Argumenten voor twee fasen

Twee-fasen therapie
met elkaar versterkende
anti-tumorstoffen
(Oxydant-fase A)
dhr. A.M. van Oosten
MBOG congres 2003
Zaterdag 4 oktober
Argumenten voor twee fasen
•
•
•
•
•
•
•
•
Schematische voorstelling van ROS en (anti-)oxydant
enzymen betrokken bij ROS-geïnduceerde
weefselschade
Natuurstoffen kunnen elkaar tegenwerken
Verhoogde interventie van de redox regeling
Modificatie fase II verdedigingsenzymen
Gerichte toepassing versterkende stoffen
Per fase hogere doseringen
Tumorcellen dwingen tot omschakeling
Meer effectieve immunomodulatie
Betere aansluiting bij reguliere therapie
De werking van Fase I verdedigingsenzymen
Z.g.n. oxydantenzymen, zoals cyt P450, cyp 1-3
families, subfamilies en monooxygenasen
Ontsteking etc.
*
*
*
*
O2
-.
Effect van Fase A stoffen
Deze geven een lichte tot
matige stijging
Effect van Fase B stoffen
Deze kunnen zowel
stijging als daling geven!
Dat zijn o.a. visolie en
isothiocyanaten
O.a. genisteine, di-allyl
sulfide en all-transretinolzuur: stijging
superoxide dismutase
Myeloperoxidase
Catalase
Glutathion peroxidase
H2O2
H2O
*
MT proteine
-
HOCL
OH
-
Stoffen uit grapefruit en
kamille:daling
Weefselschade
De werking van Fase II verdedigingsenzymen
Z.g.n. antioxydantenzymen, zoals catalase, superoxyde
dismutase, diaphorase, glutathion-S-transferase
Effect van Fase A stoffen
Deze geven een lichte tot
matige stijging
Effect van Fase B stoffen
Deze kunnen een sterke
stijging geven, doch na
piek kan daling volgen
Het effect van oxydanten en antioxydanten op Fase I
verdedigingsenzymen in normale en in tumorcellen
60
50
40
30
Basisnive au
20
Oxydanten
10
0
Normaal
O.a. sulforafaan en
andere isothiocyanaten
O.a. quercetine, lycopeen,
curcumine, zwavelverbindingen uit knoflook,
epi gallo catechine
gallaat
Tumor
70
60
50
40
30
Basisniveau
20
Antioxydanten
10
0
Normaal
Tumor
1
Het effect van oxydanten en antioxydanten op Fase II
verdedigingsenzymen in normale en in tumorcellen
De werking van P-glycoproteine in resistente
tumorcellen
-
60
Extracellulaire
ruimte
Verapamil
50
40
Plasma membraan
30
Basisniveau
20
Oxydanten
ATP
+
10
Intracellulaire
ruimte
0
Normaal
Tumor
Chemotherapeuticum
+
60
Natuurstoffen
Chemosensitizers
peptiden
50
40
Basisniveau
Natuurstoffen
30
Antioxydanten
20
Biosynthese
-
P-glycoproteine
Nucleus
Transport
10
Regulering
0
N o rmaal
Verhoogde gen expressie
T umo r
Fase A. Elkaar versterkende stoffen
Basistherapeutica
Omega-3-vetzuren en
alkylglycerolethers
Versterkende stoffen
Isothiocyanaten , ijzer (II)
zouten, vit. D3, vit. K3, indomethacine, chinonen,
hypericine, ethanol (alcohol).
Hoofdeffect:
lipide peroxydatie. Ook:
activeren van tumorremmers
en anti-angiogenese
Hoofdeffect:
Generatie ROS deeltjes
Remming BCL-x,
cyclooxygenase
activering MAPkinasen
MAP kinase cascade van het FAS-apoptotische
systeem
Fase B. Elkaar versterkende stoffen
Basistherapeutica
Genisteine
Hoofdeffect:
Remt NF-kappa B, tyrosine
kinase, topoisomerase II,
CDK2, angiogenese.
Quercetine
Hoofdeffect:
Remt telomerase, cyt p450,
Bcl2, aromatase,tyrosine
kinase
Versterkende stoffen
FT-ase remmers: perillyl
alcohol, limoneen;
Andere: epigallo cat. gallate
(groene/zwarte thee);
oleanoolzuur, ursool-zuur
(rode biet); vit. A, C, E.
FT-ase remmers (citrusvr.),
Andere: Lovastatin (oesterzwam); epigallo cat. gallate
(gr.thee); vit. D3
De aanvalsfronten van de twee-fasen therapie
Apoptotische systemen
Cytotoxische metabolieten
Plasma membraan
• Stimulering van apoptose routes (fase A en fase B)
FAS
Cyt C
+
Mitoch.
• Remming angiogenese (fase A en fase B)
Caspasen
-
ERK
+
Bcl2
Proteine
kinase A
+
-
Geactiveerde
caspasen
Raf-1
+
Bag-1
• Versterking effect monoclonale antibodies (fase A en fase B)
+
NF-kappa B
-
• Fixatie cytoskelet (fase A of fase B)
• Stimulering immuunsysteem (fase A en fase B)
• Versterking effect chemotherapie en radiatie (fase A en fase B)
C-JUN kinase
Apoptosis
Nucleus
C-FOS kinase
MA PK
+
+
C-AMP
• (Re)differentiatie van tumorcellen (fase A en fase B)
Biosynthese/
bioactiviteit
Regulering
• Modulatie steroidreceptoren (fase B)
• Remming van proteine prenylering (fase B)
• Mevalonzuurdepletie (fase B)
2
Werkingswijze van Cytarabine en combinaties
met natuurstoffen tegen AML
Hoofdeffect:
Peroxidatie en release cyt C;
activering caspase-3
In fase A versterkt door:
Visolie/sulforafaan/aspirine/ijzer
(II)zouten/vit. C
Levertraan (vit. A); vit. D3,
hypericine
Vermindering bijwerking door:
Visolie, levertraan (vit. A), vit. C
en vit. E (matig)
In fase B versterkt door:
Tyrosine kinase, proteine kinase
C remmers:
Genisteine, quercetine,
curcumine, resveratrol en
catechinen (hoge doses bij
resistente cellen!)
FT-ase remmers:
Lovastatin, costunoliden,
limoneen, hydroxy-kaneelaldehyden
Bij niet-resistente cellen
niet combineren met
genisteine, curcumine,
resveratrol (en quercetine)
Werkingswijze van Interleukine-2 en
combinaties met natuurstoffen tegen AML
Hoofdeffect:
Apoptose via FAS/APO-1 met
MAPK-activering (oxydatief)
In fase A versterkt door:
Visolie/sulforafaan/aspirine/ijzer
(II)zouten/vit. C (aredox
balans)
Melatonine + hom. Echinacaea
+ Lentinan
Niet combineren met
levertraan, hypericine, vit. D3
Aanpassing van fase B:
Versterking van Interleukine-2:
Hoge doses Melatonine en
Echinacea. Lentinan en vit.
E succinaat (FAS/APO-1)
Vermindering bijwerkingen I-2:
Vit. K1 en vit. K2
Niet combineren met
Genisteine, quercetine,
curcumine, resveratrol, vit. D3,
FT-ase remmers: lovastatine,
perillic acid, limoneen,
custonoliden en h-kaneelaldeh.
Epigallo catechine gallaat
Werkingswijze van Rituximab en natuurstoffen
tegen Non-Hodgkin’s lymfoma
Hoofdeffect:
Monoclonale antibody o.a.
tegen EGF en VEGF
receptoren; BCl2 (gen. ROS)
In fase A versterkt door:
Visolie/sulforafaan/aspirine/ijzer
(II)zouten/vit. C (gen. ROS)
Vit. D3/parthenolide (remming
NF-kappa B)
Neveneffect:
Sensibilisatie van lymfoma
cellen; spec. cytotoxiciteit
Extra remming (versterking van
effect Rituximab) in fase B door:
Genisteine, quercetine,
curcumine, resveratrol,
epigallo catechine gallaat
(o.a. remming EGF, VEGF,
TNF-alfa, BCl2, tyrosine
kinase)
3