar het wordt een hele
uitdaging. “Obesitas is, eigenlijk net als kanker,
een ingewikkelde en veelsoortige aandoening”,
legt Van Rossum uit. “Omdat we voor álle
53
Broedplaats Rotterdam
Het Zorginstituut Nederland* wil graag
weten hoeveel zorg de Nederlanders
in 2030 nodig zullen hebben. Daarvoor
zijn vier broedplaatsen aangewezen:
Rotterdam, Amsterdam-Amstelveen,
Heerlen en Friesland. Op deze plekken
wordt, door middel van de koppeling van
databestanden, geïnventariseerd welke
problemen er spelen of zich nog gaan
voordoen en hoe de zorg daarop moet
vooruitlopen.
Het Verwey-Jonker Instituut, een belangrijk
adviesorgaan van onder meer het
ministerie van Volksgezondheid, Welzijn
en Sport, heeft in die broedplaatsen
54
instellingen en netwerken geselecteerd
die blauwdrukken moeten maken voor
de organisatie van de zorg. In Rotterdam
zijn dat - behalve het Centrum Gezond
Gewicht - het netwerk Samen één in
Feijenoord, het buddyproject Stichting
Buurt M/V, Rijndam Revalidatie en het
Expertisecentrum COPD en Astma van het
Sint Franciscus Gasthuis.
De overheid heeft daarmee erkend
dat óók patiënten met obesitas
alleen kunnen worden geholpen
als huisartsen, maatschappelijk
werkers, consultatiebureauartsen,
kinderartsen, internisten, chirurgen en
medisch specialisten nauw met elkaar
samenwerken. De ziekte moet bovendien
wetenschappelijk worden onderzocht
door een multidisciplinair team van
medisch specialisten, genetici, diëtisten,
psychologen en bewegingsdeskundigen,
maar ook verslavingsexperts,
epidemiologen, biologen, sociologen en
immunologen.
*Het Zorginstituut Nederland ziet erop
toe dat consumenten verzekerd zijn
(en blijven). Het adviseert verder de
overheid over de inhoud en omvang van
het wettelijk verzekerde zorgpakket.
Het Zorginstituut ontsluit bovendien
informatie over kwaliteit van zorg voor
consumenten en voor partijen in de zorg.
Tevens adviseert het de overheid over
vernieuwingen en verbeteringen van
beroepen en opleidingen in de zorg.
Vergoeding
Probleem bij het aanbieden van de
behandelingen is dat van de huidige
effectieve therapieën alleen de
bariatrische chirurgie (maagoperaties)
op grote schaal wordt vergoed door
de zorgverzekeraars. Hierdoor wordt
de meest effectieve niet-chirurgische
behandeling, namelijk een combinatie
van leefstijladviezen en cognitieve
gedragstherapie, meestal niet
bekostigd.
patiëntengroepen een behandeling op maat
willen ontwikkelen, moeten we eerst de individuele karakteristieken van patiënten uitgebreid
in kaart brengen. Daarvoor hebben we een
data-biobank opgericht. Met de biobank kunnen we onderzoeken of naast persoons- en
omgevingskenmerken zoals eetgedrag, beweegpatroon, sociale omgeving en de psyche,
ook bepaalde genen en hormoonspiegels
voorspellend zijn voor het succes van een
obesitasbehandeling.”
Met deze voorspellingsmodellen kunnen
huisartsen, maar bijvoorbeeld ook consultatiebureauartsen, kinderartsen of internisten
te zijner tijd bepalen welke behandeling voor
hun patiënt het meest effectief zal zijn.
“Wat wij eerst doen”, vertelt Van den Akker, “is
alle kenmerken van de patiënt noteren. Hoe
eet hij, wanneer eet hij, eet hij als hij verdrietig is, heeft hij altijd honger? Kan hij sporten,
slaapt hij goed, heeft hij last van stress, hoe ziet
het gezin eruit? Een alomvattende benadering,
kortom. Je trekt soms een beerput open.”
“We kijken ook naar de genen, waarvan we
er overigens steeds meer ontdekken die met
obesitas samenhangen. En we bestuderen,
naast eet- en beweeggedrag, een scala van
psychosociale factoren, medicatiegebruik,
hormoonspiegels en tekenen van onderliggende aandoeningen. Uit al die uitkomsten
kunnen we vervolgens een advies op maat
maken waar de patiënt mee aan de slag kan”,
aldus Van Rossum.
De een doet dat onder begeleiding van zijn
Monitor • oktober 2015
huisarts of diëtist, een ander middels E-health,
of M-health, dus via een app. Soms is een
combinatie nodig van begeleiding op het
gebied van gezond eten, meer bewegen en heel belangrijk - cognitieve gedragstherapie
door een in obesitas gespecialiseerde psycholoog of leefstijlcoach. Soms is een bariatrische
ingreep (bijvoorbeeld het verwijderen van een
deel van de maag) gewenst. Bij mensen met
een bijzonder hardnekkige vorm van obesitas door een genetische afwijking, heeft een
gespecialiseerde behandeling de voorkeur.
Er lopen bijvoorbeeld experimenten waarbij
mensen met een bepaalde vorm van obesitas
worden behandeld met medicatie die herstelt
wat in het lichaam defect is. Bijvoorbeeld een
hormoon dat het signaal herstelt dat aangeeft
dat je verzadigd bent. Maar meestal zal het een
combinatie zijn van genoemde mogelijkheden. Kortom, het verschilt van mens tot mens
en van kind tot kind.
Vette croissants
Is het niet dweilen met de kraan open, die
strijd tegen obesitas? Er is immers op elke
straathoek eten te krijgen. Tot op het metroperron zijn vette croissants, mierzoete frisdranken
en snoeprepen te koop. “Exact!”, zegt Van den
Akker. “Maar waarom kunnen jij en ik daar
wel voorbijlopen zonder ernaar te hunkeren,
terwijl anderen móeten stoppen om iets te
eten? Dát is een van de vragen waarop wij het
antwoord zoeken. Dat onverzadigbare zit bij
sommigen in hun genen. Achter het gevoel van
Toch zouden volgens de landelijke
Zorgstandaard Obesitas veel
patiënten met ernstig overgewicht
hiervoor in aanmerking komen. Het is
noodzakelijk om hier verandering in te
brengen, zodat ook de niet-operatieve
behandelingen aan obesitaspatiënten
kunnen worden aangeboden.
honger en verzadiging schuilt een complex regelsysteem van darm- en hersenstofjes dat dit
gevoel in hoge mate bepaalt. Het is echt geen
kwestie van alleen maar een zwakke geest.”
Het is bovendien niet alleen de veelheid aan
(slecht) voedsel die ons dik maakt. Er spelen
ook andere factoren mee bij het ontstaan van
overgewicht. Van Rossum somt op: “We zijn
korter gaan slapen. Bekend is dat slaaptekort
of het werken in ploegendiensten kan bijdragen aan gewichtstoename. Bij sommige mensen is er sprake van een trage verbranding,
bijvoorbeeld omdat ze veel gejojood hebben
met hun gewicht of weinig actief bruin vet
(zet calorieën om in lichaamswarmte in plaats
van gewoon vet, red.) hebben. Sommige mensen gebruiken medicijnen die als bijwerking
gewichtstoename hebben. Ook sociale achtergrond kan uitmaken: in sommige culturen
is het aanbieden van veel eten een geste van
gastvrijheid. En we zijn meer gaan stressen,
waardoor stresshormonen vrijkomen die ook
voor gewichtstoename zorgen. Het is dus veel
meer dan alleen een kwestie van gezonder
eten en meer bewegen. Als het zo simpel was,
waren er niet zoveel mensen met obesitas.”
55
Tekst Ellen Brand
Weg met kanker!
Spinnen en klimmen
Het Erasmus MC telt 5.000 vrienden. Een daarvan is softwareconsultant Ard Assenberg (49). Samen met zijn maten organiseert hij
activiteiten waarvan de opbrengst kanker de wereld uit moet helpen.
Afgelopen maart bleek hij zelf darmkanker te hebben.
Elf jaar geleden kreeg zijn toen twee jaar oude dochter
Joy een tumor in haar hoofd, waarvoor ze in het Erasmus
MC–Sophia met succes behandeld werd. “Ik was zo blij dat
ze genezen was dat ik graag iets terug wilde doen.” Samen
met vrienden richtte Ard Assenberg Team GeDreven4SUC6
op met als doel geld in te zamelen om kanker de wereld uit
te krijgen en het leven van kankerpatiënten te verbeteren.
Vanaf 2008 deden ze vijf keer mee aan de Alpe d’HuZes, een
sponsortour waarbij de 1860 meter hoge Alpe d’Huez in
Frankrijk tot maximaal zes kleer beklommen wordt. Maar
de vrienden zochten het daarnaast wat dichter bij huis.
Assenberg: “In Vlaardingen organiseren wij jaarlijks ‘Spinnen op de Stoep’. We plaatsen bij onze stamkroeg ‘D’Oude
Stoep’ honderd fietsen waarop iedereen tegen betaling
een uurtje of langer kan spinnen. Daarmee hebben we een
bedrag van 15.000 euro opgehaald dat we meteen aan de
Daniel den Hoed Stichting hebben overhandigd.”
Girlfriends dinner
GeDreven4SUC6 was ook succesvol met Arjan’s girlfriends
dinner. “Arjan, een van onze teamleden, nodigde drie jaar
geleden twaalf vriendinnen bij hem thuis uit, die tegen
betaling een diner kregen voorgeschoteld. Het eerste jaar
heeft Arjan zelf voor de dames gekookt. De jaren daarna
stonden wij in de keuken om een viergangendiner te bereiden, dat we hen als echte gastheren aan tafel serveerden.
Elk jaar werden er meer dames uitgenodigd en nu zitten
we al op zestig. We eindigen elke keer met een feestavond
waar ook hun partners welkom zijn. De evenementen van
de afgelopen jaren hebben bij elkaar zo’n 150.000 euro
opgeleverd.”
Mis
Wouter Verhaar, een van de deelnemers aan ‘Spinnen op
de stoep’, overleed begin dit jaar aan slokdarmkanker (zie
Monitor 4, 2014). In april heeft GeDreven4suc6 de ‘Wouter
Verhaar Classic’-fietstocht georganiseerd. Assenberg: “Ik
had Wouter op zijn sterfbed beloofd dat ik dat voor en met
56
zijn zoontjes zou doen.”
En toen ineens was het in diezelfde maand zomaar mis met
Assenberg zelf. Hij had al een poosje bloed bij de ontlasting. “Normaal raad je iedereen met die klacht aan naar de
huisarts te gaan, maar bij jezelf denk je niet zo snel dat er
iets aan de hand is. Bovendien had ik begin vorig jaar nog
een total bodyscan gehad en daarop waren geen afwijkingen te zien. Toch bleek ik darmkanker te hebben. Gelukkig
zonder uitzaaiingen, en hoewel de tumor een omvang heeft
van vijf tot zes centimeter, is hij volgens de artsen goed
behandelbaar.” Assenberg kreeg eerst chemo-pillen en 25
bestralingen, met als doel de tumor te verkleinen. Dit najaar volgt een operatie in het Erasmus MC Kanker Instituut.
Ontlading
Hoewel de bestralingen een enorme tol geëist hebben,
besloot hij met zijn team naar Frankrijk te gaan om de
Mont Ventoux per fiets te bedwingen. “Van mezelf mocht ik
daar zelfs een hele dag over doen. Tot mijn grote verrassing
bleek ik in staat om twee keer omhoog te fietsen. Toen ik de
top bereikte, kwam er een enorme ontlading, samen met de
jongens heb ik flink wat af-gejankt. Het voelde echt als een
overwinning.”
Opgeven geen optie
Assenberg is getrouwd met Wilma, die twee kinderen heeft:
Didi van 26 en Johan van 23. Samen hebben ze dochter
Joy. “Ik heb gemerkt dat je kanker niet alleen hebt. Als je
ziet hoe iedereen zich zorgen maakt en hoeveel steun ik
krijg. Niet alleen van mijn gezin, maar ook van vrienden en
familie. Kaartjes, bezoekjes, schouderklopjes. Door al die
aandacht en zorgen voel ik me veel beter, ook al is de tumor
nog niet weg.” Voor Assenberg is opgeven geen optie, hij
blijft doorgaan. “Maar ik denk heel vaak: wat ben ik blij dat
mij dit treft en niet mijn dochter.”
Monitor • oktober 2015
57
Tekst Erwin Kompanje
Erasmus MC’er Erwin Kompanje schrijft over de geschiedenis van
de geneeskunde aan de hand van zijn verzameling oude medische
boeken. Ditmaal over scheurbuik.
Het curieuze lepelblad en de
scheurbuikige VOC-scheepslieden
‘Blauw-schuyt’, beter bekend als ‘schuerbaujck’ (scheurbuik), is een ziekte die
vooral gevreesd was door Nederlandse
scheepslieden. Toen de Verenigde OostIndische Compagnie zijn eerste expeditie
uitstuurde, kwamen scheepslieden in de
Indische oceaan in de problemen. Vele
bemanningsleden werden ziek en het
schip moest omkeren naar Madagaskar
om suikerriet, citroenen, limoenen en
kippen in te slaan. Men verbaasde zich
over de genezingskracht van de zuidvruchten. We weten nu dat vitamine C de
heilzame stof was en het tekort hieraan
de zeelieden ziek maakte. Toen het VOCschip in 1614 in Sierra Leone aanlegde
- de bemanning kreeg de eerste tekenen
van scheurbuik - werden 25.000 limoenen ingeslagen. De 250-koppige bemanning had zo een limoen per persoon per
dag voor drie maanden.
Potent middel
Eind 1600 werden de schepen ook
bevoorraad met vers en gedroogd lepelblad.
De gedroogde bladeren werden geweld in
warm water en ter preventie van scheurbuik
als een soort thee gedronken. Het idee, zo
wordt algemeen aangenomen, kwam uit
het boekje ‘Cochlearia curiosa’ uit 1675.
Het gaat over het ‘curieuze scheurbuikgras’.
De schrijver was Andreas Moellenbrok, een
wetenschapper uit Leipzig. Het staat vol met
wetenswaardigheden over het plantje en
bevat veel recepten hoe het te bereiden.
Lepelblad (of zeeradijs) is een plant uit
de kruisbloemfamilie die overal in het
noordelijke halfrond in het wild voorkomt.
Omdat het plantje bestand is tegen zout
water, wordt het vooral aangetroffen in
kuststreken, kwelders en zoute steppen. De
smaak is kruidig, vergelijkbaar met waterkers
of mosterd. In Nederland werd het plantje
veel gevonden in Noord-Holland, ZuidHolland en langs de Zuiderzee. Lepelblad is
rijk aan vitamine C (Ascorbinezuur, a-scorbut
= tegen scheurbuik) en was daarom een
potent middel tegen scheurbuik.
Gravure
Moellenbroks boekje verscheen in 1675.
Maar was hij de eerste die over de heilzame
werking van het ‘curieuze lepelblad’ schreef
58
en daardoor een inspiratie vormde voor
de Nederlandse scheepsartsen? Zeker
niet. De Dordtse arts Johan van Beverwijck
(1594-1647) schreef al in 1642 in zijn boek
‘Schat der ongesontheyt’ uitvoerig over de
oorzaken en behandeling van Blauw-schuyt.
Op een gravure in het boek zien we bloeiend
lepelblad met op de achtergrond het plaatsje
Wijkermeer. Historici roemen het plaatje niet
om het heilzame plantje, maar om de oudst
bekende afbeelding van Wijkermeer. Als
medisch-historische
bron is het vrijwel
vergeten.
Aannemelijker
Zou het niet zo zijn dat de Nederlandse
scheepsartsen zich veel eerder hebben
laten inspireren door het algemeen
gebruikte boek van de Dordtse dokter dan
door het zeldzame boekje van de Duitse
wetenschapper? Scheepschirurgijns lazen
geen Latijn (de taal waarin het boekje van
Moellenbrok was geschreven) en zullen dus
veel eerder Van Beverwijcks Nederlandse
boeken hebben gelezen. Ik vind dit dus
aannemelijker en gun het de Dordtse dokter
met zijn meeslepend geschreven boeken ook
meer.
Als u wilt ervaren wat de zeventiendeeeuwse scheeplieden met graagte
aten om ‘schuerbaujck’ te
voorkomen of te genezen; het
plantje is nog steeds te vinden
en de verse blaadjes zijn in
een salade met tomaat, venkel,
knoflook (of ui) een heerlijke
toevoeging met een pittige,
kruidige smaak. Daar kan een
limoen niet tegen op!
Monitor
cadeau
Nog betere zorg, nog beter
onderzoek en nog beter
onderwijs.
Dat is het doel van het Erasmus MC Vriendenfonds. Inmiddels zijn al 5.000 particulieren
Vriend. Een jaarlijkse donatie
van 35 euro volstaat. Vrienden
ontvangen onder meer vier
keer per jaar gratis Monitor, het
magazine dat u nu leest.
Meer informatie:
www.erasmusmcvrienden.nl
en 010 704 35 09
ING
2995
Op www.erasmusmc.nl staat de
digitale versie van Monitor.
‘Ik had weer haar, dus kom op, dóór. Dat
wilde ik wel heel graag, maar ik liep mezelf
voortdurend voorbij. Ik kreeg opmerkingen
dat ik er niet in moest blijven hangen,
terwijl ik het juist nodig had om te praten
over de ziekte en het proces. Wat op dat
moment erg hielp was het contact met
andere patiënten. Tijdens mijn behandeling
was ik dat een beetje uit de weggegaan,
bang voor hun verhalen.’
Borst Vooruit
Voor en door vrouwen met borstkanker
Met bijdragen van 64 vrouwen, in
samenwerking met het Academisch
Borstkankercentrum Erasmus MCHavenziekenhuis.
Monitor • oktober 2015
252 pagina's
Prijs: 14,95 euro
isbn 978-90-819629-4-0
De opbrengst komt ten goede aan
onderzoek naar borstkanker.
Colofon
Monitor is het magazine van het
Erasmus MC voor externe relaties.
Frequentie: vier keer per jaar.
Redactieadres
Erasmus MC, Communicatie
Postbus 2040
3000 CA Rotterdam
E-mail: [email protected]
Redactie
Fred Balvert (hoofdredacteur),
Gert-Jan van den Bemd
(eindredacteur en art director)
en Gerben Stolk (redacteur)
Vormgeving
Fizz marketing en communicatie
Fotografie
Levien Willemse (tenzij anders vermeld)
Medewerkers
Ellen Brand
Erwin Kompanje
Helen van Vliet
Joyce de Bruijn
Censuur.com
Linda van den Berg
Overname artikelen: toegestaan met
bronvermelding: Monitor, Erasmus MC,
Rotterdam.
Het Erasmus MC is een universitair medisch centrum
in Rotterdam waar ruim 13.000 professionals zich
inzetten voor de kerntaken: patiëntenzorg,
wetenschappelijk onderzoek en medisch onderwijs.
59
Prof. dr. Bert Hofman,
Hoogleraar Epidemiologie &
grondlegger van ERGO
‘ERGO: 25 jaar
speuren naar
oorzaken van
ziekten’
Lees het artikel op pag. 6