Farmacogenetica FARMACOGENETICA DNA onderzoek ter verklaring / ter

Full Professor Pharmacogenetics
Clinical Chemist (EuSpLM)
Dept .Clinical Chemistry, Erasmus MC Rotterdam (and UMC Utrecht)
Director International (IFCC) Referencecenter Pharmacogenetics
Den Haag, 15-09-2016
International Commities:
International Federation Clinical Chemistry (IFCC): Task Force Pharmacogenetics (chair)
European Society for Pharmacogenomics & Personalized Therapy (ESPT): President
American Association Clinical Chemistry (AACC): Personalized Medicine Division (Board)
European Medicine Agency (EMA): Pharmacogenetics Working Group (Advisor)
European Pharmacogenetics Implementation Consortium (Eu-PIC): chair
Other: IUPHAR, IATDMCT, EUSPM, Genomic Med. Alliance, EPRN, CPIC, Golden Helix
Farmacogenetica
10 jaar ervaring met klinische implementatie
Prof Dr Ron van Schaik
Hoogleraar Farmacogenetica
(Inter)Nationaal Expertise-Centrum Farmacogenetica
Afd. Klinische Chemie - Erasmus MC Rotterdam (ISO15189)
FARMACOGENETICA
National Commities:
Dutch Society Clinical Chemistry (NVKC): Comm. Molecular Diagnostics (chair)
Dutch Society Clinical Chemistry (NVKC): Task Force Pharmacogenetics (chair)
Royal Dutch Pharmacy Society (KNMP): Workinggroup PGx
Dutch Clinical Pharmacogenetics Network (NKFN): chair
KNMP / NVZA / NVKC Collaboration Committee: chair
President Obama, State of the Union 2015
Tonight (Jan 2015)
DNA onderzoek
I am launching the
ter verklaring / ter voorspelling
Initiative: $215.000.000
Precision Medicine
van de reactie op geneesmiddelen
Personalized Medicine
1
Afbraak van geneesmiddelen
Opname en afbraak van geneesmiddelen
Bloed
Opname
via de darm
Lever
Afbraak
door de lever
BIJWERKINGEN
Geneesmiddel spiegel in het bloed
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
Trage afbraak
5-7% van alle ziekenhuisopnames
door bijwerkingen op geneesmiddelen.
Interindividuele variatie
in geneesmiddelmetabolisme
Therapeutisch venster
25-60% van geneesmiddelen
Blijkt effectief
Ultra-snelle afbraak
Tijd
Pil
ONDERBEHANDELING
Pil
Ontdekking CYP2D6 traag metabolisme
Cytochroom P450 enzymen
Normal
60-70 %
CYP2C19
8%
CYP2B6
CYP2A6
CYP2E1 2%
2%
3%
CYP3A4
36%
CYP3A4
40%
CYP1A2
10%
CYP2D6
19%
CYP2C9
15%
Anti-stolling
(Sintrom, Marcomar)
CYP2D6
20%
Percentage of individual
Anti-depressiva
Clopidogrel (Plavix)
60
50
40
30
20
Intermediate
~10-15 %
Ultra-rapid
~ 2-5 %
Slow
5-10 %
10
0.1
Anti-depressiva
Beta-blokkers
Tamoxifen
1
10
100
MRS
CYP2D6 enzyme activity
(metabolic ratio: debrisoquine
4OH debrisoquine)
(Slide (adapted) ;courtesy of M. Schwab)
2
CYP2D6 variant alleles in Caucasians: *1-*105
Psychiatrie
(CYP2D6)
Imipramine therapie (antidepressivum)
Opname
Start
therapie
1ste spiegel
2e spiegel
3e spiegel
4e spiegel
08:00
1 week
1 week
1 week
1 week
1 week
22:00
~ 50% patiënten: dosisaanpassing
op basis van bloedspiegel
Tijd in academisch ziekenhuis: 4-6 weken
3
Imipramine metabolism
Imipramine
CYP2C19
n=11
n=69
Desipramine
Genotype vs non-genotype guided treatment of depression
n=90
CYP2D6
n=11
2OH-desipramine
Imipramine dosis (mg/dag)
IMI dose (mg/day)
900
Imipramine dosis na bereiken van stabiele therapie
800
700
600
25% of
standard
dose
500
400
300
200
100
0
Paul Schenk et al 2008 Mol Psychiatry
0
1
2
Active copies of CYP2D6
CYP2D6SGD
>2
(Hall Flavin 2013 Pharmacogenomics)
Borstkanker en Tamoxifen
TAMOXIFEN
Oncologie
(CYP2D6)
Effectieve stof
4
CYP2D6 en ziektevrije overleving
Ziektevrije periode
Fractie patiënten
Normaal
20%
Intermediair
Pijn
Traag
(CYP2D6)
Tijd (jaren)
(Schroth et al 2009 JAMA)
CYP2D6 en pijnbestrijding
CYP2D6 en pijnbestrijding
Tramadol
Codeïne
X CYP2D6
Morfine
Geen
UGT2B7
pijnstillend
effect
Morfine-glucuronide
Codeïne
CYP2D6
Morfine
Morfine
UGT2B7
Morfine-glucuronide
5
Farmacogenetische markers…
CYP2B6
efavirenz, bupropion
25%
CYP2C9
coumarines, antidiabetica, ibuprofen
15%
CYP2C19
antidepressiva, clopidogrel, PPIs
15%
CYP2D6
antidepressiva, beta-blokkers, pijn, tamox
30%
CYP3A4
midazolam, quetiapine, paclitaxel,…, ….
CYP3A5
tacrolimus, vincristine
20%
TPMT
azathioprine, 6-mercaptopurine
10%
DPYD
5-FU, capecitabine
4%
HLA-B*5701
abacavir
4%
SLCO1B1
statines
VKORC1
acenocoumarol, fenprocoumon
20%
UGT1A1
irinotecan
15%
5%
1%
www.erasmusmc.nl/farmacogenetica
>140 drugs now with PGx info in the drug label
HLA-B*1502
6
Netwerk Klinische Farmacogenetica Nederland
Distibution PGx 2016 at Dept Clin Chemistry
www.pgx-net.nl
Psychiatry:
antidepressants
Oncology:
Capecitabine
Dermatology:
Azathioprine
HIV:
(Swen & Houwink 2016 NTVG)
abacavir
Psychiatry:
antidepressants
www.pgx-net.nl
20 countries
39 institutes
112 participants
Helsinki
Niemi
Stockholm
PGx Diagnostics
Dahl
Vejle
Brandslund
Kiel
Cascorbi
Liverpool
Pirmohamed
Rotterdam
Van Schaik
Brussels
Cracow
Haufroid
Wybranska
Luxemburg
Paris
Schonfeld
Beaunne
Salzburg
Paulmichl
Geneva
Ansari
Limoges
Llubljana
Budapest
Marc / Dolzan
Molnar
Milan
Zagreb
Ferrari
Bozina
Belgrade
Stankovic
Marquet
Porto
Pisa
Meideros
Netwerk van 16
geaccrediteerde
laboratoria in Nederland
die PGx aanbieden
Istanbul
Danesi
1. Netherlands
2. Austria
3. Belgium
4. Croatia
5. Denmark
6. Finland
7. France
8. Germany
9. Greece
10. Hungary
11. Italy
12. Luxemburg
13. Portugal
14. Serbia
15. Slovenia
16. Spain
17. Sweden
18. Switserland
19. Turkey
20. United Kingdom
“Here is my sequence …”
(The New Yorker, 2000)
Dutch Pharmacy PGx working group:
Evidence-based dosing guidelines
per genotype for > 60 drugs
Belgin
Alexandroupoulis
Manoloupoulos
Badajoz
Llerena
Rating evidence:
Rating Clinical effect:
1 – 4 (RCT)
A - F (death)
Patras
Patrinos
www.eu-pic.net
7
“Here is my sequence …”
(The New Yorker, 2000)
Summarizing
Plausibiliteit is aanwezig
Evidence voor patient benefit is aanwezig
Genotypering is betaalbaar en ruim voorhanden
Analytische aspecten zijn goed (ISO15189, rondzendingen)
Evidence-based doseringen zijn voorhanden
Zorgverzekeraars (willen) vergoeden
Growing awareness onder alle stakeholders
Over 5 jaar:
Een DNA paspoort aanvragen is een gemeengoed geworden
Voor meerdere specifieke geneesmiddelen zal specifiek
DNA analyse worden aangevraagd (psychiatrie, pijn, cardiologie)
Groeiende rol van NGS, maar zal nog niet de SNP bepaling hebben vervangen
Analyse van cell free DNA voor therapie keuze is volledig geïntegreerd.
8