Diabetes mellitus
advertisement
7-3-2016 Diabetes / Endocrinologie Diabetes mellitus 27 januari 2016 Martijn C.G.J. Brouwers, internist-endocrinoloog Afdeling Endocrinologie Casus 1 Casus 1 54-jarige vrouw Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2, hypertensie recidiverende urineweginfecties, knieklachten Medicatie: metformine 3dd1000mg, gliclazide 1dd120mg, paracetamol 500mg z.n., nitrofurantoine 1dd50mg, simvastatine 1dd40mg Lichamelijk onderzoek: BMI: 35 kg/m², RR: 145/76 mmHg Laboratorium: Casus 1 HbA1c: 65 mmol/mol, LDL-C: 2.4 mmol/L Casus 1 54-jarige vrouw 54-jarige vrouw Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2, hypertensie recidiverende urineweginfecties, knieklachten Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2, hypertensie recidiverende urineweginfecties, knieklachten Medicatie: metformine 3dd1000mg, gliclazide 1dd120mg, paracetamol 500mg z.n., nitrofurantoine 1dd50mg, simvastatine 1dd40mg Medicatie: metformine 3dd1000mg, gliclazide 1dd120mg, paracetamol 500mg z.n., nitrofurantoine 1dd50mg, simvastatine 1dd40mg Lichamelijk onderzoek: BMI: 35 kg/m², RR: 145/76 mmHg Lichamelijk onderzoek: BMI: 35 kg/m², RR: 145/76 mmHg Laboratorium: Laboratorium: Behandeling? HbA1c: 65 mmol/mol, LDL-C: 2.4 mmol/L HbA1c: 65 mmol/mol, LDL-C: 2.4 mmol/L Patiënte weigert echter insuline (taxichauffeur) 1 7-3-2016 The incretin effect Incretin-based therapies The incretin effect The incretin effect Knop et al. Diabetologia 2007:797 The incretin effect Knop et al. Diabetologia 2007:797 The incretin effect incretin effect (GIP/GLP1) incretin effect (GIP/GLP1) Knop et al. Diabetologia 2007:797 Knop et al. Diabetologia 2007:797 2 7-3-2016 The incretin effect incretin effect (GIP/GLP1) Physiology of GLP1 incretin effect decreased in T2DM Knop et al. Diabetologia 2007:797 The incretin effect and therapy Drucker et al. Lancet 2006:1696 The incretin effect and therapy Exendin-4 in saliva of Gila monster Drucker et al. Lancet 2006:1696 Drucker et al. Lancet 2006:1696 The incretin effect and therapy Drucker et al. Lancet 2006:1696 The incretin effect and therapy Exendin-4 in saliva of Gila monster Drucker et al. Lancet 2006:1696 3 7-3-2016 Gewicht bij GLP1 Gewicht bij GLP1 Liraglutide 3 mg wekelijks (56 wkn) (Davies, JAMA 2015:687) Liraglutide 3 mg wekelijks (56 wkn) (Davies, JAMA 2015:687) • Delta HbA1c: - 1.3% • Delta HbA1c: - 1.3% • Delta gewicht: -6.4kg • Delta gewicht: -6.4kg Intensieve insuline-therapie (3 jr) (ACCORD, NEJM 2008:2545) • Delta HbA1c: -1.4% • Delta gewicht: +3.4kg Effecten van GLP1 op CVD? Effecten van GLP1 op CVD? Lixisenatide (Lyxumia), ELIXA trial n=6068; inclusie: T2DM met recent ACS. FU: 25 mnd Outcome: non-inferior wat betreft CVD (t.o.v. usual care) Pfeffer et al. NEJM 2015:2247 The incretin effect and therapy The incretin effect and therapy DPP4-remmer Drucker et al. Lancet 2006:1696 Drucker et al. Lancet 2006:1696 4 7-3-2016 The incretin-based therapies: dose-response DPP4 (+MF) versus GLP1 (+MF) (HbA1c/BMI) Holst et al. Trends Mol Med 2008:161 DPP4 versus metformin (HbA1c/BMI) Karagiannis et al. BMJ 2012:e1369 DPP4 (+MF) versus SU (+MF) (HbA1c/BMI) Karagiannis et al. BMJ 2012:e1369 DPP4: eindpunten Karagiannis et al. BMJ 2012:e1369 DPP4: eindpunten Saxagliptine (Onglyza)(NEJM 2013) n=16.492, FU: 2.1jr; delta HbA1c: -0.2%, CVD non inferior, toename opnames ivm hartfalen Alogliptine (Vipidia)(NEJM 2013) n=5.380, FU: 1.5jr; delta HbA1c: -0.36%, CVD non inferior Sitagliptine (Januvia)(NEJM 2015) N=14.671, FU: 3jr; delta HbA1c: -0.29%, CVD non inferior, geen toename pancreascarcinoom, mgl acute pancreatitis (p=0.07) 5 7-3-2016 Sodium-Glucose Linked Transporter 2 Sodium-Glucose Linked Transporter 2 SGTL2 inhibitors • Dapagliflozin (Forxiga) • Empagliflozin (Jardiance) • Canagliflozin (Invokana) • Tofogliflozin • Ipragliflozin Bailey et al. The Lancet 2010:2223 Dapagliflozin: baseline characteristics Bailey et al. The Lancet 2010:2223 Dapagliflozin: efficacy (HbA1c) Bailey et al. The Lancet 2010:2223 6 7-3-2016 Dapagliflozin: efficacy (BMI) Dapagliflozin: efficacy (other) Plcbo 2.5mg 5mg 10mg • Creatinine (umol/L) -0.7 0.4 -1.2 -0.1 • Uric acid (umol/L) -4.2 -30.9 -36.3 -47.6 • Ht (%) -1.1 1.0 1.3 1.7 • Systolic blood pressure -0.2 -2.1 -4.3 -5.1 • Diastolic blood pressure -0.1 -1.8 -2.5 -1.8 Bailey et al. The Lancet 2010:2223 Dapagliflozin: safety SGLT2: eindpunten Plcbo 2.5mg 5mg 10mg • Urinary tract infection (%) 5 3 5 7 • Genital tract infection (%) 8 13 9 5 Bailey et al. The Lancet 2010:2223 Bailey et al. The Lancet 2010:2223 SGLT2: eindpunten SGLT2: eindpunten Empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME)(NEJM 2015) Empagliflozine 10mg, 25 mg versus placebo gedurende 2.6 jr (achtergrond usual care [metformine, SU, insuline]) (n=7020) Inclusie: T2DM, HbA1c 7-10%, eerder CVD Exclusie: MDRD<30 ml/min Resultaten: delta HbA1c: -0.3%, delta gewicht: -2kg, delta RR systolisch: 3 mmHg, delta LDL-C: + CVD-sterfte HR: 0.62 (0.49-0.77) Non-fatal MI HR: 0.87 (0.70-1.09) Hartfalen HR: 0.65 (0.50-0.85) Sterfte HR: 0.68 (0.57-0.82) (NNT: 39) Zinman et al. NEJM 2015:2117 7 7-3-2016 SGLT2: eindpunten Conclusies: nieuwe medicatie T2DM Empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) Veiligheid: UWI: geen duidelijk verschil Genitale infecties: 6% in empagliflozine Hypoglycemie: geen verschil Nierfunctie/elektrolieten: geen verschil Zinman et al. NEJM 2015:2117 Conclusies: nieuwe medicatie T2DM DPP4 - Meeste middelen ook bij slechte nierfunctie - Veilig wat betreft CVD (t.o.v. usual care) GLP1 - indicatie BMI > 35 kg/m² - sterk effect (HbA1c/gewicht) Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Monotherapy Metformin Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Dual therapy† Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Metformin Metformin + Metformin + + Metformin + DPP-4 inhibitor SGLT2 inhibitor GLP-1 receptor agonist Insulin (basal) intermediate low risk neutral rare high intermediate low risk loss GU, dehydration high high low risk loss GI high highest high risk gain hypoglycemia variable Metformin + SGLT2 + Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): - belangrijkste bijwerking: gastro-intestinaal - Eerste studies veilig wat betreft CVD (t.o.v. usual care) Metformin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Triple therapy Sulfonylurea + Metformin + Thiazolidinedione + DPP-4-i or DPP-4-i or SGLT2-i or SGLT2-i or Insulin§ + SGLT-2 Inhibitor + or GLP-1-RA or Metformin + GLP-1 receptor agonist + SU SU or or GLP-1-RA - bijwerking: UWI (?)/genitale infecties Metformin + + TZD - conceptueel interessant (HbA1c, RR, gewicht, jicht?), echter kleine effecten Metformin DPP-4 Inhibitor SU Metformin + Insulin (basal) + TZD SU or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i or SGLT2-i or DPP-4-i or Insulin§ or SGLT2-i or Insulin§ or Insulin§ or GLP-1-RA Insulin§ If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Metformin - CVD/mortaliteit reductie (empa) -> causa?? - normoglycemische keto-acidose (T1DM) Combination injectable therapy‡ + Basal Insulin + Mealtime Insulin or GLP-1-RA Inzucchi. Diabetes Care 2015;38:140-149 NHG standaard Stap 1 Metformine (max 3dd1000mg) Stap 2 SU-derivaat (gliclazide) Stap 3 NPH insuline 1dd Terug naar casus 1 54-jarige vrouw Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2, hypertensie recidiverende urineweginfecties, knieklachten Medicatie: metformine 3dd1000mg, gliclazide 1dd120mg, paracetamol 500mg z.n., nitrofurantoine 1dd50mg, simvastatine 1dd40mg Lichamelijk onderzoek: BMI: 35 kg/m², RR: 145/76 mmHg Laboratorium: HbA1c: 65 mmol/mol, LDL-C: 2.4 mmol/L Patiënte weigert echter insuline (taxichauffeur) 8 7-3-2016 Casus 2 39-jarige man Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium: HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L Casus 2; type 2, type 1 of…? Casus 2 39-jarige man 39-jarige man Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium: HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L Laboratorium: Conclusie: Slecht gereguleerde diabetes mellitus type 2 HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L Beleid? Casus 2; type 2, type 1 of…? 39-jarige man Casus 2; type 2, type 1 of…? 39-jarige man Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium: Laboratorium: HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L C-peptide: 1.05 nmol/L HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L C-peptide: 1.05 nmol/L, anti-GAD: neg, anti-pancreas: neg. 9 7-3-2016 Casus 2; type 2, type 1 of…? Casus 2; type 2, type 1 of…? 39-jarige man 39-jarige man Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Voorgeschiedenis: Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium: HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir Heterozygoot voor mutatie c.92G>A p.Gly31Asp in HNF1α 1dd35IE (maturity-onset diabetes of 27 thekg/m², young (MODY) 3 Lichamelijk onderzoek: BMI: RR: 128/98type mmHg Laboratorium: HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L C-peptide: 1.05 nmol/L, anti-GAD: neg, anti-pancreas: neg. Familie-anamnese: Moeder en oom diabetes mellitus; geen doofheid Pancreas function: MODY3 C-peptide: 1.05 nmol/L, anti-GAD: neg, anti-pancreas: neg. Familie-anamnese: Moeder en oom diabetes mellitus; geen doofheid Pancreas function: MODY3 glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase insulin G6P Glycolysis HNF1 pyruvate NUCLEUS acetylCoA pyruvate dehydrogenase NAD+ I MITOCHONDRION Pancreas function: MODY3 glucose ATP V H+ H+ Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose K+ K+ glucokinase insulin G6P insulin G6P Glycolysis Glycolysis pyruvate HNF1 pyruvate NUCLEUS acetylCoA pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H H+ + Citric acid cycle NADH I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H mitochondrial matrix NADH intermembrane space Citric acid cycle mitochondrial matrix acetylCoA intermembrane space NUCLEUS H+ glucose Kir6.2/SUR1 glucose HNF1 III H+ Pancreas function: MODY3 Ca++ glucokinase II H+ IV mitochondrial matrix NADH intermembrane space Citric acid cycle H+ + 10 7-3-2016 Pancreas function: MODY3 glucose Pancreas function: MODY3 glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose insulin G6P Glycolysis NUCLEUS acetylCoA HNF1 pyruvate NUCLEUS acetylCoA pyruvate dehydrogenase NAD+ I MITOCHONDRION II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ mitochondrial matrix NADH intermembrane space Citric acid cycle pyruvate dehydrogenase H+ MITOCHONDRION NAD+ II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ H+ Pancreas function: MODY3 glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase NADH I Pancreas function: MODY3 glucose Citric acid cycle mitochondrial matrix pyruvate intermembrane space HNF1 K+ glucokinase insulin G6P insulin G6P Glycolysis Glycolysis NUCLEUS acetylCoA HNF1 pyruvate NUCLEUS acetylCoA pyruvate dehydrogenase NAD+ I MITOCHONDRION II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ mitochondrial matrix NADH intermembrane space Citric acid cycle pyruvate dehydrogenase H+ MITOCHONDRION NAD+ II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ H+ Pancreas function: MODY3 glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase NADH I Pancreas function: MODY3 glucose Citric acid cycle mitochondrial matrix pyruvate intermembrane space HNF1 K+ glucokinase insulin G6P insulin G6P Glycolysis Glycolysis pyruvate HNF1 pyruvate NUCLEUS acetylCoA pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H H+ + Citric acid cycle NADH I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H mitochondrial matrix NADH intermembrane space Citric acid cycle mitochondrial matrix acetylCoA intermembrane space NUCLEUS K+ glucokinase insulin G6P Glycolysis HNF1 Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase Ca++ H+ + 11 7-3-2016 Pancreas function: MODY3 treatment glucose Pancreas function: MODY3 treatment glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase Ca++ K+ glucokinase insulin G6P Sulfonylurea insulin G6P Glycolysis Glycolysis NUCLEUS acetylCoA HNF1 pyruvate NUCLEUS acetylCoA pyruvate dehydrogenase NAD+ I MITOCHONDRION II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ mitochondrial matrix NADH intermembrane space Citric acid cycle pyruvate dehydrogenase H+ MITOCHONDRION II H+ III H+ H+ glucose Kir6.2/SUR1 Sulfonylurea insulin ATP V IV H+ H+ Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase NAD+ Pancreas function: MODY3 treatment Ca++ glucose NADH I Pancreas function: MODY3 treatment glucose Citric acid cycle mitochondrial matrix pyruvate intermembrane space HNF1 K+ glucokinase G6P Sulfonylurea insulin G6P Glycolysis Glycolysis NUCLEUS acetylCoA HNF1 pyruvate NUCLEUS acetylCoA pyruvate dehydrogenase NAD+ I MITOCHONDRION II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ mitochondrial matrix NADH intermembrane space Citric acid cycle pyruvate dehydrogenase NADH I H+ MITOCHONDRION Pancreas function: MODY3 treatment glucose Citric acid cycle H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H+ mitochondrial matrix pyruvate intermembrane space HNF1 H+ Pancreas function: MODY3 treatment Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase Sulfonylurea insulin G6P Glycolysis HNF1 pyruvate NUCLEUS acetylCoA pyruvate dehydrogenase I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H mitochondrial matrix NADH intermembrane space Citric acid cycle H+ + Pearson; Lancet 2003: 1275 12 7-3-2016 Terug naar casus 2 Terug naar casus 2 39-jarige man Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium: HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L Conclusie: Slecht gereguleerde diabetes mellitus (MODY3) Beleid? Pancreas function: MODY2 Terug naar casus 2 39-jarige man Voorgeschiedenis: diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium: HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L Conclusie: Slecht gereguleerde diabetes mellitus (MODY3) Beleid? Stop novorapid, start gliclazide 80mg Pancreas function: MODY2 glucose Pancreas function: MODY2 glucose Ca++ Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase glucokinase insulin G6P insulin G6P Glycolysis Glycolysis pyruvate pyruvate pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H H+ + acetylCoA Citric acid cycle NADH I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H mitochondrial matrix NADH NUCLEUS intermembrane space Citric acid cycle mitochondrial matrix acetylCoA intermembrane space NUCLEUS K+ H+ + 13 7-3-2016 Pancreas function: MODY2 glucose Pancreas function: MODY2 glucose Ca++ Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase glucokinase insulin G6P insulin G6P Glycolysis Glycolysis pyruvate pyruvate pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase NAD+ I MITOCHONDRION II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ Citric acid cycle NADH NAD+ I H+ MITOCHONDRION Pancreas function: MODY2 glucose acetylCoA II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ H+ Pancreas function: MODY2 glucose Ca++ Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase K+ glucokinase insulin G6P insulin G6P Glycolysis Glycolysis pyruvate pyruvate pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase NAD+ I MITOCHONDRION II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ Citric acid cycle NADH NAD+ I H+ MITOCHONDRION Pancreas function: MODY2 glucose acetylCoA II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ H+ Pancreas function: MODY2 treatment glucose Ca++ Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase K+ glucokinase insulin G6P insulin G6P Glycolysis Glycolysis pyruvate pyruvate pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H H+ + acetylCoA Citric acid cycle NADH I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H mitochondrial matrix NADH NUCLEUS intermembrane space Citric acid cycle mitochondrial matrix acetylCoA intermembrane space NUCLEUS mitochondrial matrix NADH NUCLEUS intermembrane space Citric acid cycle mitochondrial matrix acetylCoA intermembrane space NUCLEUS mitochondrial matrix NADH NUCLEUS intermembrane space Citric acid cycle mitochondrial matrix acetylCoA intermembrane space NUCLEUS K+ H+ + 14 7-3-2016 Pancreas function: MODY2 treatment antidiabetic drug glucose Pancreas function: MODY2 treatment antidiabetic drug Ca++ glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase glucokinase insulin G6P Glycolysis pyruvate pyruvate pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase MITOCHONDRION II III H+ H+ ATP V IV H+ Citric acid cycle NADH NAD+ I H+ MITOCHONDRION Pancreas function: MODY2 treatment glucose acetylCoA II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ H+ Pancreas function: MODY2 treatment antidiabetic drug Ca++ glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase insulin G6P Glycolysis Glycolysis pyruvate pyruvate pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase MITOCHONDRION II III H+ H+ ATP V IV H+ Citric acid cycle NADH NAD+ I H+ MITOCHONDRION Pancreas function: MODY2 treatment glucose acetylCoA II H+ III H+ H+ ATP V IV H+ H+ Pancreas function: MODY2 treatment antidiabetic drug Ca++ glucose Ca++ Kir6.2/SUR1 glucose Kir6.2/SUR1 glucose K+ glucokinase K+ glucokinase insulin G6P insulin G6P Glycolysis Glycolysis pyruvate pyruvate pyruvate dehydrogenase pyruvate dehydrogenase I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H H+ + acetylCoA Citric acid cycle NADH I MITOCHONDRION H+ NAD+ II H+ III H+ ATP V IV H mitochondrial matrix NADH NUCLEUS intermembrane space Citric acid cycle mitochondrial matrix acetylCoA intermembrane space NUCLEUS mitochondrial matrix I H+ NUCLEUS intermembrane space NAD+ mitochondrial matrix NADH intermembrane space acetylCoA Citric acid cycle antidiabetic drug K+ glucokinase insulin G6P NUCLEUS mitochondrial matrix I H+ NUCLEUS intermembrane space NAD+ mitochondrial matrix NADH intermembrane space acetylCoA Citric acid cycle antidiabetic drug insulin G6P Glycolysis NUCLEUS K+ H+ + 15 7-3-2016 Pancreas function: MODY2 treatment Pancreas function: MODY2 treatment Stride; Diabetologia 2014: 54 Pancreas function: MODY2 treatment Steele; JAMA 2014:279 Steele; JAMA 2014:279 Summary Nat Clin Pract Endocrin Metab; 2008:200 Summary Tanabalasingham; BMJ 2011:D6044 16 7-3-2016 Conclusies: diabetes mellitus Conclusies: diabetes mellitus - De komst van nieuwe diabetesmedicatie maakt personalized medicine steeds meer mogelijk - Dat is echter nog weinig evidence based Conclusies: diabetes mellitus - De komst van nieuwe diabetesmedicatie maakt personalized medicine steeds meer mogelijk - Dat is echter nog weinig evidence based - Personalized medicine begint bij de juiste diagnose! Endocrinologie Schildklier - T1DM - T2DM - Monogenetisch (MODY1,2,3…, mitochondrieel) - Haemochromatose - Etc… Casus 3 palpabele nodus Casus 3 palpabele nodus 19-jarige man Voorgeschiedenis: blanco Anamnese: sinds 3 weken knobbel in zijn hals bemerkt Lichamelijk onderzoek: bewegelijke nodus 1.5 cm ter hoogte van schildklier, vast-elastisch, geen lymfeklieren palpabel Laboratorium: TSH: 1.2 mU/L 17 7-3-2016 Casus 3 palpabele nodus Casus 3 palpabele nodus Risicofactoren schildkliercarcinoom: Risicofactoren schildkliercarcinoom: Anamnese: Lichamelijk onderzoek: - Geslacht (man) - Solitaire nodus - Leeftijd (< 20 en > 60 jaar) - Vast-hard - Snelle groei - Nodus > 4 cm - Heesheid - Fixatie - - Lymfeklier Echografie: - Casus 3 palpabele nodus Solide samenstelling, hypo-echogeniciteit, microcalcificaties, afwezige halo, onscherpe begrenzing Casus 4 schildklierincidentaloom Cytologie: 57-jarige man % risico beleid Voorgeschiedenis: blanco Anamnese: tijdens FDG PET (ivm prostaatcarcinoom) FDG negatieve laesie in schildklier (1.5cm) - Bethesda I (niet diagnostisch) 1-4 herhaal FNAC - Bethesda II 0-3 klinisch FU - Bethesda III (AUS/FLUS) 5-15 herhaal FNAC - Bethesda IV (folliculaire neoplasie) 15-30 OK (hemi) - Bethesda V (verdacht voor maligniteit) 60-75 OK (hemi/tot) - Bethesda VI (maligniteit) 97-99% OK (totaal) (benigne) Casus 4 schildklierincidentaloom 57-jarige man Laboratorium: TSH: 1.8 mU/L Casus 4 schildklierincidentaloom Geen routinematig onderzoek (FNAC), tenzij: Voorgeschiedenis: blanco Anamnese: tijdens FDG PET (ivm prostaatcarcinoom) FDG negatieve laesie in schildklier (1.5cm) Lichamelijk onderzoek: schildklier niet vergroot, geen nodus palpabel Laboratorium: Lichamelijk onderzoek: schildklier niet vergroot, geen nodus palpabel TSH: 1.8 mU/L - Ongerustheid bij patiënt - Combinatie van beeldvormende parameters die voor de onderzoeker reden zijn om nadere diagnostiek te kiezen. - FDG PET positief (18-29%) BELEID? 18 7-3-2016 Casus 4 schildklierincidentaloom Conclusies: schildkliernodus - Palpabele schildkliernodus: altijd FNAC - Schildklierincidentaloom: in principe geen FNAC Ahn et al. NEJM 2014:1765 Casus 5 Endocrinologie Bijschildklier Casus 5 Casus 5 (vervolg) 61-jarige vrouw 61-jarige vrouw Voorgeschiedenis: hypertensie, type 2 diabetes Anamnese: geen klachten, recent radius# wv osteoporosescreening Medicatie: metformine 2dd500mg, lisinopril/HCT 1dd20/12.5 mg Laboratorium: calcium: 2.7 mmol/L, albumine: 40 g/L, vitamine D: 80 nmol/L, PTH: 7.0 pmol/L (ref: 1.3-6.8) DEXA: T-score L2-4: -2.7, heup: -2.3 Conclusie: Primaire hyperparathyreoidie ? Laboratorium (na # HCT): calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14) 19 7-3-2016 Casus 5 (vervolg) Casus 5 (vervolg) 61-jarige vrouw 61-jarige vrouw Laboratorium (na # HCT): calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14) Laboratorium (na # HCT): calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14) Conclusie: Primaire hyperparathyreoidie Conclusie: Primaire hyperparathyreoidie BELEID? Indicatie OK asymptomatische PHPT Bewijs voor OK bij asymptomatische PHPT Bilezikian et al. JCEM 2014: 3561 Casus 5 (vervolg) Silverberg et al. NEJM 1999: 1249 Casus 5 (vervolg) 61-jarige vrouw 61-jarige vrouw Laboratorium (na # HCT): calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14) Laboratorium (na # HCT): calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14) Conclusie: Primaire hyperparathyreoidie Conclusie: Primaire hyperparathyreoidie BELEID? BELEID? Patiënte staat echter negatief tegenover OK Patiënte staat echter negatief tegenover OK 20 7-3-2016 Conclusies: primaire hyperparathyreoidie Conclusies: primaire hyperparathyreoidie - Diagnostiek PHPT (hydrochloothiazide, FHH) - Indicaties operatie asymptomatische PHPT (leeftijd<50jr, nefrolithiasis, nierinsufficientie, osteoporose, calcium > 0.25 mmol/L van bovengrens) - Medicamenteus: - Cinacalcet (effectief in verlaging calcium) - Bisfosfonaat (effectief in verhogen BMD) Encore: Schildklierhomoon: Te veel, te weinig of net goed? Martijn Brouwers, internist-endocrinoloog 21 7-3-2016 De patiënt Mevrouw O, 69 jaar Vg: 2004: niet-allergisch astma 2011: atriumfibrilleren met snelle volgfrequentie A/ ‘onrust’ LO/ ogen: gb; hals: schildklier niet vergroot, geen nodi Lab (31.07.2011)/ TSH: 6.3, vrij T4: 33 TSH producerend adenoom? Mevrouw O: MRI hypofyse: Aankleurende uitsparing 4 mm, passend bij micro-adenoom TSH producerend adenoom? TSH producerend adenoom? Mevrouw O: Start Mevrouw O: Start MRI hypofyse: Aankleurende uitsparing 4 mm, passend bij micro-adenoom - cabergoline 1dd0.5mg - lanreotide 100mg/maand MRI hypofyse: Aankleurende uitsparing 4 mm, passend bij micro-adenoom - cabergoline 1dd0.5mg - lanreotide 100mg/maand -> weinig effect -> weinig effect - Zeer zeldzaam (< 1% van alle hypofyse-tumoren) - 88% macro-adenoom 22 7-3-2016 Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR T4 THR T4 THR Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR THR Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR T4 THR THR T4 THR THR THR 23 7-3-2016 Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR ‘Euthyreoot’ T4 THR T4 THR THR THR ‘Euthyreoot’ RTH versus TSH-oma ‘Hyperthyreoot’ RTH versus TSH-oma THR T4 THR RTH versus TSH-oma RTH versus TSH-oma THR THR T4 THR THR T4 THR THR THR 24 7-3-2016 RTH versus TSH-oma RTH versus TSH-oma THR THR T4 THR T4 THR RTH versus TSH-oma THR THR RTH versus TSH-oma THR THR T4 Mevrouw O: T4 SHBG: 59 nmol/L (18-115) THR THR RTH versus TSH-oma THR RTH versus TSH-oma THR THR T4 THR THR Mevrouw O: T4 THR THR THR Herbeoordeling MRI hypofyse: Geen aanwijzing voor adenoom 25 7-3-2016 RTH versus TSH-oma RTH versus TSH-oma THR THR T4 THR Mevrouw O: T4 THR THR RTH versus TSH-oma THR TRH-test: TSH: 5.1 (0), 29.7 (30), 18.0 (60 min) RTH versus TSH-oma THR THR T4 THR T4 THR THR RTH versus TSH-oma THR RTH, hoe te behandelen? THR Mevrouw O: T4 THR THR Heterozygote mutatie in THRB (c.826A>T), niet eerder beschreven, wel in functioneel gebied 26 7-3-2016 RTH, hoe te behandelen? - Beta blockade - TSH reductie: TRβ agonist THR - Corticosteroiden - Somatostatine - Dopamine-agonisten - TRβ receptor agonist (eprotirome) ??? T4 THR THR Weiss, Refetoff; JCEM 2010: 3094 TRβ agonist, eprotirome TRβ agonist, eprotirome THR THR T4 THR T4 THR THR Ladenson; NEJM 2010: 362 TRβ agonist, eprotirome THR Ladenson; NEJM 2010: 362 Mevrouw O, hoe te behandelen? THR T4 THR THR Ladenson; NEJM 2010: 362 27 7-3-2016 Mevrouw O, hoe te behandelen? ‘I would treat her as you will treat any other patient with atrial fibrillation. If you treat all your patients with atrial fibrillation by inducing hypothyroidism, then you can do the same with your patient with RTH’ Prof. Refetoff University of Chicago 28