Presentatie Biologicals

Biologicals; “nieuwe
therapeutische opties”
Lidwine Tick, internist hemato-oncoloog
Veldhoven, 19 september 2013
"De wereld van Mab-jes, Nib-jes en Mus-sen".
Anti-tumor behandeling
•
•
Chirurgie
Radiotherapie
•
•
Chemotherapie
Hormoontherapie
•
Doelgerichte therapie:
1. Immunotherapie
2. Small molecules
Chemotherapie
Werken op processen bij actieve celdeling.
Aangrijpingspunt: DNA, microtubuli
1. Antimetabolieten = interfereren “bouwstenen”
DNA
Cytarabine, 5-FU, MTX
2. Alkylerende middelen = beschadigen DNA
Leukeran, cyclofosfamide, platinumverbindingen
3. Topo-isomerase remmers = DNA-breuken
Irinotecan, etoposide, antracyclines
4. Microtubuli-remmers
Vincristine, taxanen
Doelgerichte therapie
•
Nieuwe behandelingsmogelijkheden
1. Monoclonale antistoffen (Mab)
2. Small molecules:
• Sunitinib
• Everolimus
Doelgerichte therapie
•
Nieuwe behandelingsmogelijkheden
1. Monoclonale antistoffen (Mab)
2. Small molecules:
• Sunitinib
• Everolimus
Receptor
1. Buiten de cel:
Bindingsplaats MAB
(Monoclonal Anti Bodies)
= grote moleculen
2. In de cel:
tyrosinekinase domein
IB (tyrosine kinaseInhiBitor)
= kleine moleculen
Doelgerichte therapie
•
Steeds “selectievere” behandeling van kanker, om
“ongewenste schade” zoveel mogelijk te voorkomen.
 Diagnostiek:
Welke patiënt moet behandeld worden en
welke niet of juist intensiever…
 Therapie:
Identificeren van de tumorcel. Welke cel moet
beschadigd worden en welke niet?
Doelgerichte therapie
•
•
•
•
Targeted drugs -> dure geneesmiddelen
Geneesmiddelenontwikkeling
Gemiddelde ontwikkeltijd 10-15 jaar
Gemiddelde investering ruim 1 miljard euro
per geneesmiddel dat op de markt wordt
gebracht
• Gering succes percentage van ontwikkeling
• Hoge prijsstelling tot 80.000 euro/jaar/patiënt
Doelgerichte therapie
2. Tumor-geassocieerde
antigenen/markers
1. Groeifactoren en
groeifactor receptoren
HER familie, VEGF/R, c-kit/SCFR
Gangliosides, CEA, MAGE,
CD20, CD22
1
2
Tumor cel
3
5
5. Extracellulaire matrix/
angiogenese routes
MMPs, VEGF, integrins
3. Signaal transductie routes
Ras, raf, MAPK, MEK, ERK,
protein kinase C, PI3K
4
4. Cel-overleving routes
Cyclin-dependent kinases,
mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2
Her-2 receptoren bij mammacarcinoom
Lage expressie
Hoge expressie
 HER2 (Human Epidermal Growthfactor) bij mammacarcinoom
 HER2 ↑↑ bij 15% borstkanker patiënten
 Effecten HER2 overexpressie:
 Groeisnelheid cel ↑↑
 Metastasen vorming ↑↑
 Monoclonale antistoftherapie met trastuzumab / pertuzumab
Herceptin® = Trastuzumab
1SPCdec
2004
GD, Figari I, Fendly B, et al. Cancer Immunol Immunother. 1993;37:255-263.
3Baselga J et al. Cancer Res. 1998;58:2825-2831.
4Sliwkowski MX et al. Semin Oncol. 1999;26(suppl 12):60-70.
2Lewis
Doelgerichte therapie
2. Tumor-geassocieerde
antigenen/markers
1. Groeifactoren en
groeifactor receptoren
HER familie, VEGF/R, c-kit/SCFR
Gangliosides, CEA, MAGE,
CD20, CD22
1
2
Tumor cel
3
5
5. Extracellulaire matrix/
angiogenese routes
MMPs, VEGF, integrins
3. Signaal transductie routes
Ras, raf, MAPK, MEK, ERK,
protein kinase C, PI3K
4
4. Cel-overleving routes
Cyclin-dependent kinases,
mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2
Therapie gericht op angiogeneseremming
Avasculaire tumor
.
Productie Vascular Endothelial
Growth Factor VEGF
Gevasculariseerde tumor,
hematogene metastasering
Avastin® = Bevacizumab
angiogeneseremmer
bindt VEGF
EGFR expression in human cancer
Colorectal cancer
75-82%
Lung cancer (NSCLC) 40-91%
Head & neck cancer
90-100%
Gastric cancer
33-74%
Ovarian cancer
35-70%
m Tor
•
mammalianTarget of
rapamycin
•
blokkeert de
vermenigvuldiging van Tcellen die geactiveerd
zijn door interleukine-2
Doelgerichte therapie
receptor
oppervlakte
antigeen
Inactief enzym
+ ATP +
fosfaatgroep
+
Tyrosine
kinase
signaal
Actief enzym
- Anti-apoptose
- Adhesie
- Angiogenese
- Celdeling
Doelgerichte therapie
oppervlakte
antigeen
Monoklonale
antistof
Tyrosine
kinase
signaal
- Anti-apoptose
- Adhesie
- Angiogenese
Remmer, “small
molecule”
- Celdeling
Doelgerichte therapie
trastuzumab
pertuzumab
bevacizumab
Receptor
Her2, VEGFR
Endotheelcel
Tyrosinekinase
remmers (TKI)
mTOR remmers
Everolimus
Temserolimus
Sunitinib
Sorafenib
Vascular Endothelial
Growth Factor VEGFR
uit tumorcel
Bijwerkingen
algemeen o.a.
huidreacties
• diarree & obstipatie
• acneachtige huiduitslag
• immuno-suppressie
• droge huid & slijmvliezen
• moeheid
• huidkloven
• vochtretentie
• nagelriemontsteking
• hypertensie
• intratumorale bloeding
• proteïnurie
• interstitiële longziekte
Etc., etc., etc.
Haar Verkleuring
Courtesy of Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
Graad 3 hand-voet syndroom
Courtesy of Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
[email protected]